Paper dels biomarcadors d'estrès renal urinari per al reconeixement precoç de la lesió renal aguda subclínica en pacients amb COVID-19 greument Ⅲ

4. Discussió

A l'ingrés hospitalari, una gran part dels pacients presentava signes subclínicsdisfuncions renalsaixò encara noconstitueixen AKI. Durant els dies següents, l'IRA es va convertir en una complicació freqüent en els nostres pacients, afectant un 49% durant l'hospitalització. Aquesta freqüència era similar a la que es va observar en estudis anteriors, informant d'AKI en el 50% dels pacients amb COVID-19 a l'UCI [2]. Vam trobar que [TIMP-2] × [IGFBP7] superior o igual a 0,2 (ng/mL)2/1000 era un factor de risc per a AKI. A més, l'anàlisi de supervivència va indicar que el temps fins a l'AKI va ser significativament més curt en individus amb més [TIMP-2] × [IGFBP7]. Segons el nostre coneixement, pocs estudis han examinat el rendiment dels biomarcadors per a la predicció de l'aparició d'IRA en pacients crítics amb COVID-19. Un petit estudi va informar que els pacients amb AKI-19-associada a COVID i nivells elevats de [TIMP{-2] × [IGFBP7] tenien més probabilitats de progressar cap a la teràpia de reemplaçament renal que aquells amb AKI però amb [TIMP{{101} més baix. {16}}] × [IGFBP7] [16]. Les nostres troballes estan en línia amb els informes anteriors, que descriuen nivells elevats de [TIMP-2] × [IGFBP7] com a predictors de resultats adversos en diverses condicions clíniques, per exemple, mort, diàlisi o progressió a AKI greu en pacients amb xoc sèptic. [17]; AKI en pacients després d'una cirurgia major [18]; risc imminent d'IRA en pacients crítics [7]; i AKI en pacients tractats amb platí a la UCI [19]. El mecanisme que es proposa és el de desprésdany inicial, IGFBP7 i TIMP-2 s'expressen en cèl·lules tubulars. IGFBP7 augmenta directament l'expressió de p53 i p21, i TIMP -2 estimula l'expressió de p27, donant lloc a l'aturada transitòria del cicle cel·lular G1, evitant la divisió de cèl·lules danyades [5]. Així, com que l'aturada del cicle cel·lular G1 és una resposta comuna al dany tubular, aquests biomarcadors poden reflectir millor el dany independentment de l'etiologia. TIMP-2 s'expressa i secreta preferentment per cèl·lules d'origen del túbul distal, mentre que IGFBP7 s'expressa de manera igual a través dels tipus de cèl·lules del túbul, però preferentment secretada per cèl·lules d'origen del túbul proximal. En el teixit renal humà, es va observar una forta tinció d'IGFBP7 a la regió de la vora del raspall luminal d'un subconjunt de cèl·lules del túbul proximal i TIMP-2 es va tacar intracel·lularment als túbuls distals [20]. [TIMP-2] × [IGFBP7] urinària induïda per AKI també s'ha atribuït a l'augment de la filtració, la disminució de la reabsorció dels túbuls i la fuita urinària de les cèl·lules del túbul proximal d'ambdues molècules [21].

QUANT TEMPS TREGA A FUNCIONAR CISTANCHE?

La combinació de [TIMP-2] × [IGFBP7] va tenir el millor rendimentPredicció AKIa valors superiors a 0,2 (ng/mL)2/1000. Aquest tall es va basar en el comportament global dels biomarcadors en els pacients que es van estudiar aquí. Tanmateix, s'han informat diferents talls per a aquests biomarcadors en altres estudis, de manera que grups específics de pacients poden requerir la identificació de valors de tall òptims en funció dels seus respectius valors d'AUC, sensibilitat, especificitat, PPV, VPN i precisió. Els valors de tall poden veure's afectats per la gravetat de l'IRA. És a dir, es poden trobar talls més alts en pacients amb AKIetapes 2 i 3, i es poden trobar talls més baixos en pacients ambAKI etapa 1oAKI subclínica.A més, l'AKI és una síndrome complexa que implica una sèrie de vies cel·lulars i moleculars complexes, i els diferents talls poden reflectir diferències mecanicistes entre les diverses etiologies d'AKI [5]. Es creu que els mecanismes fisiopatològics de l'IRA a COVID-19 són multifactorials, incloses les respostes immunes i inflamatòries sistèmiques induïdes per una infecció viral, hipòxia tissular sistèmica, reducció de la perfusió renal, dany endotelial i infecció epitelial directa amb SARS-CoV. -2 [22].

A la nostra cohort, el temps fins a l'AKI va ser significativament més curt en individus amb NGAL superior o igual a 45 ng/mL que en aquells amb<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Contràriament als nostres resultats, un estudi de cohort recent va trobar que NGAL urinari > 150 ng/mL va predir el diagnòstic, la durada i la gravetat de l'IRA i la lesió tubular aguda, així com l'estada hospitalària, la diàlisi, el xoc i la mort en pacients amb COVID agut. -19 [24]. Els resultats contrastats es poden explicar pel fet que alguns pacients d'aquest estudi probablement tenien IRA quan es van recollir les mostres d'orina, mentre que només vam incloure pacients sense IRA en el moment de la recollida de la mostra d'orina. Per tant, el valor mitjà de NGAL en el grup AKI (50,2 ng/mL) i el tall seleccionat (45 ng/mL), van ser molt més baixos en els nostres pacients, ja que tenien IRA subclínica. A més, no està clar si una proporció més alta dels seus pacients tenia l'estadi 2 i l'estadi 3 d'AKI, mentre que la majoria dels nostres pacients van desenvolupar l'estadi 1 d'AKI els dies posteriors. Això és rellevant perquè aquest estudi també va informar d'una correlació entre els nivells de NGAL urinaris i la gravetat de l'AKI. En un altre estudi recent, també es va trobar NGAL com un factor de risc independent per a AKI en pacients amb COVID-19, però aquest estudi també va incloure alguns pacients que ja tenien AKI quan es van recollir les mostres d'orina [25]. Per tant, suggerim que en pacients amb COVID-19, els valors de tall de NGAL més alts semblen ser útils per predir la progressió de l'IRA, però no l'inici de l'IRA. Tanmateix, com que el nombre de pacients del nostre estudi era realment petit, no descartaríem el possible valor predictiu independent de NGAL que potser podria haver-se revelat afegint més pacients. Independentment dels valors de tall seleccionats, els nostres resultats estan en línia amb un estudi que va informar de nivells de NGAL significativament més alts en pacients amb COVID-19 sense evidència d'AKI a la presentació que posteriorment van desenvolupar les etapes 1 a 3 d'AKI dins dels set dies posteriors a l'ingrés. en comparació amb els que no van desenvolupar AKI [26]. En contrast amb les nostres troballes, el NGAL urinari, però no [TIMP-2] × [IGFBP7], va predir de manera independent AKI en una cohort de pacients cirròtics descompensats, cosa que suggereix que s'han d'utilitzar diferents biomarcadors en diferents grups de pacients [27] .

L'anàlisi de supervivència va indicar que la mortalitat era més freqüent en pacients que van desenvolupar AKI persistent durant l'hospitalització. El concepte que el temps també s'ha de tenir en compte en la descripció de l'IRA i no només la gravetat es va demostrar en un estudi que informava que la durada de l'IRA després de la cirurgia es va associar de manera independent amb la mortalitat hospitalària després d'ajustar-se a la gravetat de la malaltia [28]. L'AKI transitòria pot reflectir una reducció temporal de la funció renal sense dany estructural, mentre que l'AKI persistent reflectiria un dany tubular estructural [29]. A partir d'aquestes observacions, l'IRA persistent s'ha convertit en un punt final rellevant en estudis posteriors i s'ha associat constantment amb la mortalitat [30].

Com que vam estudiar pacients amb funció renal normal a la línia de base, les conclusions d'aquest estudi poden no ser aplicables a pacients amb insuficiència funcional renal aguda a crònica. Aquest és, malauradament, el desavantatge dels biomarcadors renals, que proporcionen una predicció excel·lent sobre l'evolució de l'IRA en pacients amb ronyons prèviament intactes, però tenen un valor limitat en pacients amb malaltia renal preexistent. L'ús de biomarcadors té algunes limitacions, i s'ha de considerar que el seu valor per a la predicció d'IRA es limita als pacients crítics. Quan s'utilitza en pacients de baix risc, la taxa de falsos positius pot augmentar. Quan s'utilitza abans que s'hagi produït una exposició perjudicial, la prova no predirà AKI. De la mateixa manera, la prova pot no romandre positiva durant molt de temps després de la lesió [3]. Si s'obtenen resultats positius, la prova s'ha d'interpretar juntament amb altres factors clínics i s'ha de considerar la consulta de nefrologia. Quan s'utilitzen correctament, les intervencions guiades per biomarcadors són útils en la prevenció de l'IRA. Això es va demostrar en un assaig clínic que va incloure pacients d'alt risc, definits com a [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 urinaris sotmesos a cirurgia cardíaca. En aquest estudi, la implementació de les directrius KDIGO, consistent en l'optimització de l'estat del volum i l'hemodinàmica, l'evitació de fàrmacs nefrotòxics iprevenció de la hiperglucèmia, va donar lloc a una reducció del risc absolut del 16,6% en la incidència d'IRA en comparació amb l'atenció estàndard [31].

Una limitació important del nostre estudi va ser la petita mida de la mostra. Una altra limitació de l'estudi va ser que els pacients amb expedients clínics incomplets o els que van ser traslladats a altres hospitals per l'escassetat de llits d'UCI no es van incloure a l'estudi, i això pot representar un biaix de selecció. Tenint en compte que les definicions estandarditzades d'AKI es basen en la sCr i la producció d'orina [32], la inaccessibilitat als registres d'infermeria que estan restringits a les àrees de COVID-19 representa una limitació important de l'estudi perquè la producció d'orina no es va utilitzar per al diagnòstic d'AKI. , i sCr no es va ajustar per al balanç de fluids. Mereix esmentar que els dos grups tenien valors mitjans similars de sCr basal, però creiem que les diferències entre grups es podrien explicar pel fet que en el grup AKI, els valors de sCr estaven més dispersos, els rangs interquartils eren més amplis i els individus eren més grans. Els pacients amb AKI tenien nivells d'urea més alts, però no vam poder excloure l'esgotament de volum en aquest grup. La manca de mesures prehospitalàries de sCr de referència també va ser una limitació de l'estudi perquè els valors de sCr inicials eren una estimació. Una limitació addicional de l'estudi va ser que el nostre estudi es va dur a terme en un centre nacional de referència per a malalties respiratòries que rebia desproporcionadament més pacients amb COVID greu-19, i això representa una font potencial de biaix de derivació.

5. Conclusions

Els valors elevats de [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaris eren factors de risc d'IRA i l'IRA persistent era un factor de risc de mortalitat. Aquests biomarcadors, juntament amb la informació clínica, van ser útils per a la identificació d'IRA subclínica en pacients crítics de COVID-19. El paper dels biomarcadors addicionals i les seves possibles combinacions per a la detecció precoç de l'IRA en pacients crítics amb COVID-19 encara s'ha d'explorar en grans assaigs clínics. S'han de reduir les causes prevenibles d'IRA.

Aportacions de l'autor: Conceptualització, GC-A.; metodologia, LF-H.; programari, RO-O.; validació, MC-L.; anàlisi formal, IL-R.; investigació, NC-D.; recursos, AP-P.; curació de dades, MG-N.; redacció-elaboració d'esborrany original, CA-dlB i PF-C.; redacció-revisió i edició, CA-dlB; visualització, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB i S.Á.-R.; supervisió, PMDR-E.; administració de projectes, GC-A.; adquisició de finançament, S.Á.-R. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit. Finançament: Aquest treball va comptar amb el suport de fons del govern mexicà (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Declaració de la Junta de Revisió Institucional: l'estudi es va realitzar d'acord amb les directrius de la Declaració d'Hèlsinki i va ser aprovat per la Junta de Revisió Institucional de l'Institut Nacional de Malalties Respiratòries (aprovació núm. C26-20; 21 de maig de 2020). Declaració de consentiment informat: es va obtenir el consentiment informat de tots els subjectes implicats en l'estudi. Declaració de disponibilitat de dades: totes les dades generades i analitzades durant aquest estudi es van incloure en un fitxer de materials suplementaris (arxiu S1 dades brutes). Conflictes d'interessos: els autors declaren que no hi ha conflicte d'interessos

Referències

1. García, LF Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19. Davant. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Bell, S.; Bihorac, A.; et al. Lesió renal aguda associada a la COVID-19-: informe de consens del grup de treball 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI). Nat. Reverent Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Lesió renal aguda. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [Ref creuat]

4. MacLeod, A. Informe de l'NCEPOD sobre la lesió renal aguda: ha de fer-ho millor. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [Ref creuat]

5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. AKI subclínica: una síndrome emergent amb conseqüències importants. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [Ref creuat]

6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Bell, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Descobriment i validació de biomarcadors d'aturada del cicle cel·lular en la lesió renal aguda humana. Crit. Cura. 2013, 17, R25. [Ref creuat]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, ​​T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; et al. Derivació i validació de talls per a l'ús clínic de biomarcadors d'aturada del cicle cel·lular. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2014, 29, 2054–2061. [Ref creuat]

8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; et al. Validació de biomarcadors d'aturada del cicle cel·lular per a lesions renals agudes mitjançant l'adjudicació clínica. Am. J. Respir. Crit. Cura. Med. 2014, 189, 932–939. [Ref creuat]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Identificació de la lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils com a nou biomarcador urinari precoç per a la lesió renal isquèmica. Melmelada. Soc. Nefrol. 2003, 14, 2534–2543. [Ref creuat]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3r; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Una nova equació per estimar la taxa de filtració glomerular. Ann. Becari. Med. 2009, 150, 604–612. [Ref creuat]

11. Organització Mundial de la Salut. Gestió clínica de la infecció respiratòria aguda severa quan se sospita una infecció per nou coronavirus (nCoV): orientació provisional. Publicat el 13 de març de 2020. Disponible en línia: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1053426 (consultat el 12 d'agost de 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Gestió de la lesió renal aguda: currículum bàsic 2018. Am. J. Ronyó. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]