El paper de les defensines en la biologia del tumor Part 1
May 25, 2023
Resum:
Les defensines s'han considerat durant molt de temps només pèptids antimicrobians. Al llarg dels anys, s'han descobert més funcions relacionades amb el sistema immunitari tant per a les subfamílies -defensina com -defensina. Aquesta revisió proporciona informació sobre el paper de les defensines en la immunitat tumoral. Atès que les defensines estan presents i s'expressen de manera diferent en determinats tipus de càncer, els investigadors van començar a esbrinar el seu paper en el microambient del tumor. S'ha demostrat que els pèptids de neutròfils humans són directament oncolítics permeabilitzant la membrana cel·lular. A més, les defensines poden causar danys a l'ADN i induir l'apoptosi de les cèl·lules tumorals. En el microambient tumoral, les defensines poden actuar com a quimioatractius per a subconjunts de cèl·lules immunitàries, com ara les cèl·lules T, les cèl·lules dendrítiques immadures, els monòcits i els mastòcits.
A més, en activar els leucòcits dirigits, les defensines generen senyals proinflamatoris. A més, s'han informat efectes immunoadjuvants en diversos models. Per tant, l'acció de les defensines va més enllà del seu efecte antimicrobià directe, és a dir, la lisi dels microbis que envaeixen les superfícies mucoses. En provocar un augment dels esdeveniments de senyalització proinflamatòria, la lisi cel·lular (generadora d'antígens) i l'atracció i activació de cèl·lules presentadores d'antigen, les defensines podrien tenir un paper rellevant en l'activació del sistema immunitari adaptatiu i en la generació d'immunitat antitumoral, i així podrien contribuir a l'èxit de la immunoteràpia.
L'orientació als glòbuls blancs és un nou enfocament en el tractament del càncer i les malalties immunitàries, que poden activar el sistema immunitari i millorar així la immunitat. La teràpia de leucòcits dirigida és activar selectivament les cèl·lules immunitàries com les cèl·lules T, les cèl·lules B i les cèl·lules assassines naturals, i guiar-les per atacar les cèl·lules canceroses o els cossos estranys del cos, per aconseguir el propòsit del tractament.
La clau per orientar la teràpia de glòbuls blancs és estimular la resposta del sistema immunitari i prendre les mesures adequades per garantir que tingui un impacte mínim sobre les cèl·lules atacades. Durant aquest procés, les cèl·lules immunitàries s'encenen i alliberen citocines i catalitzadors, substàncies químiques que activen la resposta d'altres cèl·lules immunitàries, donant lloc a un augment de la inflamació del cos, la qual cosa augmenta la immunitat.
Per tant, la teràpia dirigida de leucòcits pot activar el sistema immunitari del cos, millorar la immunitat i cooperar amb el sistema immunitari del cos per produir millors efectes terapèutics. Es pot veure que hem de prestar especial atenció a la millora de la immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat. La cendra de carn conté diversos components biològicament actius, com ara polisacàrids, dos bolets, Huang Li, etc. Aquests ingredients poden estimular el sistema immunitari de diversos tipus de cèl·lules i augmentar la seva activitat immune.
Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche
Paraules clau:
defensines; biologia del tumor; cèl·lules immunitàries.
1. Introducció
Les defensines són una família de petits pèptids catiònics que contenen sis residus de cisteïna connectats mitjançant tres enllaços disulfur intramoleculars, amb un full central que domina la seva estructura [1,2]. S'han descobert tres subfamílies. Lehrer i els seus col·legues van identificar les primeres defensines de mamífers de granulòcits de conill el 1984. Més tard, el 1985, van informar de les primeres seqüències de defensina humana, que inicialment van denominar pèptids antibiòtics derivats de neutròfils o pèptids de neutròfils humans (HNP) [3,4] ]. També van introduir el terme "defensines" per als pèptids altament relacionats HNP-1 a 3, basant-se en les seves propietats antibacterianes, antivirals i antifúngiques que potencien la defensa de l'hoste [4].
Més tard, es va descobrir HNP-4, amb la mateixa columna vertebral de cisteïna que els altres HNP mieloides, però amb una seqüència lleugerament diferent i aminoàcids significativament més hidrofòbics [5]. Només al voltant del 2 per cent del contingut total de defensina de neutròfils és HNP-4, que és probablement el motiu pel qual es va passar per alt durant el descobriment dels tres primers HNP [6]. No tots els mamífers tenen defensines leucocítiques, ja que només s'han informat en primats, conills i algunes altres espècies de rosegadors [2].
En aquest sentit, és important assenyalar que els ratolins no tenen defensines de neutròfils [7]. En conseqüència, investigar el paper de les defensines de neutròfils en models murins només és possible en ratolins transgènics. Tanmateix, les cèl·lules de Paneth intestinals murines produeixen defensines, que també es coneixen com a criptes [8]. De manera similar a les defensines dels neutròfils, les criptes entèriques tenen propietats antimicrobianes, però les criptes murines superen en gran mesura el grup de quatre defensines mieloides humanes [9, 10]. Al voltant de l'època del descobriment de les criptes del ratolí, també es va trobar que dues -defensines eren secretades per cèl·lules Paneth humanes: la defensina humana 5 i la defensina humana 6 (HD-5 i HD-6), que comparteixen propietats. amb les -defensines mieloides [11,12]. HD-5 i HD-6 conclouen el grup de les sis defensines humanes conegudes.
La següent subfamília que es va identificar va ser la -defensins. Tot i que el seu nom suggereix que aquestes van sorgir després de les -defensines, les -defensines són molt més antigues a escala evolutiva, ja que els gens -defensina (DEFA) descendeixen dels gens -defensina (DEFB) i ambdues famílies semblen haver evolucionat a partir d'un pre- gen de la defensina dels mamífers [13, 14]. Les defensines humanes també són més nombroses, ja que s'han identificat gairebé 40 gens de defensina humana [15,16]. Curiosament, les -defensines es van detectar per primera vegada a la mucosa traqueal de les vaques [17] i es van purificar -defensines addicionals dels neutròfils bovins [18]. Va ser l'any 1995, deu anys després de la primera descripció de -defensines en humans, que es va aïllar la primera -defensina humana: la -defensina humana-1 o hBD-1 [19]. Des de llavors, s'han descobert més -defensines, i totes aquestes s'expressen en teixits epitelials i/o mucosos que proporcionen protecció antimicrobiana en llocs que estan en contacte gairebé contínuament amb microorganismes [16].
La següent subfamília que es va identificar va ser la -defensins. Tot i que el seu nom suggereix que aquestes van sorgir després de les -defensines, les -defensines són molt més antigues a escala evolutiva, ja que els gens -defensina (DEFA) descendeixen dels gens -defensina (DEFB) i ambdues famílies semblen haver evolucionat a partir d'un pre- gen de la defensina dels mamífers [13, 14]. Les defensines humanes també són més nombroses, ja que s'han identificat gairebé 40 gens de defensina humana [15,16]. Curiosament, les -defensines es van detectar per primera vegada a la mucosa traqueal de les vaques [17] i es van purificar -defensines addicionals dels neutròfils bovins [18]. Va ser l'any 1995, deu anys després de la primera descripció de -defensines en humans, que es va aïllar la primera -defensina humana: la -defensina humana-1 o hBD-1 [19]. Des de llavors, s'han descobert més -defensines, i totes aquestes s'expressen en teixits epitelials i/o mucosos que proporcionen protecció antimicrobiana en llocs que estan en contacte gairebé contínuament amb microorganismes [16].
En general, l'estructura de les defensines humanes es caracteritza per una fulla antiparal·lel de triple cadena, subjecta per tres enllaços disulfur [1,21,22] (Figura 1). A les defensines, aquests enllaços disulfur es formen entre els residus de cisteïna 1–6, 2–4 i 3–5, mentre que a les -defensines es formen entre els residus de cisteïna 1–5, 2–4 i 3–6, donant lloc a una estructura lleugerament diferent. [2].
Poc després del seu descobriment, es va concloure que les defensines actuen principalment com a antimicrobians, però fins i tot en aquell moment, es va suggerir que les defensines també poden tenir un paper en la inflamació, les lesions dels teixits i altres processos [26].
Actualment, les defensines estan incloses a la família de les alarmines. Els alarmins s'han estudiat a fons en el context del seu paper com a defensors de primera línia protegint l'amfitrió. Són proteïnes o pèptids que actuen com a iniciadors d'una àmplia gamma de processos relacionats amb el sistema immunitari [27]. Pertanyen a la família més àmplia dels DAMP (patrons moleculars associats al dany) i es poden subdividir en funció del seu origen: alguns són derivats de grànuls, com les defensines, la catelicidina i la neurotoxina derivada dels eosinòfils; algunes tenen un origen nuclear, com la caixa 1 del grup d'alta mobilitat; i alguns s'originen a partir del citoplasma, per exemple, les proteïnes de xoc tèrmic [27]. La majoria de les alarmines derivades dels grànuls també es coneixen com a pèptids antimicrobians o AMP, i aquest subgrup inclou les defensines.
En circumstàncies normals, els sistemes immunitaris innat i adaptatiu treballen conjuntament per protegir-nos de les amenaces que no són pròpies, com ara bacteris i virus. Tanmateix, tot i que el càncer s'origina a partir de cèl·lules "auto", el nostre sistema immunitari pot reconèixer i matar cèl·lules malignes a causa de la seva composició antigènica alterada i el seu comportament biològic [28,29]. La inestabilitat genètica de les cèl·lules canceroses és la font principal d'antígens específics del tumor [29]. A més, les anomalies epigenètiques, el canvi de l'expressió gènica, també tenen un paper important en el càncer i poden provocar la transcripció de gens normalment restringits al desenvolupament fetal durant la vida adulta [29,30]. A més de ser antigènics, molts tumors intenten escapar del sistema immunitari creant un entorn immunosupresor.
Per tant, està clar que la interacció entre el sistema immunitari i les cèl·lules tumorals és complexa i, amb l'augment de la immunoteràpia, no s'ha de passar per alt la importància de la immunitat antitumoral i la possible fugida immune. Aquí resumim els papers potencials de les defensines en el microambient tumoral (TME), ja que cada cop hi ha més evidències que indiquen funcions relacionades amb el sistema immunitari més enllà de la simple activitat antimicrobiana.
2. Efecte directe sobre les cèl·lules tumorals
En primer lloc, de manera similar al seu efecte antimicrobià, les -defensines poden tenir un efecte citotòxic directe sobre les cèl·lules tumorals. Els possibles mecanismes d'acció varien des d'interaccions físiques directes amb la membrana fins a l'activació de vies de mort cel·lular (figura 2). HNP-1 a 3 va induir la mort cel·lular a les cèl·lules A549 i les cèl·lules T Jurkat associades a lesions mitocondrials i altres vies no especificades, amb signes d'activació de la caspasa-3/-7 [31,32]. A més, l'HNP-1 es va acumular al reticle endoplasmàtic abans de l'activació de la caspasa-3 a les cèl·lules A549 [33]. Quan l'HNP recombinant-1 es va expressar a les cèl·lules A549, va provocar una inhibició significativa del creixement a causa d'un mecanisme apoptòtic (probablement similar) desencadenat per l'HNP intracel·lular-1. Aquesta activitat antitumoral també es va demostrar in vivo, ja que es va observar l'apoptosi de les cèl·lules tumorals, la disminució de la densitat dels microvas i l'augment de la infiltració de limfòcits en ratolins tractats amb un plasmidi d'expressió eucariota que codifica HNP -1 [34].
En un estudi biomecànic amb cèl·lules PC-3, Gaspar i els seus col·legues van mostrar la citotoxicitat de l'HNP-1, que va provocar modificacions morfològiques associades a la permeabilització de la membrana [35]. Van suggerir un procés de lesió cel·lular en dos passos: primer, la membrana es permeabilitza permetent que els HNP entrin a la cèl·lula i el següent dany a l'ADN es produeix, ja que els HNP poden induir trencaments d'ADN d'una sola cadena [35,36]. Depenent de la concentració de defensina, la ruptura de la membrana pot ser causada per la dimerització de l'HNP-1, on el costat hidròfob del dímer s'enfronta a les cadenes lipídiques de la membrana mentre que el costat polar forma un porus aquós, provocant una fuita cel·lular [37]. ]. La "selectivitat" relativa dels HNP per a les membranes de les cèl·lules canceroses es pot explicar per l'enriquiment en fosfatidilserina a les membranes de les cèl·lules canceroses, fent-les més aniòniques i augmentant la possibilitat d'interacció amb les HNP catiònics [35,38]. Les elevades concentracions locals de HNP-1 (superiors o iguals a 10 µg/mL) també van exercir efectes citotòxics sobre queratinòcits, cèl·lules epitelials primàries i fibroblasts [39,40].
De la mateixa manera, l'exposició de cèl·lules de carcinoma de cèl·lules escamoses orals a altes concentracions de HNP -1 va donar lloc a un efecte oncolític [41]. Les defensines purificades dels neutròfils també van mostrar un efecte antitumoral sinèrgic quan s'administraven amb l'antibiòtic, nisina, en induir l'apoptosi a les línies cel·lulars de pròstata (PC-3) i càncer colorectal (HCT-116) [42] . No només les defensines derivades dels neutròfils són citotòxiques, sinó que la -defensina 5, que s'expressa principalment a les cèl·lules de Paneth, afecta la viabilitat de les cèl·lules tumorals. La proliferació de cèl·lules de càncer de còlon i la capacitat de formació de colònies es va reduir significativament per la sobreexpressió de DEFA5. En ratolins nus, la sobreexpressió d'aquest gen va suprimir el creixement del tumor. Els mecanismes darrere del seu efecte supressor del tumor impliquen la fosfoinosítid 3-quinasa, ja que DEFA5 s'uneix directament al seu complex de senyalització, provocant un retard en el creixement cel·lular i la metàstasi [43]. Curiosament, hBD-1 pot alterar la transducció del senyal del receptor 2 del factor de creixement epidèrmic humà (HER2) i l'hBD derivada de l'orina-1 va ser capaç de suprimir el creixement del càncer de bufeta [44].
A les línies cel·lulars de carcinoma hepatocel·lular humà (HCC), l'expressió d'hBD-1 està dràsticament regulada a la baixa i el rescat de la seva expressió suprimeix eficaçment la proliferació cel·lular i la capacitat de formació de colònies. Quan es va provar en un model de carcinoma hepatocel·lular de ratolí nu, l'expressió hBD-1 va inhibir el creixement del tumor induint la degradació de proteïnes i l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER), i això va activar posteriorment la via de la cinasa N-terminal (JNK) c-Jun, que va mediar l'efecte inhibidor de hBD -1 [45]. A més, es va informar que hBD-2 i -3 contenien un motiu oncolític que s'uneix al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat. Aquesta interacció és fonamental per mediar la citòlisi de cèl·lules tumorals, i els experiments amb hBD-2 van demostrar que la defensina va matar les cèl·lules tumorals mitjançant la mort de cèl·lules lítiques agudes en lloc de l'apoptosi [46,47]. Altres investigacions ho van confirmar, ja que les cèl·lules d'adenocarcinoma A549 tractades amb hBD-3 van mostrar danys immediats a la membrana cel·lular.
A més, Defb14, l'homòleg del ratolí de hBD-3, va poder disminuir significativament el creixement del tumor del carcinoma de pulmó de Lewis en ratolins quan s'infusió contínuament [48]. hBD-5 també va mostrar una prometedora eficàcia contra el càncer in vivo en un model de càncer de còlon induït per 1,2-dimetilhidrazina. Es va observar una disminució dels paràmetres tumorals, focus de criptes aberrants i un augment de la taxa d'apoptosi, simultàniament amb la infiltració del tumor per part de granulòcits neutròfils. Els còlons dels ratolins tractats amb hBD-5-fins i tot van revelar una restauració de l'arquitectura normal. hBD-5 s'uneix més a les cèl·lules canceroses, a causa de la fluïdesa alterada de les seves membranes cel·lulars, i finalment no afecta les cèl·lules hostes sanes [49]. Tot i que les θ-defensines només es troben en certes espècies de micos del Vell Món, no es poden ignorar les seves capacitats de destrucció de cèl·lules tumorals. Els anàlegs de θ-defensina rics en serina van mostrar més citotoxicitat cap a les línies cel·lulars de càncer de mama que cap a les cèl·lules epitelials mamàries normals.
Més important encara, els anàlegs van tenir un efecte sinèrgic sobre el tractament amb cisplatí i clorhidrat de doxorubicina d'una línia cel·lular de càncer de mama triple negativa [50]. No només els animals tenen pèptids antimicrobians. PvD1 és un exemple d'un pèptid antimicrobià semblant a la defensina que es troba a la planta de mongeta comuna (Phaseolus vulgaris), que també sembla tenir una activitat directa contra el càncer [51,52]. El pèptid va tenir un efecte diferent sobre el normal en comparació amb les cèl·lules tumorals, ja que va poder arribar a l'interior de les cèl·lules tumorals de mama i induir esdeveniments apoptòtics. De manera similar a altres defensines, PvD1 interacciona amb les membranes i de vegades provoca interrupcions. A més, PvD1 va modular l'adhesió cèl·lula a cèl·lula. Aquesta podria ser una manera interessant de prevenir l'adhesió de cèl·lules canceroses al teixit sa i suprimir la propagació metastàtica [52].
For more information:1950477648nn@gmail.com
