Paper de l'EIF5A en la funció mitocondrial

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:El factor d'iniciació de la traducció eucariota 5A (eF5A) és una proteïna conservada evolutivament que s'uneix als ribosomes per facilitar la traducció de motius peptídics amb prolines consecutives o combinacions de prolines amb glicina i aminoàcids carregats. També s'ha relacionat amb altres funcions moleculars i processos cel·lulars, com ara l'exportació de l'ARNm nuclear i la desintegració, la proliferació, la diferenciació, l'autofàgia i l'apoptosi de l'ARNm. El creixent interès per elF5A es relaciona amb la seva associació amb la patogènesi de diverses malalties, com ara el càncer, la infecció viral i la diabetis. També s'ha proposat com un factor anti-envelliment: els seus nivells decauen a les cèl·lules envellides, mentre que l'augment dels nivells d'elF5A actiu produeix el rejoveniment dels sistemes immunitari i vascular i millora la cognició cerebral. Dades recents han relacionat el paper de l'eIF5A en algunes patologies amb la seva funció en el manteniment de mitocondris sans. El factor d'iniciació de la traducció eucariota 5A està regulat per sota del metabolisme respiratori i la seva deficiència redueix el consum d'oxigen, la producció d'ATP i els nivells de diversos enzims metabòlics mitocondrials, així com altera la dinàmica dels mitocondris. Tanmateix, tot i que totes les dades acumulades vinculen fortament eIF5A amb la funció mitocondrial, encara es desconeix el paper molecular i els mecanismes implicats. En aquesta revisió, discutim les troballes que vinculen eIF5A i els mitocondris, especulem sobre el seu paper en la regulació de l'homeòstasi mitocondrial i destaquem el seu potencial com a objectiu en malalties relacionades amb el metabolisme energètic.

Paraules clau:elF5A; mitocondris; traducció; espermidina; respiració mitocondrial; OXPHOS; TCA

Feu clic aquí per saber-ne més

1. La funció molecular d'eIF5A

Tot i que es va descobrir fa gairebé 50 anys, el factor d'iniciació de la traducció eucariota 5A (eF5A) encara és enigmàtic en molts aspectes. eIF5A és una proteïna petita, ubiqua i essencial altament conservada entre eucariotes i arquees [1]. També és molt abundant: es troba entre les 100 proteïnes més abundants de Saccharomyces cerevisiae, amb aproximadament 273,000 còpies per cèl·lula, que és gairebé el doble del nombre de ribosomes [2]. Classificat originalment com a factor d'iniciació de la traducció 3,4], es va informar posteriorment que les funcions principals d'elF5A són promoure l'allargament de la traducció dels ARNm en seqüències que codifiquen motius peptídics específics i ajudar a la terminació estimulant la hidròlisi del peptidil-ARNt. [5-11].

A la majoria d'eucariotes, eIF5A presenta dues isoformes, TIF5A i TIF51B en llevats, i EIF5A1 i EIF5A2 en humans, que comparteixen una identitat de seqüència d'aminoàcids de més del 90 per cent a cada organisme i s'expressen en diferents condicions. Aquí, ens referim a les isoformes més expressades, Tif51A en llevats i EIF5A1 en humans, com elF5A. És l'única proteïna cel·lular coneguda que conté l'aminoàcid inusual i essencial hipusina (Ne-(4-amino-2-hidroxibutil)lisina). La hiposinació és fonamental per a la funció eF5A i resulta d'una reacció post-traduccional en dos passos que requereix dos enzims, la desoxihipusina sintasa (DHPS) i la desoxihipusina hidroxilasa (DOHH) (Figura 1). Primer, DHIPS transfereix la part aminobutil de la poliamina espermidina al grup e-amino d'un residu de lisina específic (Lys51 en llevats i Lys50 en humans) per generar un intermedi. En segon lloc, DOHH catalitza de manera immediata i irreversible la hidroxilació del residu de desoxihipusina a hipusina, produint la forma activa hvpusinated i madura d'elF5A [12].cistanchEn conseqüència, elF5A amb guionet intracel·lular (hyp-elF5A) es correlaciona amb l'activitat cel·lular elF5A. El factor d'inici de la traducció eucariota 5A pot patir altres modificacions post-traduccionals, com ara l'acetilació (en els residus Lys47 i Lys68), que se suposa que exclou la separació en guió [13, 14], o la fosforilació (en Ser2) [15l, el paper de la qual és no s'entén del tot.

Figura 1. Via poliamina-hipusina i els seus inhibidors farmacològics. El substrat d'espermidina per a la separació d'elF5A s'obté mitjançant la conversió de la poliamina ornitina en putrescina per l'enzim ornitina descarboxilasa (ODC); a continuació, l'espermidina es sintetitza a partir de la putrescina per l'espermidina sintasa (SPDS). Alternativament, l'espermidina es converteix en espermina per l'espermina sintasa (SPMS). La modificació de la hipusina del residu de lisina-50(humà) o lisina-51 (llevat) d'elF5A es produeix mitjançant l'addició d'espermidina mitjançant dues reaccions enzimàtiques consecutives.cistanche AustràliaEn primer lloc, la desoxihipusina sintasa (DHPS) transfereix el grup aminobutil de l'espermidina al grup amino de la lisina generant un substrat intermedi, que no s'acumula. En segon lloc, la desoxihipusina hidroxilasa (DOHH) afegeix un grup hidroxil i forma el residu d'hipusina d'eF5A, que confereix l'activitat a la proteïna. La modificació post-traduccional d'elF5A es pot suprimir mitjançant inhibidors de DHPS i DOHH, però també per inhibició de l'ODC, l'enzim limitador de la velocitat per a la biosíntesi d'espermidines. El processament de les figures es va dur a terme mitjançant el programari BioRender.

Cistanche pot anti-envelliment

Pel que fa a l'estructura d'elF5A, en les últimes dècades s'han publicat diferents estudis, els temes dels quals van des d'arquea fins a humans [16-18] que mostren com hyp-elF5A es plega en una estructura de dos dominis de caràcter predominantment de fulla, en que la part N-terminal alberga la característica única d'eIF5A, el residu d'hipusina [19]. Aquest residu es troba a la punta d'un bucle estès, no estructurat i exposat (bucle d'hipusina) que s'assembla a un ARNt. Després d'unir-se al complex ribosòmic 80S ja format, es preveu que hyp-elF5A estigui al costat de l'ARNt del lloc P que se superposa al lloc E [20-22]. D'aquesta manera, hyp-elF5A evita que els ribosomes s'aturen en seqüències específiques projectant el domini que conté hipusina cap al lloc P per restringir estèricament la posició del residu que hi ha col·locat. Concretament, hyp-elF5A estimula la síntesi de proteïnes afavorint la formació d'enllaços peptídics entre els residus d'aminoàcids crítics coneguts per ser substrats pobres per a la reacció, com ara trams de tres o més residus de prolina (PPP) consecutius o motius de poliprolina, però també combinacions de prolina, glicina i aminoàcids carregats [9-11]. Així, hyp-elF5A ajuda a la traducció només d'una part de la població total d'ARNm, que és la seva característica distintiva. En relació amb el seu paper principal en la traducció, hyp-elF5A també es pot localitzar al reticle endoplasmàtic (ER), on s'associa amb ribosomes units a la membrana del RE, i sembla que facilita la translocació co-traduccional d'algunes proteïnes a l'ER, com ara el col·lagen [23-26].avantatges de cistancheAixí, el bloqueig de la separació d'elF5A regula les chaperones induïdes per l'estrès al llevat [25] i condueix a l'estrès ER a les cèl·lules de mamífers [26,27]. Diversos estudis han indicat que elF5A està implicat en processos que no estan directament relacionats amb la síntesi de proteïnes. Les característiques estructurals d'elF5A suggereixen que ofereix el potencial d'interaccionar amb els àcids nucleics. El domini C-terminal s'assembla al domini de xoc en fred (CSD), comú a les proteïnes d'unió a l'ADN i l'ARN, mentre que el N-terminal porta el residu d'hipusina, que conté dues càrregues positives i s'assembla a l'espermidina, una molècula coneguda per interactuar específicament. amb ADN i ARN. De fet, s'ha informat que hyp-elF5A s'uneix a algunes molècules d'ARN d'una manera específica de seqüència [28, 29] i ajuda amb el transport d'ARNm recentment generats des del nucli fins al citoplasma [28, 30]. A més, els mutants eF5A exerceixen un impacte considerable en l'equilibri entre el reclutament d'ARNm als ribosomes per a la traducció i la seva degradació [24, 31, 32], cosa que suggereix que elF5A realitza una funció en els passos de la desintegració de l'ARNm aigües avall de la decapping [24, 31]. Archaeal IF5A també té un paper en el metabolisme de l'ARN com a proteïna de llum de lluna que s'associa amb els ribosomes, però també exerceix activitat RNAsa [33].

Com s'ha dit anteriorment, hyp-elF5A ajuda a la traducció de proteïnes específiques que contenen motius crítics en les seves seqüències d'aminoàcids, tot i que és probable que actualment només coneguim una petita part dels seus objectius directes. Així, el paper clau que té elF5A en diferents processos cel·lulars es deu principalment a l'ampli espectre de funcions cel·lulars que presenten els seus objectius directes. Un dels papers principals de hyp-elF5A resideix en la proliferació cel·lular i el desenvolupament animal. El factor d'inici de la traducció eucariota 5A i la seva separació són essencials per a la proliferació cel·lular en eucariotes, i la interrupció dels gens eIF5A o DHPS, així com els inhibidors de DHPS, provoquen una aturada del creixement i forts efectes antiproliferatius, inclosa l'apoptosi [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A també media l'autofàgia eficient mitjançant la traducció del factor de transcripció mestre de l'autofàgia TFEB i la proteïna ATG3, aquesta última implicada en la lipidació de LC3B i la formació de l'autofagosoma [42, 43]. A més, elF5A té un paper important en l'organització adequada del citoesquelet i la forma cel·lular [44-46] mitjançant la traducció de formines en eucariotes. En el llevat, elF5A és necessari per a la traducció de la formina Bnil que conté poliprolina, que participa en el creixement polaritzat durant l'aparellament [47]. En conseqüència, s'ha demostrat una connexió mecanicista entre elF5A i diàfana, la formina implicada en el muntatge de cables rics en actina durant el tancament dorsal embrionari de Drosophila i la migració de cèl·lules mare neuronals [48]. També s'ha descrit que Hyp-elF5A promou la migració cel·lular, la invasió i la metàstasi controlant l'expressió d'un conjunt de molècules de senyalització clau que inclouen RhoA i la cinasa associada a Rho, dues proteïnes reguladores del citoesquelet implicades en la promoció de la migració cel·lular [49], i regulant directament la biosíntesi de MYC en motius de pausa específics [50]. Concretament, s'ha demostrat que la isoforma EIF5A2 promou la transició epitelial-mesenquimal en diversos tipus de cèl·lules canceroses [5]. El factor d'iniciació de la traducció eucariota 5A també s'ha implicat en la regulació de l'apoptosi, però el mecanisme implicat sembla enredat atès que aquesta funció sembla oposada a la promoció de la proliferació [52-54]. Recentment s'ha trobat que, en resposta a l'estrès, hyp-elF5A promou la traducció del supressor de tumors i del factor pro-apoptòtic p53, que conté motius de poliprolina sensibles a l'acció d'elF5A [55] i funciona com a factor de transcripció encarregat de desencadenant una varietat de programes antiproliferatius.

El paper essencial que juga eF5A en els processos cel·lulars indicats implica aquesta proteïna en la patogènesi d'una gran varietat de malalties humanes. L'evidència creixent suggereix que hyp-elF5A té un paper important en la modulació de la propagació del virus. S'ha definit com un cofactor essencial del factor de transport Rev del virus de la immunodeficiència humana tipus 1 (VIH-1). Mitjançant la unió específica de Rev, participa en la translocació d'ARNm virals no empalmats a través de l'embolcall nuclear [56] i pot comportar-se com una proteïna transportadora nucleocitoplasmàtica [57]. Tot i que el VIH va ser el primer virus suggerit que va requerir elF5A, aquest factor també participa en la replicació d'altres virus, com el virus de Marburg (MARV) i el virus de l'Ebola [58]. La segona patogènesi humana amb un vincle ben definit amb elF5A és la diabetis. En models de ratolí de diabetis, hyp-elF5A a les cèl·lules dels illots pancreàtics és responsable de la traducció de transcripcions induïdes per citocines, així com de l'activació i proliferació de cèl·lules T helper [41,59,60]. Els dos gens paràlegs que codifiquen elfF5A, EIF5A i EIF5A2, s'expressen en condicions diferents. EIF5A1 s'expressa de manera omnipresent en tots els teixits i tipus cel·lulars de mamífers, mentre que EIF5A2 mostra una expressió restringida en teixits sa (és gairebé indetectable), però està sobreexpressat en determinats teixits o cèl·lules canceroses. La sobreexpressió de les dues isoformes elF5A s'ha observat en diversos tumors i desencadena la migració cel·lular, la invasió i la metàstasi del càncer (vegeu la revisió [51] per a més detalls), però EIF5A2 es considera un oncogen potencial i un marcador diagnòstic o pronòstic [61,62] perquè s'associa amb una mala supervivència, una fase avançada de la malaltia, una resposta pobra als fàrmacs quimioterapèutics i metàstasi. Les variants genètiques d'elF5Agenes s'han identificat com a base de certs trastorns rars del neurodesenvolupament en humans [63].

La inhibició de la funció elF5A ha sorgit com un objectiu potencial per al tractament de les malalties esmentades. La inhibició de la separació d'eIF5A es pot aconseguir mitjançant inhibidors de DHPS, com ara GC7(N1-guanil-1,7-diamonheptà), desoxispergualina o semapimod; Inhibidors de DOHH, com ciclopirox, deferiprona o mimosina; o inhibidors de l'ornitina descarboxilasa (ODC), com ara DFMO (difluorometil ornitina) (figura 1). El DFMO és un inhibidor irreversible de l'ODC, que és l'enzim que limita la velocitat de la biosíntesi de poliamines. Per tant, DFMO actua per reduir els nivells de poliamines i no inhibeix específicament la separació d'eIF5A [64]. El DFMO s'ha utilitzat per disminuir la replicació de diversos virus d'ARN, inclosos l'Ebola, el dengue, el Zika, la poliomielitis i el Coxsackievirus [58,65] i en la prevenció/teràpia del càncer [66]. La deferiprona i el seu anàleg estructural, ciclopirox, s'utilitzen en el tractament de la sobrecàrrega de ferro i les infeccions per fongs, respectivament. Tanmateix, els tres inhibidors de DOHIH afecten l'activitat d'altres enzims, com l'enzim prolina hidroxilasa [37]. Entre els inhibidors de DHPS coneguts, el GC7, un derivat del diaminoheptà, és l'inhibidor més eficient (K; valor de GC7, 0,01 uM, en comparació amb el Km de l'espermidina, 4,5 uM)[67] i s'utilitza àmpliament avui dia per inhibir la depurinació d'elF5A a les cèl·lules de mamífer [68,69]. Actualment no hi ha inhibidors que actuïn directament sobre elF5A o, de manera més selectiva, sobre elF5A2: aquesta és una possible via de recerca i desenvolupament futurs.

Finalment, el paper d'elF5A en l'envelliment s'ha estudiat àmpliament en l'última dècada. elF5A està implicat en la memòria a llarg termini, la resposta immune adaptativa, la funció cardiovascular i la funció mitocondrial; els fracassos d'aquests processos són els distintius de l'envelliment [70]. En aquesta revisió, ens centrem en la relació entre eF5A i el metabolisme mitocondrial, així com les malalties relacionades amb els mitocondris, amb la intenció de proporcionar un resum de les dades recents que vinculen elF5A amb els mitocondris en diferents organismes.

2. Metabolisme mitocondrial en salut i malaltia

Els mitocondris són els principals productors d'energia en forma d'ATP, que és necessari per als processos cel·lulars clau. Per tant, són essencials per a la vida eucariota. Els mitocondris es deriven de l'endosimbiosi dels o-proteobacteris i acullen diverses vies metabòliques, com ara el cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA), l'oxidació i la síntesi de lípids.colesterol de cistancheEl cicle TCA i la cadena de transport d'electrons (ETC) generen ATP a partir del gradient redox [71]. Aquests orgànuls subcel·lulars de bicapa contenen dins del seu propi genoma (ADNmt) 8 o 13 gens codificants de proteïnes (en grans i humans, respectivament) que codifiquen proteïnes crítiques implicades principalment en la fosforilació oxidativa (OXPHOS) [72]. Aquest genoma es replica i es transcriu independentment del genoma nuclear, però tots dos genomes han de treballar junts per garantir la funció cel·lular correcta. Al voltant de 1500 proteïnes codificades per nuclear estan dirigides als mitocondris, que requereixen un sistema complex d'importació, processament i muntatge [73]. En processar l'oxigen per proporcionar energia per a la funció cel·lular, els mitocondris s'han convertit en actors centrals de la vida aeròbica i són crítics en molts aspectes de la salut, la malaltia i l'envelliment [74-76]. Quan els electrons escapen com a subproducte de la respiració oxidativa i redueixen parcialment l'oxigen, els mitocondris generen espècies reactives d'oxigen (ROS). Això passa fins i tot en condicions normals de reducció eficient d'oxigen [77,78]. En condicions de malaltia, els mitocondris es tornen disfuncionals i generalment presenten tres deficiències principals: excés d'emissió de ROS, OXPHOS desacoblat i captació anormal de Ca2 [79,80]. Aquests defectes desencadenen danys a les macromolècules i alteracions en el subministrament d'energia, l'entorn redox, la senyalització mitocondrial i la viabilitat cel·lular. Per atenuar aquests efectes negatius, els mitocondris han desenvolupat diferents vies de control de qualitat per mantenir les seves funcions crítiques i reduir l'estrès mitocondrial. Una via clau de control de qualitat és la mitofagia, l'eliminació autofàgica específica dels mitocondris [81].efectes secundaris de cistanche deserticolaA més, els mitocondris mostren una naturalesa molt dinàmica mitjançant processos de fusió i fissió, la qual cosa els permet adaptar-se a diferents tensions mitjançant la remodelació de xarxes mitocondrials [82,83]. Una altra via essencial de control de qualitat és la resposta a l'estrès causada per defectes d'importació i alteració del metabolisme dels lípids, que consisteix en la inducció de components de la resposta al xoc tèrmic i l'atenuació de la translació[84]. A més, els mitocondris poden detectar mal plegament de proteïnes de la matriu i induir un programa transcripcional adaptatiu per garantir el manteniment de la proteòstasi mitocondrial [85]. Quan el dany cel·lular és massa gran, els mitocondris tenen un paper important en la senyalització de la mort cel·lular apoptòtica [86].

La funció mitocondrial disminueix durant l'envelliment del cervell [87-89], però també en els teixits musculars, cardíacs, hepàtics i adiposos envellits [90]. Així, a les cèl·lules envellides, hi ha una reducció en el nombre i la densitat de mitocondris, així com en la producció de la biogènesi mitocondrial [91] i la capacitat/activitat de la cadena respiratòria [92,93]. Les cèl·lules envellides també mostren una dinàmica mitocondrial alterada, una disminució de la mitofagia i els sistemes de control de qualitat mitocondrial i un augment del dany de l'ADNmt [83,94]. Donat el seu paper essencial a les cèl·lules, la disfunció mitocondrial pot afectar en última instància a diversos processos biològics i ha sorgit com una signatura destacada de malalties metabòliques, cardiovasculars, inflamatòries i neurodegeneratives; càncer; i moltes malalties relacionades amb l'edat [95-99]. Per això, és important entendre els mecanismes de la biologia mitocondrial per permetre el desenvolupament de tractaments efectius.

3. L'expressió de les isoformes elF5A respon de manera diferent a l'estat metabòlic cel·lular

La majoria dels eucariotes contenen dos gens paràlegs que codifiquen dues isoformes altament homòlogues d'elF5A. Aquests dos gens mostren un patró d'expressió clarament diferencial en mamífers i llevats, cosa que suggereix una especialització funcional diferent, que, tanmateix, encara no s'ha documentat clarament en termes moleculars. La informació més actual sobre la regulació diferencial de les isoformes elF5A s'ha obtingut a partir d'estudis en llevats i indica la influència de l'estat metabòlic i respiratori cel·lular.

L'adaptació del metabolisme cel·lular a circumstàncies externes és important per a la majoria d'organismes, i especialment per al llevat, que s'ocupa d'un entorn en continu canvi. L'expressió de les isoformes elF5A mostra un patró de regulació oposada en condicions fermentatives i respiratòries. Les cèl·lules de llevat tendeixen a un metabolisme fermentatiu més que respiratori. Encara que energèticament és menys eficient que la respiració, pel que fa a la producció d'ATP, la fermentació permet que les activitats cel·lulars continuïn a ritmes més alts i permet un creixement i una supervivència més competitius. Aquest metabolisme fermentatiu preferit també es troba a les cèl·lules canceroses de mamífers, en les quals es prioritza l'augment de la biomassa [100].

Els gens del llevat de la glicòlisi i la fermentació s'indueixen en presència d'oxigen i glucosa, mentre que els gens implicats en l'ús de fonts alternatives de carboni, inclosos els enzims respiratoris del cicle TCA, ETC i OXPHOS, estan subjectes a la repressió de la glucosa [{{0} }]. Els nivells elevats de glucosa mantenen l'activitat de la proteïna cinasa A i es dirigeixen a les vies de senyalització del complex de rapamicina 1 (TORC1), afavorint la proliferació alhora que inhibeixen la respiració mitocondrial. En aquestes condicions, TIF51A s'expressa de manera constitutiva mentre que TIF51B s'expressa malament, sent gairebé indetectable. Igual que altres proteïnes implicades en la traducció [104-106], Tif51A és altament activa i regulada positivament per TORC1 per acoblar l'activitat biosintètica a l'abundant disponibilitat de nutrients [107]. Després que la glucosa es converteixi en limitant i amb suficient oxigen, les cèl·lules de llevat canvien el seu metabolisme a la respiració aeròbica. Durant aquesta transició, l'expressió de TIF51A augmenta de dues a quatre vegades [107, igual que la dels gens implicats en el cicle TCA, ETC i OXPHOS [101-103,108,109], mentre que l'expressió de TIF51B disminueix contínuament. A mesura que la concentració de glucosa baixa, TORC1 s'inactiva, provocant una reducció lenta de la traducció i la síntesi dels components ribosòmics [104-106]. Això significa que el creixement cel·lular és lent i es necessita menys traducció citoplasmàtica, però, sorprenentment, es demana més proteïna elF5A [107]. En conseqüència, amb el creixement exponencial en condicions no fermentatives, com el glicerol o l'etanol, els nivells d'ARNm de TIF51A també augmenten significativament en comparació amb els nivells durant el creixement exponencial de la glucosa, mentre que els nivells de TIF51B es redueixen [107]. Els principals factors implicats en la reprogramació metabòlica del llevat entre els dos estats fisiològics alternatius, la fermentació i la respiració, són la proteïna cinasa A, Snf1 i els factors de transcripció que responen a hemo/oxigen Hap1 i el complex Hap2/3/4/5. En la transició, Hap1 i Hap4 s'indueixen i regulen a l'alça els gens implicats en els processos respiratoris, com ara el cicle TCA, ETC i OXPHOS [101,110-113]. Hap1 també és el factor de transcripció implicat en la regulació de l'expressió de TIF51A després del canvi metabòlic al creixement respiratori; aquesta regulació es perd en un mutant hap1 [107]. Hap1 respon a l'augment dels nivells cel·lulars d'hem causat pel flux metabòlic augmentat al cicle TCA produït en condicions respiratòries [108,109,111,114]. Notablement, la regulació genètica d'elF5A és clarament diferent de la d'altres factors de traducció. L'expressió de la majoria dels factors de traducció disminueix després d'aquest canvi metabòlic, però Tif51A mostra una regulació única i dual amb una reducció inicial causada per la inactivació de TORC1 i un augment progressiu posterior mitjançant l'acció de Hap1 [107)]. Això destaca clarament el paper essencial d'elF5A en el procés respiratori.

Per contra, els nivells elevats d'oxigen/hem condueixen a la repressió de TIF51B mitjançant l'acció sinèrgica de les dues proteïnes repressores d'unió a l'ADN Rox1 i Mot3 [115-118], amb Rox1 activat per Hap1 lligat a hemo [110]. Tanmateix, en condicions hipòxiques i nivells reduïts d'hem i ferro, l'expressió de la proteïna Tif51A baixa. Es suggereix que el mecanisme d'aquesta regulació negativa és la combinació d'una disminució de l'activitat de DOHH, que utilitza l'oxigen com a substrat en la hidroxilació d'eF5A [119], i l'acció de Hap1, que també pot actuar com a repressor [107] . D'altra banda, Hall que actua com a repressor en condicions hipòxiques regula a la baixa ROX1, que indueix l'expressió de TIF51B [120].

En el llevat, el control de les dues isoformes elF5A per Hall mitjançant l'activació/repressió de l'expressió TIF51A i la repressió/activació mediada per Roxy de TIF51B permet la regulació oposada de dos gens per un sol factor de transcripció. Així, aquesta expressió diferencial afecta diferents resultats metabòlics, amb Tif51A que promou la respiració i Tif51B que promou la glucòlisi anaeròbica. Cal tenir en compte que la proteïna Hap1 del llevat no presenta homòlegs a les cèl·lules de mamífer, però no es pot descartar l'existència d'un altre factor de transcripció no homòleg que media una regulació similar de les isoformes humanes EIF5Al i EIF5A2. De fet, hi ha exemples de diferents expressions d'isoformes humanes eIF5A connectades a diferents sortides metabòliques. En mostres de pacients amb carcinoma hepatocel·lular humà (ACC), normalment mostren una reprogramació del metabolisme intracel·lular. EIE5A2 es va regular. A més, l'expressió ectòpica d'EIF5A2 a les cèl·lules hHCC va augmentar l'expressió dels enzims de glicòlisi juntament amb la lactat deshidrogenasa, promovent la glucòlisi anaeròbica [121]. D'aquesta manera, la captació de glucosa i la secreció de lactat es van augmentar mitjançant la regulació positiva dels enzims glicolítics, que és la reprogramació metabòlica més comuna de la majoria de cèl·lules canceroses [122].

A més, elF5A s'ha identificat com a essencial per a l'expressió del factor 1 induïble per la hipòxia de mamífers (HIF-1a), el factor de transcripció regulador mestre de la resposta adaptativa cel·lular a la hipòxia [119]. El factor d'iniciació de la traducció eucariota 5A en la seva forma acetilada, que és inactiva, augmenta en períodes hipòxics llargs i és responsable de la disminució de l'activitat HIF-1. Tot i que el mecanisme subjacent a l'expressió d'eIF5A i HIF-1 encara no s'ha dilucidat, aquesta regulació fa d'elF5A un objectiu terapèutic atractiu perquè l'HF-1 media la resposta adaptativa a l'entorn hipòxic dels esferoides tumorals [119,123].

En resum, les dades de llevats i humans donen suport a l'expressió diferencial dels gens EIF5A1 i EIF5A2 vinculats a l'estat metabòlic de les cèl·lules, tot i que no està clar si aquesta expressió diferencial és la causa o la conseqüència de l'estat cel·lular metabòlic. Volem subratllar que molts estudis que investiguen la funció elF5A en models de mamífers utilitzen l'inhibidor de la hipusina GC7, que, fins ara, es creu que redueix la separació de les dues isoformes elF5A. Si cada isoforma elF5A promou un tipus diferent de metabolisme, és a dir, la glucòlisi aeròbica o anaeròbica, els resultats que inhibeixen la separació simultània d'ambdues isoformes són més difícils d'interpretar.

Aquest article està extret de Int. J. Mol. Ciència. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms