Millora de la memòria d'extinció mitjançant intervencions farmacològiques i conductuals dirigides a la seva reactivació

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Potenciació de l'extinciómemòriamitjançant intervencions farmacològiques i conductuals dirigides a la seva reactivació

Josué Haubrich , Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares & Jorge A. Quillfeldt

L'extinció és un procés que implica nous aprenentatges que inhibeixen l'expressió dels records adquirits prèviament. Encara que temporalment efectiva, l'extinció no esborra una associació de por original. Com que el rastre d'extinció tendeix a esvair-se amb el temps, l'originalmemòriapot ressorgir. D'altra banda, els efectes d'enfortiment s'han descrit en diversos estudis de reconsolidació utilitzant diferents manipulacions conductuals i farmacològiques. Per tal de saber si una memòria d'extinció es pot reforçar mitjançant intervencions basades en la reactivació en la tasca de condicionament de la por contextual, vam començar replicant el fenomen clàssic de la recuperació espontània per demostrar que les sessions breus de reexposició poden prevenir la decadència del rastre d'extinció al llarg del temps en una manera de llarga durada. Es va demostrar que aquesta atenuació de la por depenia tant dels canals de calci de tipus L com de la síntesi de proteïnes, cosa que suggereix un procés de reconsolidació darrere de l'efecte d'enfortiment induït per la reactivació. El rastre d'extinció també va ser susceptible de millorar mitjançant una infusió posterior a la reactivació d'amemòria-medicament millorant (NaB), que també va poder prevenir la ràpida recuperació de la por (estalvi). Aquestes troballes apunten a nous enfocaments basats en la reactivació capaços d'enfortir una memòria d'extinció per afavorir la seva persistència. Les interaccions constructives entre l'extinció i la reconsolidació poden representar un enfocament nou prometedor en l'àmbit dels tractaments dels trastorns relacionats amb la por.

Feu clic a Cistanche i Cistanches per a la memòria

Memòriala recuperació és un fenomen dinàmic que, donades les condicions adequades, pot desencadenar dos processos diferents, la reconsolidació o l'extinció. Després d'una breu sessió de recuperació en el mateix context formatiu, una prèviament consolidadamemòriapot entrar en un estat làbil que requereix la síntesi de proteïnes de novo per reestabilitzar i persistir, un procés anomenat reconsolidació1. Tanmateix, les sessions de recuperació prolongades i no reforçades poden induir l'extinció2. Tot i que la reconsolidació dels records de la por s'ha estudiat àmpliament3, 4, fins ara molt pocs estudis han investigat la possibilitat que un rastre d'extinció es reconsolidés després de la recuperació5–7, i els seus possibles resultats i aplicacions clíniques estan actualment inexplorats8.

L'extinció disminueix les respostes condicionades mitjançant un procés que comporta la consolidació d'un nou inhibidormemòria; es creu que no és el desaprenentatge o l'esborrat del rastre original9, 10. Les teràpies basades en l'extinció s'utilitzen habitualment per dificultar les respostes aversives en pacients amb trastorns relacionats amb la por com el trastorn per estrès postraumàtic11, 12. Tot i ser una intervenció eficaç, la recaiguda. Sovint s'informa dels símptomes de la por13 que demostra que, en comparació amb els records robusts de la por, l'extinció és menys duradora i propensa a la decadència. Les respostes a la por es poden recuperar fàcilment a causa de diversos processos de recaiguda, com ara la recuperació espontània, la reincorporació, la renovació i la ràpida adquisició14, 15. En conseqüència, és de gran importància trobar millors enfocaments per millorar la força i la persistència de l'extinció.

Tot i que tant la reconsolidació com l'extinció es desencadenen per la recuperació, són processos diferents. Comportamentalment, la reconsolidació sol dur-se a terme mitjançant exposicions breus a l'estímul condicionat (CS), mentre que l'extinció en requereix d'altres més llargues. A més, la inducció de la reconsolidació està modulada per altres factors contextuals i cognitius coneguts col·lectivament com a condicions de límit16. En variar la durada de l'exposició al CS, l'agent anamnèstic afectarà selectivament la reconsolidació de la traça original o la consolidació.

Laboratori de Psicobiologia i Neurocomputació i Neurobiologia deMemòrialaboratori. Programa de Postgrau en Neurociències, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brasil. La correspondència i les sol·licituds de materials s'han d'adreçar a JH (correu electrònic: biohaubrich@gmail.com) o JAQ (correu electrònic: quillfe@ufrgs.br) de la traça d'extinció17–23. El fet que ambdós processos no tinguin lloc simultàniament suggereix un efecte de domini de traça, ja que el rastre dominant serà el primer, si no l'únic, afectat per qualsevol interferència. El domini de rastres també es produeix quan coexisteixen rastres de por i extinció prèviament consolidats, que afecten la seva recuperació. En aquestes condicions, la reexposició al CS, que potencialment pot activar tant les traces de por com d'extinció, donarà lloc a l'expressió de la memòria dominant i a la inhibició de l'altra2. Com s'ha comentat anteriorment, inicialment, l'extinció és dominant i suprimeix fàcilment la por. Tanmateix, amb el temps, el rastre de la por original supera la inhibició per extinció i torna a expressar-se dominantment14. A més, hi ha una doble dissociació entre els dos processos pel que fa a marcadors moleculars com Zif26824, calcineurina19, 25 i BDNF26, cosa que indica que ambdós processos no es produeixen en paral·lel.

Sovint se suggereix que el paper funcional del procés de desestabilització-restabilització darrere de la reconsolidació és permetrememòriaactualitzar per mantenir la seva rellevància predictiva i adaptativa3, 27–29. Per exemple,memòriael contingut es pot actualitzar mitjançant la incorporació d'informació nova30–34. A més, diversos estudis van informar que la reconsolidació pot mediarmemòriamillora i enfortiment30, 35–39, així com l'atenuació de la memòria (sense extinció) de les experiències aversives34, 40. Curiosament, hi ha estudis que demostren que en algunes tasques la reconsolidació només es produeix quan la memòria encara no està a un nivell asimptòtic41–43, destacant encara més el seu paper en l'enfortiment de la traça de memòria. Tanmateix, fins ara es desconeix si un rastre d'extinció consolidat es pot modificar mitjançant la reconsolidació.

La reconsolidació pot obrir una finestra per permetre la modulació farmacològica dels reactivatsmemòria. Això seria paral·lel als experiments clàssics en què la infusió d'agents amnèstics després de la reactivació perjudica la memòria1, o almenys disminueix eficaçment les respostes de por a les fòbies44. A més, les intervencions posteriors a la reactivació que promouen la reconsolidació poden conduir a un millor rendiment45–47. Per tant, compostos específics administrats durant la finestra dememòriaLa labilitat durant la reconsolidació permet una modulació positiva o negativa dememòriaforça.

Donada la seva rellevància clínica, hi ha un interès considerable en el desenvolupament d'enfocaments més eficients basats en l'extinció48. Els records d'extinció són efectius per suprimir transitoriment les respostes de por, però la por torna fàcilment2. A partir del fet que el procés de reconsolidació impulsat per la recuperació pot conduir amemòriaenfortint, ja sigui conductualment30, 35–39 o farmacològicament45–47, hipotetitzem que si una extinciómemòriaes reactiva, pot patir un procés de reconsolidació i ser modulada positivament per intervencions conductuals i farmacològiques, donant lloc a una major resistència a la recaiguda.

Per verificar-ho, es va avaluar l'efecte de breus reexposiciós al context condicionat en animals que prèviament van ser entrenats en condicionament de la por contextual (CFC) i sotmesos a l'extinció. Vam trobar que es va observar una recuperació espontània 2 setmanes després de l'extinció, però les sessions periòdiques de reactivació van poder retardar el ressorgiment del rastre de la por almenys 4 setmanes. Es va demostrar que aquest efecte depenia dels canals de calci controlats per voltatge de tipus L (L-VGCC) i es va demostrar que una reactivació un dia després de la sessió d'extinció provocava que el rastre d'extinció es tornés labil de manera transitòria de manera dependent de la síntesi de proteïnes. En conjunt, les dades suggereixen fortament un procés de reconsolidació que actua sobre el rastre d'extinció. A més, en un protocol emprat per investigar la recuperació ràpida de la por, un altre procés de recaiguda posterior a l'extinció49 -, una única infusió posterior a la reactivació de butirat de sodi (NaB), un inhibidor de HDAC que regula positivament la plasticitat neuronal50, va poder millorar la extinciómemòriafins al punt de resistir la recuperació de la por. L'evidència mostra que el rastre d'extinció es pot reforçar eficaçment mitjançant intervencions basades en la reactivació.

Experiment 1: Extinciómemòrianomés inhibeix transitoriment l'expressió de la por. L'extinció és un nou aprenentatge que suprimeix temporalment un adquirit prèviamentmemòria. Així, després de l'extinció, dos records oposats coexisteixen i competeixen per l'expressió. Inicialment, la memòria d'extinció és dominant sobre el rastre de la por i, per tant, pot inhibir la seva expressió. Tanmateix, aquesta supressió no és permanent. A mesura que passa el temps, la memòria de la por supera la inhibició de l'extinció i tornen les respostes conductuals aversives. Aquest procés s'anomena recuperació espontània15. En primer lloc, vam avaluar el perfil temporal de la recuperació espontània al nostre protocol CFC. En conseqüència, els animals estaven condicionats per la por i 24 hores després es van sotmetre a un entrenament d'extinció. L'endemà, es va realitzar una sessió de proves per avaluar la retenció de l'extinció. Es va realitzar una segona prova 7, 14, 21 o 28 dies després per avaluar la recuperació espontània (Fig. 1A).

Durant la sessió d'extinció, els nivells de congelació van disminuir amb el temps en tots els grups, cosa que indica l'adquisició de l'extinció (ANOVA de mesures repetides, F(5.140)=13.625, P=0.001; Fig. 1B) . A la prova 1, els animals van mostrar nivells de congelació baixos, cosa que indica la retenció d'extinció (Fig. 1C). Per avaluar la recuperació espontània, es va comparar el rendiment a la prova 1 i la prova 2 amb un ANOVA de mesures repetides, que va revelar una interacció significativa grup x sessió (ANOVA de mesures repetides, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). El post-hoc de Tukey va demostrar que hi va haver una recuperació significativa de les respostes de por només en els grups on la prova 2 es va dur a terme 21 (P=0.013) o 28 dies (P=0.0002) després de la prova 1, però no abans (7 dies: P=0,999; 14 dies: P=0,969; Fig. 1C).

Els resultats il·lustren la ben descrita15 recuperació espontània de la por depenent del tempsmemòriadesprés de l'extinció. Al nostre protocol, la memòria d'extinció suprimeix les respostes de por durant almenys 14 dies. Després de 14 dies, es pot produir una recuperació espontània de la por. Per tant, encara que inicialment dominant, la memòria d'extinció decau amb el temps, permetent el ressorgiment de l'expressió de la por.

Experiment 2: les reactivacions periòdiques del rastre d'extinció retarden la seva decadència depenent del temps (recuperació espontània). A l'experiment 1 vam trobar que inicialment, la memòria d'extinció és dominant sobre l'aversiumemòriatraça, impedint la seva expressió. Aquest efecte s'esvaeix en moments posteriors quan l'extinció ja no és capaç de suprimir l'expressió de la por. S'ha informat que les sessions de reactivació poden provocarmemòriaenfortiment30, 36, 39. Atès que el rastre d'extinció decau amb el temps, vam predir que la seva reactivació possiblement donaria lloc al seu enfortiment, millorant així la seva persistència i la seva capacitat per suprimir la por en moments remots.

Figura 1. Extinciómemòriano aconsegueix suprimir la por permanentment. (A) Representació esquemàtica dels procediments experimentals. Les rates condicionades per la por es van sotmetre a una sessió d'extinció de 30-min i es van provar 24 hores més tard. Es va realitzar una segona prova 7, 14, 21 o 28 dies després de la prova 1 (N=6 /9 per grup). (B) Nivells de congelació durant les sessions d'extinció. (C) Nivells de congelació durant les proves. (*) Una diferència significativa entre les proves 1 i 2 (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

En conseqüència, les rates condicionades per la por es van sotmetre a un entrenament d'extinció, es van provar 1 dia després i es van tornar a provar 28 dies després per a la recuperació espontània. En l'interval entre la prova i la nova prova, un grup d'animals es va sotmetre a sessions de reactivació de 3-min els dies 7, 14 i 21 dies després de la prova 1 (grup de reactivació) o van romandre a les seves gàbies (grup de control; figura 2A) . Es va sotmetre un grup addicional a sessions de reactivació, però sense entrenament en extinció (grup sense extinció més reactivació). Es va triar l'interval de 7-dia entre reactivacions perquè, en aquest moment, l'extinció encara s'expressa de manera robusta (Experiment 1).

Durant l'entrenament d'extinció, els animals van mostrar efectivament una disminució depenent del temps de les respostes de por (F(5.110)=30.516, P=0.001; Fig. 2B). A la prova 1, hi va haver una diferència significativa entre els grups (F(2,28)=8.11, P=0.002; Fig. 2C). El post-hoc de Tukey va mostrar que els grups de control i reactivació mostraven nivells de congelació similars (P=0,915) i tots dos van mostrar una congelació més baixa que el grup No extinció més reactivació (P=0,007 i P=0.007). {21}}.001, respectivament). Durant les sessions de reactivació, l'ANOVA de mesures repetides va mostrar una diferència significativa entre els grups de reactivació i sense extinció més reactivació (F(1,19)=46.63, P=0.0001) i cap efecte de la sessió (F (2,38)=2.28, P=0.116) ni interacció de sessió del grup x (F(2,38)=1.00, P=0.376 ; Fig. 2D). La comparació entre la prova 1 i la prova 2 va revelar una interacció significativa del grup x sessió (ANOVA de mesures repetides, F(2,28)=3.89, P=0.03). El post-hoc de Tukey va demostrar que la por al grup Reactivació i al grup Sense extinció més reactivació no va canviar de la prova 1 a la prova 2 (P=0.844), però hi va haver una recuperació significativa de la por al grup control. (P=0.02). És important destacar que la congelació del grup de reactivació va ser inferior a la resta de la prova 2 (Reactivació x Control: P=0,007; Reactivació x Sense extinció més reactivació: P=0,0001; Fig. 2E). Això demostra que la reactivació va enfortir l'extinciómemòriai així va evitar la recuperació de la por en un moment remot. En particular, en aquest protocol, les sessions de reactivació per si mateixes no van tenir cap efecte sobre els nivells de por quan no hi havia aprenentatge d'extinció.

Experiment 3 - L'enfortiment de l'extinció induït per la reactivació depèn dels L-VGCC. Per tal d'induir la reconsolidació,memòrias'ha de reactivar i entrar en un estat labil. Treballs anteriors han demostrat que l'activació de canals de calci controlats per voltatge (L-VGCC) durant la reactivació és necessària per a la desestabilització, i el seu bloqueig per nimodipina impedeix que es produeixi la reconsolidació51. Per avaluar el paper de L-VGCC en l'enfortiment de l'extinció induït per la reactivació, vam repetir el disseny experimental de l'últim experiment i vam administrar nimodipina abans de la reactivació (Fig. 3A).

Durant l'entrenament d'extinció, els animals van mostrar una disminució depenent del temps de les respostes de por (F(5.125)=13.55, P=0.001; Fig. 3B). A la prova 1, els animals dels grups Vehicle i Nimodipine van mostrar nivells de congelació igualment baixos (prova t de Student; t(25)=0.510, P=0.615; Fig. 3C). Durant les sessions de reactivació, hi va haver una interacció significativa del grup x sessió (F(2,50)=7.{863, P=0.001; Fig. 3D) amb animals tractats amb nimodipina que presentaven va augmentar la por durant les sessions (P=0.004), mentre que no hi va haver cap canvi en l'expressió de la por a les rates tractades amb vehicles (P=0.983).

A la segona prova, les rates tractades amb nimodipina van mostrar nivells de congelació més alts que els controls (t(25)=5.44, P=0.{0001; Fig. 3E). Comparant el rendiment de les dues sessions de prova, un ANOVA de mesures repetides va trobar una interacció significativa entre el grup i la sessió (F(1,20)=7.75, P=0.006). Tukey'spost-ha revelat que el rendiment dels animals tractats amb nimodipina a la prova 2 va ser superior al rendiment de tots els altres grups i sessions (P <0,001). això="" demostra="" que="" la="" millora="" de="" l'extinció="" per="" reactivacions="" requereix="" l'activació="" de="">

Experiment 4: una única reactivació de rastres d'extinció obre una finestra sensible a la síntesi de proteïnes. Després de la reactivació,memòriapot experimentar una fase que requereix que la síntesi de proteïnes de novo es reconsolidi i persisteixi. Així, en aquest estat làbil, és susceptible de ser alterat pels inhibidors de la síntesi de proteïnes1. En treballs anteriors, s'ha demostrat que l'extinciómemòriaés susceptible de reconsolidació

Figura 2. Les reactivacions periòdiques impedeixen la recuperació espontània de l'extinciómemòria. (A) Representació esquemàtica dels procediments experimentals. Les rates condicionades per la por es van sotmetre a sessions d'extinció de 30-min o van romandre a les seves gàbies (Sense extinció més grup de reactivació: N=7). Es va fer una prova l'endemà i una nova prova 28 dies després. En l'interval entre proves, els animals es van reactivar 3-min els dies 7, 14 i 21 després de la prova 1 o van romandre a les seves gàbies (grup d'extinció més sense reactivació: N=10; grup d'extinció més reactivació: N=14). (B) Nivells de congelació durant les sessions d'extinció. (C) Nivells de congelació durant la prova. (D) Nivells de congelació durant les reactivacions. (E) Nivells de congelació durant la nova prova. (*) Diferències significatives entre grups (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

interrupció per interferència posterior a la reactivació en el paradigma d'evitació inhibitòria5, 6. Després d'utilitzar sessions de reexposició en experiments anteriors, aquí vam avaluar si aquestes reexposiciós eren realment sessions de reactivació que implicaven el reclutament de síntesi de proteïnes. En conseqüència, els animals estaven condicionats per la por i l'endemà un grup es va sotmetre a un entrenament d'extinció (grup d'extinció) mentre que altres van romandre a les seves gàbies (grup sense extinció). El dia 2 després de l'entrenament, tots els animals es van sotmetre a una breu sessió de reactivació de 3 minuts i immediatament després se'ls va injectar l'inhibidor de la síntesi de proteïnes cicloheximida (CHX) o el seu vehicle. L'endemà, es van provar els animals (Fig. 4A).

Durant la sessió d'extinció, un ANOVA de mesures repetides va revelar l'adquisició d'extinció (F(5,75)=24.08, P=0.001; Fig. 4B). Durant la reactivació, un ANOVA bidireccional va indicar que els animals que anteriorment van patir extinció mostraven nivells de congelació més baixos en comparació amb el grup sense extinció (F(1,43)=23.32, P=0. 001; Fig. 4C). A la prova, un ANOVA bidireccional va revelar una interacció significativa del grup x del fàrmac (F(1,43)=22.64, P=0.001). El post-hoc de Tukey va revelar que els animals tractats amb cicloheximida del grup sense extinció mostraven nivells de congelació més baixos que els tractats amb vehicles (P=0.01), cosa que indica que la pormemòriaestava deteriorat. En el grup d'extinció,

Figura 3. L'enfortiment de l'extinció induït per la reactivació es basa en els canals de calci de tipus L amb voltatge. (A) Representació esquemàtica dels procediments experimentals. Les rates condicionades per la por es van enviar a una sessió d'extinció de 30-min. Es va fer una prova l'endemà i una nova prova 28 dies després. En l'interval entre proves, els animals es van reactivar 3-min els dies 7, 14 i 21 després de la prova 1. La nimodipina (N=15) o el seu vehicle (N=12) van ser sc infusió 30 minuts abans de cada reactivació (B) Nivells de congelació durant la sessió d'extinció. (C) Nivells de congelació durant la prova. (D) Nivells de congelació durant les reactivacions. (E) Nivells de congelació durant la nova prova. (*) Diferències significatives entre grups (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">memòriaes va interrompre.

En conseqüència, quan no es va dur a terme cap entrenament d'extinció, el rastre de la por es desestabilitza per la reactivació i el CHX l'interromp. Quan els records d'extinció i de por coexisteixen, es produeix un efecte de domini de traça i l'extinciómemòriaés el que pateix desestabilització, requerint la síntesi de proteïnes de novo per persistir. Aquesta troballa mostra que el rastre d'extinció es va reactivar efectivament, cosa que suggereix que la reconsolidació és el mecanisme que media l'enfortiment de la memòria d'extinció.

Experiment 5: un altre procés de recaiguda de rastres d'extinció, Rapid Reacquisition, es pot detenir farmacològicament amb un tractament posterior a la reactivació. S'ha informat que la reconsolidació es pot millorar mitjançant l'administració posterior a la reactivació de compostos com els inhibidors d'HDAC, donant lloc a un augment del rendiment a llarg termini després de la reactivació.memòriaprova 45, 52–54. Aquí, vam preguntar si l'extinció es podria modular positivament mitjançant un tractament post-reactivació amb l'inhibidor de l'HDAC butirat de sodi (NaB). Així, hem utilitzat un protocol de reacondicionament que permet la detecció de canvis relatius en la força de la por i la memòria d'extinció segons la proporció de readquisició de la por. Per exemple, seguint normalment els procediments d'extinció estàndard, la readquisició és ràpida32, 34, però pot ser lenta en determinades circumstàncies, com ara un aprenentatge extens d'extinció o un condicionament inicial feble14.

Les rates condicionades per la por es van sotmetre a un entrenament d'extinció i una sessió de reactivació 24 hores després. Immediatament després de la reactivació, es va infondre NaB o el seu vehicle (ip). En els quatre dies següents, els animals es van sotmetre a una prova mixta i un procediment de reacondicionament feble per avaluar la recuperació de la por. Cada sessió va consistir en una prova de 4 minuts seguida d'un cop feble i un període addicional de 30 s a la caixa (Fig. 5A). Durant l'entrenament d'extinció, es van mostrar animals

Figura 4. Extinciómemòriarequereix síntesi de proteïnes de novo després de la seva reactivació per persistir. (A) Representació esquemàtica dels procediments experimentals. Les rates condicionades per la por es van sotmetre a sessions d'extinció de 30-min o van romandre a les seves gàbies. Es va dur a terme una sessió de reactivació 7 dies després seguida d'una prova l'endemà. Immediatament després de la reactivació, els animals van rebre una infusió ip de cicloheximida (grup d'extinció: N=10; grup de no extinció: N=14) o el seu vehicle (grup d'extinció: N=9; sense extinció). grup: N=11). (B) Nivells de congelació durant la sessió d'extinció. (C) Nivells de congelació durant la sessió de reactivació. (D) Nivells de congelació durant les sessions de prova. (*) Diferències significatives entre grups (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

una disminució depenent del temps de les respostes de por (F(5,110)=32,89, P=0,001; Fig. 5B). En la reactivació, no hi va haver cap diferència entre els grups posteriorment infusionats amb NaB o Veh (t(22)=0.59, P=0.56; Fig. 5C). Durant les 4 sessions de prova (que va acabar amb un reacondicionament feble l'efecte del qual es va analitzar a la prova següent; Fig. 5D), l'ANOVA de mesures repetides va indicar una interacció significativa de fàrmac x sessió (F(3,66)=4.82 , P=0.004). El post-hoc de Tukey va revelar que durant la primera prova, els grups Veh i NaB eren iguals en nivell de congelació (P=0.99). Tanmateix, després d'una sessió de reacondicionament, el tractament amb Veh va mostrar ràpidament la recuperació de la por (P=0,0002) mentre que el tractat amb NaB no (P=0,99). El grup tractat amb NaB només va mostrar una readquisició significativa després de tres sessions de reacondicionament, a la prova 4 (P=0.002).

Aquests resultats mostren que el tractament amb NaB posterior a la reactivació va provocar l'extinciómemòriaresistent a la recuperació ràpida. Els animals del grup de vehicles van mostrar fàcilment estalvis després d'una única sessió de reciclatge feble.

Figura 5. Infusió post-reactivació de, amemòria- Potenciar el fàrmac, també reforça el rastre d'extinció evitant la ràpida readquisició de la por. (A) Representació esquemàtica dels procediments experimentals.

Les rates condicionades per la por es van enviar a una sessió d'extinció de 30-min. Es va dur a terme una reactivació 24 h després seguida de l'administració immediata de butirat de sodi (NaB; N=12) o el seu vehicle (N=12). En els propers 3 dies, els animals es van sotmetre a sessions de prova que van acabar amb el lliurament d'un cop de peu feble més 30 s addicionals d'exploració contextual (protocol de readquisició ràpida). Un dia després, es va fer una prova estàndard. (B) Nivells de congelació durant la sessió d'extinció. (C) Nivells de congelació durant la reactivació. (D) Nivells de congelació durant les proves. (*) Diferències significatives entre grups (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Els animals tractats amb NaB, al seu torn, només van mostrar estalvis després de 3 sessions de reacondicionament. Això demostra que el rastre d'extinció es pot reforçar mitjançant intervencions farmacològiques posteriors a la reactivació.

Discussió

En el present estudi, demostrem que una extinció de la por contextualmemòriaes pot millorar amb sessions breus de reactivació. En primer lloc, vam demostrar que després de l'aprenentatge de l'extinció, la recuperació espontània de la por és observable 21 dies després, però no 14 dies o abans (Experiment 1). A continuació, vam trobar que quan s'extinguésmemòriaes va reactivar periòdicament, es va prevenir la seva decadència depenent del temps i no es va verificar cap recuperació espontània de la por durant almenys 28 dies (Experiment 2), un efecte que també es va demostrar que estava mediat pels L-VGCC (Experiment 3). Per tal de verificar si la síntesi de proteïnes estava sent reclutada per les sessions de reexposició, vam infusionar cicloheximida després de la reactivació i vam observar l'aparició d'una nova finestra de plasticitat, donant suport a la idea que la reconsolidació és el procés que té lloc (Experiment 4). Finalment, emprant un protocol diferent dirigit a un altre mecanisme de recaiguda de la memòria d'extinció -readquisició ràpida (estalvi)- vam comprovar que la inhibició farmacològica HDAC posterior a la reactivació també va poder millorar el rastre d'extinció, tal com demostra la resistència observada a la readquisició ràpida del resposta de por.

Se sap que la pèrdua de respostes condicionades després de l'extinció no és permanent55 ja que l'extinció no depèn realment dememòriaesborrat. En canvi, promou nous aprenentatges que impedeixen l'expressió de l'associació prèviament emmagatzemada14. Per tant, els records d'extinció i de por coexisteixen i competeixen per l'expressió. Això condueix a un efecte de domini de traça amb l'extinció inhibint l'expressió de la por. Tanmateix, l'extinció decau fàcilment i la memòria de la por supera la seva inhibició mitjançant diversos mecanismes de recaiguda15, 20. El més evident d'aquests és el retorn de la por pel sol pas del temps, denominat recuperació espontània15. A més, la memòria de la por es pot deslligar de la inhibició de l'extinció per fenòmens conductuals com ara la ràpida adquisició, la reintegració i la renovació14. La decadència de l'extinciómemòriaamb el temps es mostra a l'Experiment 1. Inicialment, l'extinció suprimeix les respostes de por condicionades. Tanmateix, en moments remots aquest efecte s'esvaeix, donant lloc a una recuperació espontània. S'observa una ràpida readquisició a l'experiment 5. Les rates de control mostren ràpidament una gran por després d'una única sessió de reacondicionament feble. Els nous mètodes dissenyats per evitar la mala persistència de l'extinció millorant-ne la força podrien millorar potencialment els tractaments psiquiàtrics dels trastorns relacionats amb la por48.

Des de l'extinciómemòrias'afebleix amb el temps i perd la seva capacitat per suprimir la por15, prevenir aquesta decadència seria beneficiós. A l'Experiment 2, vam trobar que la persistència d'un record d'extinció es pot modular positivament per la seva simple reactivació. En conseqüència, no hi va haver signes de recuperació espontània quan els animals es van sotmetre a reactivacions breus, fins i tot 4 setmanes després de l'entrenament d'extinció. Curiosament, la reactivació no va augmentar les respostes de por en animals no sotmesos a entrenament d'extinció com s'ha informat anteriorment30, probablement a causa d'un efecte sostre. Per tant, les sessions de reactivació breus van poder prevenir la decadència depenent del temps de l'extinció de manera duradora.

Sovint se suggereix que la reconsolidació té lloc per permetrememòriacontingut a actualitzar, mantenint la seva rellevància adaptativa per orientar millor els comportaments futurs. Els informes d'actualització de memòria impulsada per la reconsolidació mostren que es pot produir mitjançant la incorporació de nova informació32, 34 o mitjançant l'enfortiment de les associacions existents30, 35–39. És important assenyalar que fins i tot quan l'enfortiment resulta d'un aprenentatge addicional d'un segon assaig d'aprenentatge idèntic, el procés de desestabilització-restabilització encara és necessari36. Per tant, vam plantejar la hipòtesi que l'efecte d'enfortiment impulsat per la reactivació observat a l'experiment 2 podria estar mediat per un procés de reconsolidació, que inclou una fase de desestabilització depenent de la reactivació seguida d'una fase de reestabilització que requereix la síntesi de proteïnes de novo. Treballs anteriors han demostrat que el bloquejador L-VGCC nimodipina evita la desestabilització de la memòria, evitant així la reconsolidació51. A l'experiment 3, vam trobar que l'efecte d'enfortiment de la reactivació es va prevenir amb el bloquejador L-VGCC nimodipina, que admet la implicació de la reconsolidació en la millora del rastre d'extinció. La nimodipina també ha estat implicada en el deteriorament de l'adquisició de l'extinció i la consolidació56, 57. No obstant això, en el nostre protocol experimental, la nimodipina es va injectar diversos dies després de la sessió d'extinció, fent que els seus efectes siguin diferents dels obtinguts al voltant de l'aprenentatge inicial de l'extinció. Així, independentment de quin procés s'està bloquejant realment (reconsolidació o extinció), l'experiment 3 mostra que l'enfortiment de l'extinció induït per la reactivació requereix l'activació de-VGCC.

La reconsolidació és un procés en el qual s'ha establert prèviamentmemòriaes reactiva i es torna labil, requerint la síntesi de proteïnes de novo per persistir. Per abordar encara més la qüestió de si una sessió de reactivació indueix la reconsolidació de la traça d'extinció, vam investigar l'efecte de la inhibició de la síntesi de proteïnes després de la reactivació en animals que es van sotmetre o no a un entrenament d'extinció prèviament (Experiment 4). En animals que no es van extingir, la inhibició de la síntesi de proteïnes després de la reactivació va interrompre la reconsolidació de la por contextual.memòria, donant lloc a nivells de congelació baixos. El resultat comportamental oposat es va produir en el grup que va patir l'extinció: a la prova, els animals tractats amb CHX van mostrar alts nivells de congelació, cosa que indica que la memòria d'extinció es va interrompre. En aquest experiment, com que l'extinció es va interrompre per la inhibició de la síntesi de proteïnes després d'una única reexposició (com es va confirmar en una prova l'endemà), no es van investigar sessions addicionals de reexposició. Els resultats d'aquest experiment suggereixen que el rastre d'extinció es va veure obstaculitzat fins al punt que ja no va poder suprimir la por. El treball anterior5, 7, indica que la reactivació no només va promoure "un aprenentatge addicional sobre l'extinció", sinó que va provocar que el rastre d'extinció entrés en un estat làbil que requeria reconsolidació per persistir. S'ha de notar que en el moment de la reactivació s'estava expressant el record d'extinció o el de la por. En conseqüència, la traça que s'activa dominantment per la reactivació va ser la desestabilitzada i, per tant, afectada per la inhibició de la síntesi de proteïnes.

Finalment, vam avaluar si el rastre d'extinció es podia modular positivament mitjançant un tractament post-reactivació amb unmemòria-Droga potenciadora. S'ha demostrat que diversos agents farmacològics millorenmemòriaconsolidació i reconsolidació, incloent inhibidors de HDAC com el butirat de sodi45, 52, 53. A l'experiment 5, vam trobar que el tractament amb NaB posterior a la reactivació millorava el rastre d'extinció, permetent-li resistir la recaiguda mitjançant un protocol de readquisició ràpida. Els animals tractats amb NaB van mostrar una resistència notable a l'estalvi després d'un procediment de recuperació ràpida. Els animals tractats amb vehicles van mostrar estalvis després d'una única sessió de reacondicionament feble, mentre que les rates tractades amb NaB van requerir 3 sessions de reacondicionament per mostrar el mateix efecte de recuperació. Això demostra que fins i tot una breu sessió de reactivació fa que un rastre d'extinció sigui susceptible de millora per interferències positives. La millora de l'extinció per inhibició de l'HDAC posterior a la reactivació, tal com s'informa aquí, suggereix que es podria aconseguir el mateix efecte beneficiós amb altres fàrmacs que milloren la memòria per inhibir l'expressió de la por al llarg del temps.

S'ha de considerar la possibilitat que l'enfortiment de l'extinció depenent de la reactivació hagi estat mediat per una extinció addicional en lloc de la reconsolidació. S'ha informat que fins i tot les reexposiciós breus a un context poden conduir a l'extinció quan es realitzen en punts de temps remots35. Tot i que el protocol experimental d'aquell treball difereix del nostre en un nombre important d'aspectes, hem inclòs un grup experimental addicional per controlar aquesta preocupació específica: a l'experiment 2, el grup "No-extinció més reactivació" es va sotmetre a les mateixes tres sessions de reactivació però no va ser sotmès a una sessió d'extinció. Aquest grup no va mostrar cap atenuació de la por, ni durant les reactivacions ni la prova, diferent del que s'esperaria en extinció. L'evidència addicional prové de l'experiment 4. Si una breu exposició induïa una extinció addicional, aleshores el tractament amb cicloheximida hauria interromput només l'aprenentatge incremental d'aquesta sessió, deixant estalviat el que s'emmagatzemava anteriorment. Tanmateix, la cicloheximida posterior a la reactivació ha interromput el rastre d'extinció, abolint la inhibició de la por en una prova realitzada 24 hores després. La interrupció d'una traça prèviament emmagatzemada per inhibició de la síntesi de proteïnes després de la reactivació és coherent amb la interpretació de la reconsolidació. Així, tenint en compte la convergència de totes les evidències conductuals i farmacològiques obtingudes amb el present disseny experimental, els nostres resultats indiquen que el que va tenir lloc durant les sessions de reactivació va ser un procés de reconsolidació que va mediar l'enfortiment de l'extinció.memòria.

La recuperació de la por després dels enfocaments basats en l'extinció és fonamental per entendre per millorar els tractaments conductuals i farmacològics dels trastorns d'ansietat. De fet, la millora de l'extinció es podria considerar un segell distintiu de la investigació psiquiàtrica. Aquí, vam trobar que les sessions breus de reactivació eren efectives per prevenir la recuperació espontània de la por extingida.memòria. Aquest efecte va ser mediat per L-VGCC i implica la síntesi de proteïnes, cosa que suggereix fortament que la reconsolidació és el mecanisme d'aquest enfortiment. També vam trobar que la modulació farmacològica positiva després de la reactivació era capaç d'evitar la ràpida readquisició de la por. En conjunt, aquestes troballes mostren que l'extinció es pot beneficiar d'intervencions basades en la reactivació destinades a millorar la seva força i persistència. També s'afegeix a la noció que la reconsolidació i l'extinció no són processos completament separats, com sovint suggereixen els paradigmes actuals58. A causa del protagonisme de les teràpies cognitivo-conductuals basades en l'extinció, aquestes troballes aporten coneixements rellevants tant a la investigació bàsica com a la clínica.

Mètodes

Matèries. Es van utilitzar rates Wistar mascles de la nostra colònia de cria amb un pes de 300 a 350 g, d'entre 60 i 70 dies d'edat. Els animals estaven allotjats en gàbies de plàstic, de quatre a cinc per gàbia, amb aigua i aliments disponibles ad libitum. Tots els experiments es van realitzar segons la legislació i les directrius nacionals sobre la cura dels animals (Llei brasilera 11794/2008) i es van aprovar pel Comitè d'Ètica de la Universitat.

Condicionament contextual de la por. La cambra CFC constava d'una caixa de plexiglàs il·luminada (reixeta de 25,0 × 25,0-cm de barres d'acer inoxidable de calibre {0.{{}}cm paral·leles espaciades 1.{{ 7}} cm de distància). A la sessió de condicionament, les rates es van col·locar a la cambra durant 3-min, i després van rebre dos cops de peus de 2-segons 0,7 mA separats per un interval de 30-segons. Els animals es van mantenir a l'entorn de condicionament durant 30 segons addicionals abans de tornar a les seves gàbies.

Memòriasessions d'extinció, reactivació i proves. Es van utilitzar reexposició de context breus o llargues per induir la reactivació de la memòria o l'aprenentatge d'extinció, respectivament. L'entrenament d'extinció va consistir en una reexposició de 30-min al context condicionat i sempre es va produir 24 hores després del CFC. Les sessions de reactivació de la memòria van consistir en una reexposició de 3-min al context condicionat. En els experiments 2 i 3, les reactivacions es van dur a terme els dies 7, 14 i 21 després de la prova 1. En els experiments 4 i 5 es van dur a terme 24 hores després de l'entrenament d'extinció.

Les sessions de prova consistien en una reexposició de 4-min al context. En els experiments 1, 2 i 3, la primera prova es va dur a terme 24 hores després de l'entrenament d'extinció, i una segona prova es va realitzar 7, 14, 21 o 28 dies després, per avaluar la por a la recuperació espontània. En els experiments 4 i 5, la sessió de prova es va dur a terme 24 hores després de la reactivació per avaluar l'efecte de les manipulacions farmacològiques posteriors a la reactivació.

Per fer front a la readquisició ràpida (o "estalvi"; Experiment 5), els animals es van sotmetre a una prova de 4-min seguida d'un cop de peu feble (un 2-segons 0,4 mA). Després de 30 segons addicionals, van tornar a les seves gàbies. Aquest procediment es va repetir diàriament tres vegades, seguit d'una prova addicional un dia després. En aquest procediment, la congelació sempre es puntuava abans del cop de peu (que consistia en una sessió de prova estàndard). Això ens va permetre mesurar el rendiment i sotmetre els animals a una sessió de reacondicionament feble.

Drogues. L'inhibidor de la síntesi de proteïnes cicloheximida (CHX; Sigma) es va dissoldre en solució salina isotònica estèril amb un 1% de dimetilsulfòxid a una concentració de 2,2 mg/ml. La cicloheximida o el seu vehicle es va injectar per via intraperitoneal (ip) immediatament després de la reactivació. El volum total injectat va ser d'1 ml/kg.

La nimodipina (Sigma) antagonista dels canals de calci controlats per voltatge de tipus L (LVGCCs) es va dissoldre en solució salina isotònica estèril amb un 8% de dimetilsulfòxid a una concentració de 16 mg/ml. La nimodipina o el seu vehicle es va injectar per via subcutània 30 minuts abans de les sessions de reactivació. El volum total injectat va ser d'1 ml/kg.

El butirat de sodi (NaB; Sigma), un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), es va dissoldre en solució salina isotònica estèril a una concentració de 0,6 g/mL. El volum total injectat va ser d'1 ml/kg ip, immediatament després de la reactivació.

Anàlisi de dades.Memòriaes va mesurar quantificant el comportament de congelació i es va expressar com a percentatge del temps total de la sessió. La congelació va ser puntuada per un observador cec a les condicions experimentals. L'homoscedasticitat i la normalitat de la distribució de dades es van confirmar amb la prova de Levene i la prova de Kolmogorov-Smirnov, respectivament. Les sessions d'extinció es van analitzar mitjançant ANOVA de mesures repetides. Les sessions de reactivació es van analitzar mitjançant la prova t de Student, ANOVA bidireccional o ANOVA de mesures repetides, seguida de la prova post-hoc de Tukey. Les sessions de prova es van analitzar mitjançant la prova t de Student, l'ANOVA bidireccional o l'ANOVA de mesures repetides, seguida de la prova post-hoc de Tukey.

Referència

1. Nader, K., Schafe, GE i Le Doux, JE Els records de por requereixen la síntesi de proteïnes a l'amígdala per a la reconsolidació després de la recuperació. Nature 406, 722–6 (2000).(2010).

3. Finnie, PSB i Nader, K. El paper dels mecanismes de metaplasticitat en la regulaciómemòriadesestabilització i reconsolidació. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 36, 1667–707 (2012).

5. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval induces reconsolidation of fear extinctionmemòria. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 107, 21801–21805 (2010).

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. Reconsolidació de la memòria de la por fresca, remota i extingida a Medaka: les velles pors no moren. Eur J Neurosci 20, 3397–3403 (2004).

8. Rosas-Vidal, L., Rodríguez-Romaguera, J., Do-Monte, F. & Anderson, R. Targeting the reconsolidation of extinction memories: a novel potential strategy to treat anxiety disorders. Mol. Psiquiatria 20, 1264–1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA i Maren, S. Modulació contextual i temporal de l'extinció: mecanismes comportamentals i biològics. Biol. Psiquiatria 60, 352–60 (2006).

11. Furini, C., Myskiw, J. & Izquierdo, I. L'aprenentatge de l'extinció de la por. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 47, 670–683 (2014).

13. Vervliet, B., Craske, MG i Hermans, D. Fear extinction and relapse: state of the art. Ann. Reverent Clin. Psic. 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra Recuperació espontània. Aprèn. Mem. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME i Maldonado, H. La síntesi de proteïnes subsisteix a la reconsolidació o extinció en funció de la durada del recordatori. Neurona 38, 863–869 (2003).

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA Efecte disruptiu del midazolam sobre la reconsolidació de la memòria de la por: influència decisiva del període de temps de reactivació i l'edat de la memòria. Neuropsicofarmacologia 34, 446–57 (2009).

19. Merlo, E., Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE i Everitt, BJ La reconsolidació i l'extinció són processos dissociables i mútuament exclusius: evidència conductual i molecular. J. Neurosci. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, DE i Dudai, Y. Estabilitat de la memòria recuperada: correlació inversa amb domini de traça. Science 301, 1102–1104 (2003).

21. Suzuki, A. et al. La reconsolidació i l'extinció de la memòria tenen signatures temporals i bioquímiques diferents.J. Neurosci. 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL i Everitt, BJ Reconsolidació i extinció de la por condicionada: inhibició i potenciació. J. Neurosci. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR i Lee, JL Reconsolidació i extinció de la memòria pavloviana apetitiva. Neurobiol Learn Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. L'extinció, aplicada després de la recuperació de la memòria de la por auditiva, augmenta selectivament la proteïna 268 del dit de zinc i l'expressió de la proteïna ribosòmica fosforilada S6 a l'escorça prefrontal i l'amígdala lateral. Neurobiol. Aprèn. Mem. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V., Freudenthal, R. & Romano, A. Reconsolidation or extinction: transcription factor switch in the determination of memory course after retrieval. J. Neurosci. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Reconsolidació: mantenir la rellevància de la memòria. Tendències Neurosci. 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. Actualització sobre sistemes i processos de memòria. Neuropsicofarmacologia 36, ​​251–73 (2011).

31. Forcato, C., Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. La reconsolidació en humans obre la memòria declarativa a l'entrada de nova informació. Neurobiol. Aprèn. Mem. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H., Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Límits d'extinció-reconsolidació: la clau per a l'atenuació persistent dels records de la por. Ciència (80-.). 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O. i Nadel, L. Reconsolidation of episodic records: a subtil recordatories triggers integration of new information. Aprèn. Mem. 14, 47–53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. La reconsolidació permet actualitzar la memòria de la por a un nivell menys aversiu mitjançant la incorporació d'informació apetitiva. Neuropsicofarmacologia 40, 315–326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM La recuperació de la memòria i el pas del temps: de la reconsolidació i l'enfortiment a l'extinció. J. Neurosci. 31, 1635–43 (2011).

(2008).

37. Fukushima, H. et al. Millora de la memòria de la por mitjançant la recuperació mitjançant la reconsolidació. Elife 2014, 1–19 (2014).

39. Forcato, C., Rodríguez, MLC & Pedreira, ME Els processos repetits de labilització-reconsolidació enforteixen la memòria declarativa en humans. PLoS One 6, e23305 (2011).

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattoni, F. Simultaneous but not independent anisomycin infusions in insular cortex and amygdala hinder stabilization of taste memory quan s'actualitza. Aprèn. Mem. 16, 514–519 (2009).

42. Lee, JLC La reconsolidació de la memòria media l'actualització del contingut de la memòria de l'hipocamp. Davant. Comportament. Neurosci. 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. Una transformació abrupta del comportament fòbic després d'un agent amnèsic post-recuperació. Biol Psychiatry, doi:10.1016/j.biopsych.2015.04.006 (2015).

45. Bredy, TW i Barad, M. L'àcid valproic inhibidor de la histona deacetilasa millora l'adquisició, l'extinció i la reconsolidació de la por condicionada. Aprèn. Mem. 15, 39–45 (2008).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR. La plasticitat conductual bidireccional de la reconsolidació de la memòria depèn de la proteïna quinasa amígdalar A. Nat. Neurosci. 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR i Maren, S. Es pot millorar l'extinció de la por? Una revisió de les troballes farmacològiques i de comportament. Cervell Res. Bou. 105, 46–60 (2014).

49. Bouton, ME, Winterbauer, NE i Todd, TP Processos de recaiguda després de l'extinció de l'aprenentatge instrumental: renovació, ressorgiment i readquisició. Comportament. Processos 90, 130–41 (2012).

50. Gräff, J., Kim, D., Dobbin, MM i Tsai, L. Epigenetic Regulation of Gene Expression in Physiological and Pathological Brain Processes. 603–649, doi:10.1152/physrev.00012.2010 (2011).

51. Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, PW i Kida, S. Activació dels receptors LVGCC i CB1 necessaris per a la desestabilització dels records de por contextuals reactivats. Aprèn. Mem. 15, 426–33 (2008).

52. Federman, N., Fustinana, MS i Romano, A. La reconsolidació implica l'acetilació d'histones en funció de la força de la memòria. Neuroscience 219, 145–156 (2012).

53. Villain, H., Florian, C. i Roullet, P. La inhibició de l'HDAC afavoreix tant la consolidació inicial com la reconsolidació de la memòria espacial en ratolins. Ciència. Rep 6, 27015 (2016).

54. Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK i Wood, MA Modulació de la memòria a llarg termini per al reconeixement d'objectes mitjançant la inhibició HDAC. Proc. Natl. Acad. Ciència. Els Estats Units d'Amèrica. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Barber, DJ & Lee, JLC Reconsolidació de la memòria conductual dels records dels aliments i de la por. Nat. Commun. 2, 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM i Barad, M. Els canals de calci controlats per voltatge de tipus L són necessaris per a l'extinció, però no per a l'adquisició o l'expressió, por condicional en ratolins. J. Neurosci. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Memory labilization in reconsolidation and extinction–evidence for a common plasticity system? J Physiol Paris 108, 292–306 (2014).

Agraïments

Agraïm a la senyora Zelma Regina V. de Almeida la seva amable i professional assistència tècnica, i M.Sc. Jane Zhang per la seva generosa i competent revisió lingüística. Aquest treball va comptar amb el suport de beques i ajuts de CAPES (MEC), CNPq (MCT) i PROPESQ (UFRGS). Tots els autors declaren no tenir cap altra font de compensació a part de la institució primària i el finançament federal.

Aportacions de l'autor

JH va dissenyar l'estudi, va realitzar els experiments, va analitzar les dades i va escriure el manuscrit. AM, FZB, APC i ROS van ajudar en els experiments i van contribuir amb idees. LOA i JAQ van ajudar a dissenyar l'estudi i escriure el manuscrit. Tots els autors han revisat el manuscrit.

Informació adicional

Interessos en competència: els autors declaren que no tenen interessos en competència.

Nota de l'editor: Springer Nature es manté neutral pel que fa a les reclamacions jurisdiccionals en mapes publicats i afiliacions institucionals.

Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International