Paper de la neurogènesi adulta en la consolidació de la memòria hipocampocortical

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Resum

Memòria adquiridadepèn inicialment de l'hipocamp (HPC) per a permanentformació de la memòria.Aquesta dependència de l'hipocamprecord de memòriadecau progressivament amb el temps, un procés que s'associa amb un augment gradual de la dependència de les estructures corticals. Aquest procés es coneix comunament com a teoria de consolidació de sistemes. En aquest article, primer repassem commemòriaesdevé depenent de l'hipocamp a dependent de cortical amb un èmfasi en les interaccions que es produeixen entre l'HPC i l'escorça durant la consolidació dels sistemes. També revisem els mecanismes subjacents a la decadència gradual de la dependència HPC durant la consolidació de sistemes des de la perspectiva deesborrats de memòriaper neurogènesi de l'hipocamp adult. Finalment, discutim la relació entre la consolidació de sistemes iprecisió de la memòria.

Feu clic a Cistanche DHT per millorar la memòria

Paraules clau: consolidació de sistemes,Memòria remota, Hipocamp, Plasticitat sinàptica, Neurogènesi

Introducció

L'hipocamp (HPC) és crucial per a la formació de records episòdics durant el procés mnemotècnic [1-5]. En humans amb problemes de memòria i animals d'experimentació (per exemple, ratolins, rates, conills, gats i micos), el dany a l'estructura de l'hipocamp afecta predominantment els records adquirits recentment, mentre que els records antics adquirits anteriorment romanen intactes [1,6-9] . En rates, Kim i Fanselow [8] van examinar la finestra temporal durant la qual l'HPC és important per a la memòria. Aquest estudi es va realitzar aplicant lesions electrolítiques al HPC en diversos moments després del condicionament de la por contextual, un procés d'aprenentatge associatiu que requereix el HPC i l'amígdale, entre una cambra (context) i els cops elèctrics que es produeixen dins d'aquesta cambra [10,11] ]. Les rates que es van lesionar 1 dia després de l'entrenament no van conservar la memòria de la por contextual (1-la memòria del dia es considera memòria recent), mentre que els animals que van rebre la lesió 28 dies després van conservar la memòria (la memòria de 28 dies es considera memòria remota). . Aquest procés es coneix comunament com a teoria de consolidació de sistemes [3,12-15]. Els estudis d'inactivació farmacològica que utilitzen injeccions de lidocaïna i CNQX a les regions HPC o corticals donen suport a aquest concepte [16-22]. Els estudis de ratolins transgènics també donen suport a aquest concepte. Els ratolins eliminatoris heterozigots CaMKII van mostrar dèficits en la plasticitat sinàptica cortical, però la plasticitat sinàptica de l'hipocamp era normal [23]. Aquests animals van mostrar un deteriorament de la recuperació de la memòria remota, però la memòria recent estava intacte. De la mateixa manera, els ratolins transgènics PAK dominants-negatius específics del cervell anterior van mostrar els mateixos fenotips [24].

El procés de consolidació de sistemes implica una interacció limitada en el temps entre l'HPC i les àrees neocorticals que eventualment emmagatzemen traces de memòria a llarg termini [22,25]. Els estudis que controlen l'ús de la glucosa cerebral [26], l'activació immediata de gens [16,17] i la formació de la columna dendrítica [22,27] han indicat que la codificació ràpida en línia de la memòria episòdica a l'HPC pot ser seguida de canvis neuronals graduats temporalment. a l'escorça prefrontal medial (mPFC), orbitofrontal (Orb), còrtex cingulat anterior (ACC) o retrosplenial (RSC). No obstant això, els mecanismes pels quals la memòria esdevé progressivament dependent de l'estructura cortical i independent de l'HPC romanen desconeguts. És especialment important determinar 1) com es comuniquen l'HPC i l'escorça per consolidar la memòria i 2) com la dependència de l'HPC decau amb el temps.

Takashi Kitamura i Kaoru Inokuchi

Hi ha una pregunta central sobre el marc dels sistemes d'aprenentatge complementaris, tal com van articular originalment McClelland, McNaughton i O'Reilly [28]. Aquests autors es van preguntar "per què és necessari un sistema de l'hipocamp, si finalment el rendiment en tot tipus de tasques de memòria depèn dels canvis en les connexions dins del sistema neocortical? Per què la incorporació de nou material al sistema neocortical triga tant de temps?" En aquesta revisió, també parlem de sistemes d'aprenentatge complementaris des de la perspectiva de la precisió i la generalització de la memòria.

Mecanismes de consolidació de la memòria cortical Hi ha un acord entre diversos models de consolidació de sistemes de memòria que la interacció entre l'HPC i l'escorça (PFC, ACC, etc.) després de la formació recent de la memòria és crucial per al procés de consolidació de sistemes [3,12-15 ,28]. Tanmateix, se sap poc sobre quin circuit HPC és important per a aquesta interacció entre HPC i neocòrtex. L'escorça entorrinal (EC) i les xarxes neuronals HPC contenen dos circuits excitatoris principals, la via trisinàptica (EC capa II/gir dentat/CA3/CA1/EC capa V) i la via directa (EC capa III/CA1/EC capa V) , que convergeixen en una estructura de sortida HPC comuna, la regió CA1 [29]. La capa de sortida CA1 es projecta directament a diverses àrees corticals (PFC, ACC, RSC, Orb) o a través de la capa EC V per connectar-se entre l'HPC i diverses estructures corticals que eventualment emmagatzemen traces de memòria a llarg termini [30].

Un experiment inicial per investigar aquestes connexions va ser realitzat per Remondes i Schuman [31]. Aquests autors van tallar la via directa ECIII-CA1 per lesió física i van demostrar que la lesió afectava records remots però no records recents en la tasca de memòria espacial i la tasca de memòria de la por contextual. Tanmateix, més recentment, Suh et al. [32] va demostrar que els ratolins transgènics triples, en els quals la sortida de l'ECIII medial estava específicament bloquejada per l'expressió de la toxina tètanus (TeTX) a l'ECIII medial, no mostraven cap dèficit en la memòria espacial remota. Per tant, l'entrada directa de l'ECIII medial a CA1 potser no sigui crucial per al procés de consolidació de sistemes.

Nakashima et al. [33] va examinar aquesta discrepància aprofitant el ratolí transgènic inductible CA3-TeTX, en què només es va dirigir un bloqueig de la sortida de CA3 en el període posterior a l'entrenament que va seguir el condicionament de la por contextual. Van trobar que el bloqueig de la sortida de CA3 per part de TeTX durant aquest període perjudica la memòria remota del condicionament de la por contextual. Estudis anteriors van plantejar la hipòtesi que les oscil·lacions de camp d'alta freqüència ("ondes") a CA1, així com la reactivació associada a les ondulacions dels patrons de cocció relacionats amb l'experiència de les cèl·lules piramidals CA1, poden estar implicades en la consolidació de sistemes [34-40]. Nakashima et al. [33] va demostrar que la freqüència intrínseca de les ondulacions i el procés de reactivació es van reduir significativament en els ratolins CA3-TeTX, donant suport a la hipòtesi que aquests processos fisiològics són crucials per formar la memòria remota cortical i, per tant, són crítics per a la procés de consolidació de sistemes.

Recentment, Lesburgueres et al. [22] va intentar identificar el període durant el qual el procés de consolidació de la memòria és important per a la interacció entre l'HPC i el neocòrtex mitjançant la inactivació farmacològica crònica. Aquests autors van examinar els efectes de la injecció diària repetida de CNQX a l'HPC o a l'Orb després de l'adquisició de memòria. La inactivació de l'HPC durant els dies 1-15 (període primerenc) després de l'aprenentatge va provocar un dèficit a la memòria remota, mentre que la inactivació durant els dies 16-30 (període tardà) després de l'aprenentatge no va provocar un dèficit a la memòria remota ({{5} }memoria del dia). Això suggereix que l'activitat de l'hipocamp durant el període inicial és crucial per formar la memòria remota. En canvi, la inactivació de l'Orbe durant els períodes primerencs o tardans va provocar un dèficit de la memòria remota. Així, l'activitat neuronal de l'hipocamp és necessària de manera transitòria (és a dir, durant el període inicial), tot i que l'activitat cortical sempre és necessària (és a dir, tant durant els períodes primerencs com tardans). Curiosament, quan l'Orb es va inactivar només durant el període d'entrenament, van trobar que el deteriorament en la formació de la memòria remota es va produir sense dèficits en la memòria 7-diària [22]. Això indica que l'activitat neuronal de l'Orb durant el període d'entrenament és necessària per a la formació de memòria remota però no de memòria recent, cosa que suggereix un etiquetatge precoç per part de xarxes corticals per a la consolidació de la memòria en memòria cortical permanent.

A partir d'aquests estudis, sembla que la informació de xarxes de diverses regions neocorticals s'enllaça de manera ràpida i temporal mitjançant l'HPC [22]. L'HPC també activa el neocòrtex (ACC, PFC, Orb) durant els períodes d'inactivitat i son mitjançant ondulacions d'ones agudes (SPW), durant les quals es desenvolupen gradualment connexions entre regions corticals dispars [34-40]. Diversos estudis han demostrat que la font de SPW és sincrònica amb les explosions de població a la regió CA3 de HPC [41-43] generades pel seu circuit excitador recurrent [44,45]. La reactivació per part de l'HPC serveix per enfortir gradualment les connexions febles entre els llocs neocorticals. Finalment, l'escorça pot representar la memòria de l'esdeveniment original en absència de l'HPC. Així, la naturalesa altament interconnectada de la regió CA3 pot facilitar la integració de fragments de memòria distribuïts emmagatzemats a l'escorça per formar la memòria permanent cortical.

Mecanismes per a la decadència de la dependència de l'hipocamp

Durant el procés de consolidació de sistemes, una memòria es torna progressivament independent de l'HPC. Es creu que aquesta decadència de la dependència de l'hipocamp és un procés actiu i juga un paper en l'eliminació de records antics de l'HPC una vegada que la memòria s'ha emmagatzemat a les xarxes corticals, permetent així que l'HPC emmagatzemi nova informació contínuament [28]. Així, podrien existir sistemes neuronals per esborrar el rastre de memòria a l'HPC

Es creu que l'HPC és crític en la formació del component contextual dels records episòdics [30,46]. La memòria contextual consisteix en les associacions d'objectes/esdeveniments i espai (és a dir, context), amb entrades d'EC medial i EC lateral a l'HPC que proporcionen informació espacial i d'objecte, respectivament [47]. Els estudis experimentals i de modelització han demostrat que el gir dentat (DG) de l'HPC té un paper essencial en la discriminació entre contextos similars [48-52]. Els experiments gènics primerencs immediats van demostrar que una població escassa de cèl·lules granulars a la DG s'activa en un context determinat, i diferents entorns o diferents tasques activen diferents poblacions de cèl·lules granulàries [53-55]. Curiosament, la mateixa població escassa de cèl·lules granulars s'activa repetidament pel mateix entorn. Recentment, Liu et al. [56] va utilitzar una soca de ratolins transgènics tTA promotor de c-fos [57,58] amb el lliurament de channelrhodopsin-2 (ChR2) a la DG pel virus adenoassociat per demostrar directament que un conjunt de contextualització Les cèl·lules DG relacionades amb la memòria que s'activen optogenèticament durant el període d'aprenentatge és suficient per recordar la memòria contextual sense una indicació condicionada. Aquestes línies d'evidència indiquen que el DG codifica els engrames de memòria contextual que representen entorns discrets.

A la DG, es generen contínuament noves neurones a la zona subgranular durant l'edat adulta en molts mamífers, inclosos ratolins, rates, micos i humans, fins i tot durant la vellesa [59-62]. Les neurones recentment generades formen sinapsis i s'integren funcionalment als circuits neuronals de l'hipocamp existents [63-67]. El nivell de neurogènesi de l'hipocamp adult està modulat positivament i negativament per les condicions ambientals, l'activitat neuronal, l'envelliment i l'estrès [68-77]. La majoria de les investigacions s'han centrat en els papers funcionals de la neurogènesi en l'adquisició de memòria i en el període inicial de formació de la memòria [71,78-83]. Els estudis teòrics suggereixen que la inserció contínua de neurones nounats als circuits adults existents podria alterar l'estructura de la informació de context emmagatzemada prèviament al gir dentat [69,84]. Feng et al. [85] van generar ratolins eliminadors de presenilina-1 específics del cervell anterior que presentaven una deficiència en la neurogènesi induïda per l'enriquiment a la DG. Tot i que l'exposició a un entorn enriquit durant 2 setmanes va disminuir les respostes de congelació en el condicionament de la por contextual en ratolins de tipus salvatge, els ratolins no van mostrar una congelació disminuïda, cosa que suggereix un paper per a la neurogènesi adulta en l'eliminació de la memòria de l'hipocamp.

Kitamura et al. [19] va examinar si el nivell de neurogènesi de l'hipocamp afecta els períodes de record de la memòria de la por contextual que depenen de l'HPC mitjançant una inactivació farmacològica transitòria de l'activitat neuronal de l'hipocamp (figura 1). La disminució de la neurogènesi adulta, ja sigui per irradiació de raigs X o supressió de la senyalització d'activina [86], dóna lloc a un període prolongat de memòria de por contextual depenent de HPC (figura 1). Així, la integració contínua de les neurones nounats pertorba la memòria contextual a la circumvolució dentada.

La disminució de la neurogènesi per irradiació també millora la retenció a llarg termini de la potenciació a llarg termini (LTP; [87]) del gir dentat de rata, cosa que indica que la integració sinàptica de noves neurones als circuits neuronals existents interfereix activament amb la persistència de la LTP, que al seu torn. condueix a la decadència de LTP [19]. LTP és una millora duradora i depenent de l'activitat neuronal de l'eficàcia sinàptica, una forma típica de plasticitat sinàptica [88]. La desintegració de LTP a la DG és un procés actiu i gradual que està mediat pel receptor de l'àcid N-metil-d-aspártic (NMDA); per tant, l'administració diària d'un antagonista del receptor NMDA inhibeix la decadència de LTP després de la inducció de LTP [89]. Hi ha una forta correlació entre LTP i aprenentatge i memòria. Les intervencions fisiològiques, farmacològiques i genètiques que alteren o oclueixen la LTP van acompanyades de deficiències en l'aprenentatge i el manteniment de la memòria [4,90]. A més, l'aprenentatge depenent de l'HPC indueix LTP a l'HPC [91]. Així, la LTP induïda per l'aprenentatge al gir dentat es pot revertir gradualment per la neurogènesi adulta, de manera similar a la LTP induïda pel tètanus. Aquesta noció implica que el rastre de memòria de l'hipocamp es perd potencialment a causa de la interferència provocada per la neurogènesi. Aquest conjunt d'evidències ens porta a predir que la decadència gradual de la dependència de la memòria HPC reflecteix l'esborrat gradual del rastre de memòria de l'hipocamp mediat per la neurogènesi de l'hipocamp.

Els exàmens microscòpics electrònics també han suggerit que la competència sinàptica entre neurones velles i noves es produeix quan les neurones nounats formen connexions sinàptiques amb botons preexistents a la DG [65,66]. Concretament, les neurones de nova generació de manera transitòria (aproximadament entre 2 i 6 setmanes d'edat cel·lular) han millorat la plasticitat sinàptica, cosa que suggereix que aproximadament entre 2 i 6 setmanes d'edat, les neurones de nova generació també poden tenir una forta capacitat per privar les sinapsis preexistents de la botons presinàptics [92,93]. Ohkawa et al. [67] també va suggerir que la integració de les neurones nounats contribueix al recablejat sinàptic depenent de l'activitat a la circumvolució dentada. Així, la integració de les neurones acabades de néixer pertorba els circuits preexistents a la circumvolució dentada, cosa que pot induir l'eliminació de la memòria de l'HPC.

D'acord amb la nostra idea, Frankland et al. [94] també desenvolupen la hipòtesi que la neurogènesi de l'hipocamp en curs representa un procés de decadència que esborra contínuament els records de l'hipocamp. Van proposar, com a impacte anterògrad, la neurogènesi en curs pot funcionar per facilitar l'adquisició de la memòria. Com a impacte retrògrad, la neurogènesi en curs pot funcionar per obtenir-ne més [94].

Kitamura et al. [19] va demostrar que la neurogènesi millorada, resultant de l'exercici de les rodes corrents, accelera la decadència de la dependència de la memòria HPC sense cap pèrdua de memòria (figura 1). D'acord amb aquesta observació, l'exposició dels animals a l'enriquiment ambiental accelera la descomposició de LTP a la circumvolució dentada [95] alhora que millora la neurogènesi de l'hipocamp [96]. Aquests resultats impliquen que el record d'una memòria depèn de components extra-HPC que actuen de manera conjunta amb la decadència de la dependència de l'HPC; en cas contrari, simplement es perdria la memòria. Aquesta interpretació ens porta a predir que hi pot haver un mecanisme d'acoblament entre la decadència de la dependència de l'HPC i l'augment de la dependència del neocòrtex al llarg del temps.

Com contribueix la neurogènesi adulta a l'acceleració del canvi de dependència de la memòria de l'HPC a les estructures corticals? Una possibilitat és que la neurogènesi de l'hipocamp adult a la DG ajudi a generar els SPW a CA3 [34-40]. Els SPW podrien proporcionar l'activació necessària per impulsar la plasticitat intercortical i, per tant, promoure la consolidació cortical durant els períodes posteriors d'inactivitat i son. A més, s'ha trobat que el DG pot controlar l'expressió gènica a diverses regions corticals durant els períodes de son [97] (Figura 2). Així, la neurogènesi adulta a la DG pot tenir dues funcions diferents en el procés de consolidació de sistemes: 1) esborrar els antics records a l'HPC per mantenir la capacitat d'emmagatzematge de noves memòries, i 2) regular la consolidació de sistemes. La neurogènesi adulta a la DG disminueix amb l'edat, la qual cosa s'associa amb una disminució de la memòria espacial relacionada amb l'edat [98-100]. Donada la capacitat d'emmagatzematge finita de la DG, la neurogènesi reduïda en animals vells pot limitar la capacitat de l'HPC per adquirir i emmagatzemar nova informació reduint l'eliminació de memòries antigues que ja s'han emmagatzemat a les xarxes corticals. D'altra banda, Josselyn i Frankland [101] van proposar que una neurogènesi postnatal primerenca extensa en el gir dentat podria explicar els mecanismes biològics de l'amnèsia infantil.

Edat de la memòria vs. Precisió o generalització de la memòria

S'ha suggerit que la qualitat de les memòries originals es transforma d'una forma precisa (és a dir, detallada) a una forma menys precisa (és a dir, més esquemàtica o genèrica) amb un curs temporal similar al del procés de consolidació de sistemes [{{0} }]. Les connexions intercorticals escasses poden degradar part del contingut menys ben representat de la memòria original, fent que els records remots siguin més generals i de naturalesa semàntica. El coneixement d'aquest procés és important per entendre la importància fisiològica dels sistemes de memòria complementaris hipocamp-cortical. Utilitzant un paradigma de condicionament de la por contextual, els estudis [20,105] han demostrat que l'HPC sempre és necessari per a la precisió de les memòries de lloc, donant suport al concepte de transformació de la memòria [103] en què la qualitat de la memòria del lloc es correlaciona amb la regió cerebral en què aquesta memòria. depèn. En canvi, un altre estudi [106] va demostrar que l'HPC no és necessari per a la precisió de la memòria després del pas del temps, donant suport al concepte de reorganització de la memòria [107] en què la qualitat de la memòria del lloc no es correlaciona amb la regió del cervell. És important destacar que aquesta discrepància es pot atribuir a diferències en els protocols experimentals utilitzats per a l'associació amb la por [108,109]. Com que l'associació amb la por modifica (és a dir, reforça o generalitza) la precisió, no podem descartar la possibilitat que l'associació de la por pugui emmascarar la precisió real de la memòria del lloc.

Per avaluar directament la memòria de context sense utilitzar protocols d'associació de pors, Kitamura et al. [110] va examinar una prova de reconeixement de lloc no associativa en ratolins i va sotmetre els ratolins a la prova de memòria de llocs remots (28-dies) amb o sense inactivació farmacològica de l'HPC. A la prova de memòria remota, fins i tot en les condicions d'inactivació, els ratolins van mostrar adaptació a un lloc amb experiència remota, però no a un lloc nou (és a dir, els ratolins van discriminar un lloc conegut d'un lloc nou), cosa que indica que la inactivació de l'HPC no inhibeix. la precisió de la memòria de context remota. Així, la memòria contextual es manté precisament durant un mes, tot i que el record de la memòria contextual passa de ser dependent de l'HPC a ser independent de l'HPC amb el temps. Això indica que una estructura extra-HPC transporta la informació intacta per a la memòria de context fins i tot després de ser independent de l'HPC sense cap pèrdua de precisió de la memòria de context. Així, un dels beneficis dels sistemes d'aprenentatge complementaris podria ser el manteniment de la precisió de la qualitat de la memòria. Això és coherent amb la idea que s'evitaria una ràpida integració de nova informació arbitrària a les estructures neocorticals per evitar una interferència catastròfica amb representacions de coneixement estructurades emmagatzemades en connexions sinàptiques entre les neurones neocorticals [25,111].

Orientacions futures

Tenint en compte els mecanismes de consolidació dels sistemes de la memòria de la por contextual des de la perspectiva dels nivells d'engrama de memòria [15,56-58,112,113], queden diverses qüestions fonamentals. (1) L'engrama de memòria de context del DG s'esborra realment (o simplement no s'utilitza) després de la finalització de la consolidació dels sistemes per neurones recentment generades? Aquesta és una pregunta molt important perquè també hi ha informes que l'HPC encara es necessita per recuperar la memòria fins i tot després de les consolidacions dels sistemes (per exemple, la memòria de preferència alimentària depenent del context sempre ha requerit l'hipocamp) [102-105,114 ]. Goshen et al. [21] també suggereixen que les inhibicions optogenètiques de les cèl·lules piramidals CA1 van inhibir la recuperació de la memòria de la por contextual remota (Aquesta discrepància podria ser deguda a l'efecte de compensació o manipulacions específiques del tipus de cèl·lula). (2) Com es representaria la memòria de context en una estructura cortical (en PFC o ACC) després de la consolidació dels sistemes per mantenir la informació amb precisió? Per abordar directament aquestes dues preguntes, les metodologies prometedores inclouen un enfocament transgènic publicat recentment [115] en què l'expressió de CreER, una recombinasa dependent del tamoxifè, està sota el control d'un promotor regulat per l'activitat, com ara c-fos o activitat- promotors regulats de proteïnes associades al citoesquelet (Arc). Aquest enfocament pot permetre l'etiquetatge permanent de les cèl·lules relacionades amb la memòria a l'HPC, l'escorça i l'amígdala i permetrà la manipulació de l'activitat d'aquestes cèl·lules per avaluar si aquestes cèl·lules continuen sent indispensables per a la recuperació de la memòria remota.

Tot i que els enfocaments farmacològics i lesions continuen sent molt útils per provar la dependència de la memòria en les regions corticals i HPC, un enfocament optogenètic que utilitza ratolins transgènics combinat amb tecnologies virals, en què la manipulació de l'activitat cel·lular està més restringida a una població específica de persones relacionades amb la memòria. cèl·lules, permet millorar les anàlisis basades en engrames d'anatomia i memòria i s'adapta millor per entendre els mecanismes del procés de consolidació de sistemes.

Referència

1. Scoville WB, Milner B: Pèrdua de memòria recent després de lesions bilaterals de l'hipocamp. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: L'hipocamp com a mapa cognitiu. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Un sistema cortical-hipocamp per a la memòria declarativa. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: Elements d'una teoria neurobiològica de l'hipocamp: el paper de la plasticitat sinàptica dependent de l'activitat en la memòria. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: plasticitat sinàptica, memòria i hipocamp: un enfocament de la xarxa neuronal a la causalitat. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: La formació de l'hipocamp dels primats: evidència d'un paper limitat en el temps en l'emmagatzematge de la memòria. Science 1990, 250:288–290.

7. Squire LR: La memòria i l'hipocamp: una síntesi a partir de troballes amb rates, micos i humans. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: amnèsia retrògrada de la por específica de la modalitat. Science 1992, 256:675–677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: El lòbul temporal medial. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: contribució diferencial de l'amígdala i l'hipocamp al condicionament de la por indicat i contextual. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: efectes de l'amígdala, l'hipocamp i les lesions grises periaqueductals sobre la por contextual a curt i llarg termini. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: una avaluació de la teoria de Marr de l'hipocamp com a magatzem de memòria temporal. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Nous circuits per a vells records: el paper del neocòrtex en la consolidació. Neuron 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: L'organització de les memòries recents i remotes. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: L'engrama inquiet: les consolidacions no s'acaben mai. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: La implicació de l'escorça cingulada anterior en la memòria de la por contextual remota. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Llocs de reorganització neocortical crítics per a la memòria espacial remota. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Grading the gradient: Evidence for time-dependent memory reorganization in experimental animals. Debates Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: La neurogènesi adulta modula el període de memòria de la por associativa dependent de l'hipocamp. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: L'hipocamp juga un paper selectiu en la recuperació de records contextuals detallats. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dinàmica d'estratègies de recuperació per a memòries remotes. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: L'etiquetatge precoç de les xarxes corticals és necessari per a la formació de la memòria associativa duradora. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: La plasticitat dependent d'Alfa-CaMKII a l'escorça és necessària per a la memòria permanent. Nature 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: morfologia sinàptica cortical alterada i consolidació de la memòria deteriorada en ratolins transgènics PAK dominants-negatius específics per al cervell anterior. Neuron 2004, 42:773–787.

25. Lisman J, Morris RG: Memòria. Per què l'escorça és un aprenentatge lent? Nature 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: reorganització depenent del temps dels circuits cerebrals subjacents a l'emmagatzematge de la memòria a llarg termini. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​La formació de memòria recent i remota s'associa amb la formació depenent del temps d'espines dendrítiques a l'hipocamp i a l'escorça cingulada anterior. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: Per què hi ha sistemes d'aprenentatge complementaris a l'hipocamp i al neocòrtex: coneixements dels èxits i fracassos dels models connectistes d'aprenentatge i memòria. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: L'organització tridimensional de la formació de l'hipocamp: una revisió de dades anatòmiques. Neurociència 1989, 31:571–591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (Eds): The Hippocampus Book. Nova York: Oxford University Press; 2007.

31. Recordatoris M, Schuman EM: paper d'una entrada cortical a l'àrea de l'hipocamp CA1 en la consolidació de la memòria a llarg termini. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: L'entrada de la capa III de l'escorça entorrinal a l'hipocamp és crucial per a la memòria d'associació temporal. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: La sortida de l'hipocamp CA3 és crucial per a la reactivació i consolidació de la memòria associada a l'ondulació. Neuron 2009, 62:781–787.

34. Buzsaki G: Model en dues etapes de formació de traces de memòria: un paper per als estats cerebrals "sorollosos". Neurociència 1989, 31:551–570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Reactivació dels records del conjunt de l'hipocamp durant el son. Science 1994, 265:676–679.

36. Buzsaki G: El diàleg hipocamp-neocortical. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: interaccions coordinades entre les ondulacions de l'hipocamp i els fusos corticals durant el son d'ona lenta. Neuron 1998, 21:1123–1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Reproducció de seqüències d'activació neuronal a l'hipocamp de rata durant el son després de l'experiència espacial. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: Memòria de l'experiència seqüencial a l'hipocamp durant el son d'ona lenta. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Repetició de memòria coordinada a l'escorça visual i l'hipocamp durant el son. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Oscil·lació d'alta freqüència associada a ones agudes (200 Hz) a l'hipocamp intacte: mecanismes de xarxa i intracel·lulars. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Patrons de conjunt de neurones CA3-CA1 de l'hipocamp durant esdeveniments poblacionals associats a ones agudes. Neuron 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Mecanismes cel·lulars i de xarxa subjacents a complexos espontanis d'ona aguda a ondulació en rodanxes de l'hipocamp del ratolí. J Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: Control inhibidor dels circuits excitatoris locals a l'hipocamp del conillet d'índies. J Physiol 1987, 388:611–629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: Model de l'origen de les oscil·lacions rítmiques de la població en el tall de l'hipocamp. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Expressió específica del medi ambient del gen Arc immediat i primerenc en conjunts neuronals de l'hipocamp. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Major dissociació entre l'entrada entorrinal medial i lateral a l'hipocamp dorsal. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Memòria simple: una teoria per a l'arquicòrtex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Anàlisi computacional del paper de l'hipocamp en la memòria. Hipocamp 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: codis independents per a la memòria espacial i episòdica en conjunts neuronals de l'hipocamp. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Els receptors NMDA del gir dentat medien la separació ràpida del patró a la xarxa de l'hipocamp. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Les cèl·lules de grànuls dentades joves medien la separació del patró, mentre que els grànuls vells les cel·les faciliten la finalització del patró. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: expressió escassa i selectiva ambientalment d'Arc RNA a la fulla superior de la fàscia dentata del rosegador per breu experiència espacial. Hipocamp 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: Els canvis en les demandes de les tasques alteren el patró d'expressió de zif268 al gir dentat. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Disambiguating the similar: the dentated gyrus and pattern separation. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: L'estimulació optogenètica d'un engrama de l'hipocamp activa la memòria de la por. Nature 2012, 484:381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Localització d'un correlat neural estable de la memòria associativa. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: reclutament específic per a la columna vertebral de receptors AMPA recentment sintetitzats amb aprenentatge. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: evidència autoradiogràfica i histològica de la neurogènesi de l'hipocamp postnatal en rates. J Comp Neurol 1965, 124:319–335.

60. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogènesi a l'hipocamp humà adult. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Neurogènesi de l'hipocamp en primats adults del Vell Món. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult els éssers humans. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: neurogènesi funcional a l'hipocamp adult. Nature 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: etapes morfològiques diferents de la maduració de la neurona del grànul dentat a l'hipocamp del ratolí adult. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Formació de sinapsis en neurones nascudes a l'hipocamp adult. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Les neurones nascudes al gir dentat adult formen sinapsis funcionals amb cèl·lules diana. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: El patró de formació de la columna vertebral de les neurones nascudes en adults està modulat de manera diferent pel temps d'inducció i la ubicació de la plasticitat de l'hipocamp. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Neurogènesi dels adults al sistema nerviós central dels mamífers. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Neurogènesi adulta i plasticitat funcional en circuits neuronals. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: integració específica de les cèl·lules mediada pel receptor NMDA de noves neurones en el gir dentat de l'adult. Nature 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Mecanismes i implicacions funcionals de la neurogènesi adulta. Cell 2008, 132:645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Gadd45b induït per l'activitat neuronal promou la desmetilació epigenètica de l'ADN i la neurogènesi adulta. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: La millora de la neurogènesi mitjançant l'execució d'exercicis de rodes es suprimeix en ratolins que no tenen la subunitat èpsilon 1 del receptor NMDA. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: La restricció dietètica augmenta la neurogènesi de l'hipocamp per mecanismes moleculars independents dels receptors NMDA. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Els exercicis de rodes per córrer acceleren el recanvi neuronal en la circumvolució dentada del ratolí. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: La inducció de LTP dins d'un període crític estret d'etapes immadures millora la supervivència de les neurones de nova generació en el gir dentat de rata adulta. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Neurogènesi adulta i modulació de la funció del circuit neuronal. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: La neurogènesi en l'adult està implicada en la formació de traces de records. Nature 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: La inhibició de la neurogènesi interfereix amb la funció de memòria dependent de l'hipocamp. Hipocamp 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: L'ablació de la neurogènesi de l'hipocamp afecta el condicionament de la por contextual i la plasticitat sinàptica a la circumvolució dentada. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: Un paper per a les cèl·lules mare neuronals positives per a TLX adultes en l'aprenentatge i el comportament. Nature 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Spatial relational memory requires hipocampal adult neurogenesis. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Rols de la neurogènesi contínua en la integritat estructural i funcional del prosencèfal adult. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R, Deisseroth K: Un paper per a l'homeòstasi del circuit en la neurogènesi adulta. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: neurogènesi deficient en prosencèfal específic Els ratolins knockout de presenilina-1 s'associen amb una eliminació reduïda de les traces de memòria de l'hipocamp. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: L'activina al cervell modula el comportament relacionat amb l'ansietat i la neurogènesi adulta. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Potenciació de llarga durada de la transmissió sinàptica a la zona dentada del conill anestesiat després de l'estimulació del camí perforant. J Physiol 1973, 232:331–356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: Un model sinàptic de memòria: potenciació a llarg termini a l'hipocamp. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: Els antagonistes del receptor NMDA sostenen la LTP i la memòria espacial: els processos actius medien la decadència de la LTP. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: L'aprenentatge indueix una potenciació a llarg termini a l'hipocamp. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: plasticitat sinàptica millorada en cèl·lules de grànuls de nova generació de l'hipocamp adult. Nature 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: Un període crític per a la plasticitat sinàptica millorada en neurones recentment generades del cervell adult. Neuron 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Neurogènesi i oblit de l'hipocamp. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Inducció i consolidació depenent de l'experiència d'una potenciació estable a llarg termini que dura mesos a l'hipocamp. J Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Més neurones de l'hipocamp en ratolins adults que viuen en un entorn enriquit. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: La inducció de la potenciació a llarg termini de l'hipocamp durant la vigília condueix a un augment de l'expressió extrahipocampal zif-268 durant el son de moviment ràpid dels ulls. J Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Les actuacions de memòria espacial de rates envellides al laberint aquàtic prediuen els nivells de neurogènesi de l'hipocamp. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: La supervivència induïda per l'aprenentatge de noves neurones depèn de l'estat cognitiu de les rates envellides. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: Quan la neurogènesi es troba amb l'envelliment i la malaltia. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Amnèsia infantil: una hipòtesi neurogènica. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: consolidació de la memòria, amnèsia retrògrada i complex de l'hipocamp. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: La neurociència cognitiva de la memòria episòdica, semàntica i espacial remota. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Consolidació i reconsolidació: dues vides de records? Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Memory consolidation or transformation: context manipulation and hipocampal representations of memory. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: La precisió de les memòries de context remot no requereix l'hipocamp. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: La neurociència de la memòria remota. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Efectes de l'edat sobre la generalització i incubació de la memòria a la rata F344. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: condicionament de la por contextual i indicat en ratolins C57BL / 6 J i DBA / 2 J: discriminació de context i efectes de l'interval de retenció. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: La funció de l'hipocamp no és necessària per a la precisió de la memòria del lloc remot. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Incorporació de l'aprenentatge neocortical ràpid de la informació consistent en un nou esquema a la teoria dels sistemes d'aprenentatge complementaris. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Competició neuronal i selecció durant la formació de la memòria. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: L'augment de CREB al tàlem auditiu millora la memòria i la generalització de la por condicionada auditiva. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Concepcions alternatives de la consolidació de la memòria i el paper de l'hipocamp a nivell de sistemes en rosegadors. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Accés genètic permanent a neurones actives transitoriment mitjançant TRAP: recombinació dirigida en poblacions actives. Neuron 2013, 78:773–784.