Seguretat i immunogenicitat d'una vacuna de proteïnes recombinants SARS-CoV-2 adjuvant AS03- (CoV2 PreS DTM) en adults sans: conclusions provisionals d'un estudi multicèntric, aleatori, de recerca de dosis i de fase 2

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resum

Fons

Hem avaluat el nostreSARS-CoV-2vacuna de proteïna recombinant d'espiga de prefusió (CoV2 preS dTM) amb diferents adjuvants, sense adjuvant i en un programa de dosificació d'una i dues injeccions en un estudi de fase 1-2 anterior. A partir dels resultats provisionals d'aquest estudi, vam seleccionar un programa de dues injeccions i l'adjuvant AS03 per al desenvolupament clínic posterior. Tanmateix, es van observar respostes d'anticossos inferiors a les esperades, especialment en adults grans, i una reactogenicitat superior a l'esperada després de la segona vacunació. En l'estudi actual, hem avaluat la seguretat i la immunogenicitat d'una formulació optimitzada de CoV2 preS dTM adjuvant amb AS03 per informar la progressió a l'assaig clínic de fase 3.

Experiència Cistancheactivatimmunitat

Mètodes

Aquest estudi de fase 2, aleatoritzat, en grups paral·lels, de dosi es va fer en adults (més o igual a 18 anys), inclosos aquells amb afeccions mèdiques preexistents, aquells que estaven immunodeprimits (excepte aquells amb un trasplantament d'òrgan recent). o quimioteràpia), i aquells amb un risc potencialment augmentat de patir greusCOVID-19, a 20 centres d'investigació clínica als EUA i Hondures. Es van excloure les dones que estaven embarassades o lactants o, per a aquelles en edat fértil, que no utilitzaven un mètode anticonceptiu o d'abstinència eficaç, i les que havien rebut una vacuna contra la COVID-19. Els participants van ser assignats aleatòriament (1:1:1) mitjançant un sistema de tecnologia de resposta interactiva, amb estratificació per edat (18-59 anys i superior o igual a 60 anys), resultat de la prova de serodiagnòstic ràpid (positiu o negatiu) i alt nivell. condicions mèdiques de risc (sí o no), rebre dues injeccions (dia 1 i dia 22) de 5 µg (dosi baixa), 10 µg (dosi mitjana) o 15 µg (dosi alta) d'antigen CoV2 preS dTM amb contingut AS03 fix . Tots els participants i avaluadors de resultats es van emmascarar a l'assignació del grup; El personal de l'estudi desemmascarat implicat en la preparació de vacunes no va participar en les avaluacions dels resultats de seguretat. Tot el personal del laboratori que va realitzar els assajos es va emmascarar per al tractament. L'objectiu principal de seguretat era descriure el perfil de seguretat de tots els participants, per a cada formulació de vacuna candidata. Els punts finals de seguretat es van avaluar per a tots els participants aleatoris que van rebre almenys una dosi de la vacuna de l'estudi (conjunt d'anàlisi de seguretat) i es presenten aquí durant el període d'estudi provisional (fins al dia 43). L'objectiu principal d'immunogenicitat era descriure els títols d'anticossos neutralitzants a la variant D614G 14 dies després de la segona vacunació (dia 36) en participants que estavenSARS-CoV-2ingènus que van rebre les dues injeccions, van proporcionar mostres el dia 1 i el dia 36, ​​no van tenir desviacions de protocol i no van rebre una vacuna autoritzada contra la COVID-19 abans del dia 36. Els anticossos neutralitzants es van mesurar mitjançant un assaig de neutralització de pseudovirus i es presenten aquí fins a 14 dies després de la segona dosi. Com a objectiu secundari d'immunogenicitat, vam avaluar anticossos neutralitzants en participants no natius. Aquest assaig està registrat a ClinicalTrials.gov (NCT04762680) i està tancat a nous participants per a la cohort que s'informa aquí.

Descobriments

Dels 722 participants inscrits i assignats aleatòriament entre el 24 de febrer de 2021 i el 8 de març de 2021, 721 van rebre almenys una injecció (dosi baixa=240, dosi mitjana=239 i dosi alta=242 ). La proporció de participants que van informar almenys una reacció adversa sol·licitada (lloc d'injecció o sistèmica) durant els primers 7 dies després de qualsevol vacunació va ser similar entre els grups de tractament (217 [91 per cent] de 238 en el grup de dosis baixes, 213 [90 per cent] de 237 en el grup de dosis mitjanes, i 218 [91 per cent] de 239 en el grup de dosis altes); aquestes reaccions adverses eren transitories, eren majoritàriament d'intensitat lleu a moderada i es van produir amb una freqüència i intensitat més elevada després de la segona vacunació. Quatre participants van informar d'esdeveniments adversos no sol·licitats immediats; Els investigadors van considerar que dos (un en el grup de dosis baixes i el grup de dosis mitjanes) estaven relacionats amb la vacuna i dos (un en el grup de dosis baixes i dosis altes) es van considerar no relacionats. Cinc participants van informar de set esdeveniments adversos mèdicament assistits relacionats amb la vacuna (dos en el grup de dosis baixes, un en el grup de dosis mitjanes i quatre en el grup de dosis altes). No es van notificar esdeveniments adversos greus relacionats amb la vacuna ni esdeveniments adversos d'interès especial. Entre els participants ingenus aSARS-CoV-2el dia 36, ​​158 (98 per cent ) de 162 en el grup de dosis baixes, 166 (99 per cent) de 168 en el grup de dosis mitjanes i 163 (98 per cent) de 166 en el grup de dosis altes tenien almenys una augment del doble dels títols d'anticossos neutralitzants a la variant D614G des de la línia de base. Els títols mitjans geomètrics d'anticossos neutralitzants (GMT) el dia 36 per als participants que eren ingenus van ser de 2189 (95 per cent CI 1744–2746) per al grup de dosis baixes, 2269 (1792–2873) per al grup de dosis mitjanes i 2895 (2294). –3654) per al grup de dosis altes. Les ràtios de GMT (dia 36: dia 1) van ser de 107 (IC del 95 per cent 85–135) en el grup de dosis baixes, 110 (87–140) en el grup de dosis mitjanes i 141 (111–179) en el grup de dosis altes. grup de dosis. Els títols d'anticossos neutralitzants en adults no autòctons 21 dies després d'una injecció tendien a ser més alts que els títols després de dues injeccions en adults ingènus, amb GMT 21 dies després d'una injecció per als participants que no eren nadius eren 3143 (95% CI 836–). 11 815) al grup de dosis baixes, 2338 (593–9226) al grup de dosis mitjanes i 7069 (1361–36 725) al grup de dosis altes.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, Regne Unit (S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, EUA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, EUA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Hondures (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lió, França (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, EUA (RM Chicz Ph.D.); The George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, EUA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, EUA (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, EUA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); Universitat de Rochester, Escola de Medicina i Odontologia, Rochester, Nova York, EUA (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Hondures (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, EUA (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, CT, EUA (O Ogbuagu MD); Universitat de Nova York Grossman School of Medicine, Nova York, NY, EUA (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, EUA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mèxic (E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, EUA (Prof. NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Bèlgica (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, EUA (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, EUA (J White MD); Institut Nacional de Salut (NIH), Rockville, MD, EUA (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogotà, Colòmbia (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, França (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, EUA (J Shi MS); Branca d'Investigació Translacional de Vacunes, Institut Nacional d'Al·lèrgies i Malalties Infeccioses, NIH, Rockville, MD, EUA (T Tong DrPH); Autoritat de Recerca i Desenvolupament Biomèdic Avançat, Washington, DC, EUA (J Treanor MD) Correspondència a: Dr. Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, Regne Unit

culturisme cistancheactivatimmunitat

Interpretació

Dues injeccions de CoV2 preS dTM-AS03 van mostrar una seguretat i reactogenicitat acceptables i una immunogenicitat robusta en adults que estavenSARS-CoV-2ingenu i no ingenu. Aquests resultats van donar suport a la progressió cap a l'avaluació de la fase 3 de la dosi d'antigen de 10 µg per a la vacunació primària i una dosi d'antigen de 5 µg per a la vacunació de reforç.

Finançament

Sanofi Pasteur i Biomedical Advanced Research and Development Authority

Introducció

COVID-19ha causat una morbiditat i mortalitat sense precedents a tot el món i continua devastant la salut i les economies mundials més de dos anys des de la seva aparició.1,2 Els esforços extraordinaris en el desenvolupament, la fabricació i la distribució de vacunes contra la COVID-19 han donat lloc a diverses vacunes. la designació d'ús d'emergència3 o l'aprovació total. Els esforços continuats per desenvolupar vacunes segueixen sent necessaris per satisfer la demanda mundial, per oferir opcions alternatives de vacunes amb perfils benefici-risc optimitzats per a diverses poblacions i per oferir una protecció més àmplia contra variants emergents.

Sanofi Pasteur, en col·laboració amb GlaxoSmithKline, va desenvolupar un adjuvantSARS-CoV-2vacuna de proteïnes recombinants utilitzant un sistema d'expressió-vector de baculovirus per expressar un estabilitzatSARS-CoV-2proteïna d'espiga de prefusió (S) (CoV2 preS dTM).4 L'ús d'una formulació de vacuna adjuvantada ofereix avantatges d'estalvi de dosi i una major amplitud de protecció.5 En l'estudi de fase 1-2, la seguretat i la immunogenicitat de la vacuna candidata CoV2 preS dTM adjuvantats amb AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) o AF03 (Sanofi Pasteur) a dues dosis d'antigen (5 µg per a la dosi baixa i 15 µg per a la dosi alta) es van avaluar en adults sans de 18 anys o més.4 Les dades d'aquest estudi van permetre seleccionar un programa de dues injeccions i l'adjuvant AS03 per al desenvolupament clínic posterior. Tanmateix, es van observar respostes d'anticossos inferiors a les esperades, especialment en adults grans (més o igual a 60 anys) i una reactogenicitat superior a l'esperada després de la segona vacunació. Les formulacions d'assaig clínic de fase 1-2 provades tenien concentracions d'antigen inferiors a les previstes (1·3 µg per a la dosi baixa i 2,6 µg per a la dosi alta), que hem hipotetitzat que van contribuir a la reducció de la resposta d'anticossos. Es va suposar que l'augment de la reactogenicitat era causat per un contingut de proteïna de la cèl·lula hoste superior a l'esperat a les formulacions de la vacuna.4 En aquest estudi, vam voler avaluar la seguretat, la reactogenicitat i la immunogenicitat de tres formulacions optimitzades de CoV2 preS dTM-AS03. .

cistanche amazonactivatimmunitat

Mètodes

Disseny de l'estudi i participants

Es tracta d'un estudi de fase 2, aleatoritzat, modificat, doble cec, de grups paral·lels, de dosis, realitzat en 20 centres d'investigació clínica als EUA i Hondures, amb una durada prevista d'aproximadament 13 mesos. Aquí, presentem dades de seguretat i reactogenicitat provisionals fins al dia 43 de l'estudi, 3 setmanes després de la segona vacunació, i dades d'immunogenicitat fins al dia 36 de l'estudi.

Els adults de 18 anys o més eren elegibles per a la inclusió en l'estudi. Dones que estaven embarassades o lactants o, per a aquelles en edat fértil, que no utilitzen un mètode anticonceptiu o d'abstinència eficaç des d'almenys 4 setmanes abans de la primera dosi fins almenys 12 setmanes després de la segona dosi, i aquelles que hagin rebut un COVID{ {3}} vacuna, van ser excloses. Per permetre l'avaluació del rendiment de la vacuna en grups d'alt risc, individus amb afeccions mèdiques preexistents, aquells que estaven immunodeprimits (excepte aquells que havien rebut un trasplantament d'òrgans sòlids o de medul·la òssia en els últims 180 dies o quimioteràpia en els últims 90 dies) , i aquells amb un risc potencialment augmentat de COVID-196 greu eren elegibles per participar en l'estudi. Els criteris d'inclusió i exclusió, i la llista d'afeccions mèdiques que es consideren associades a un augment del risc de COVID greu-19, es descriuen completament a l'apèndix (pàg. 4).

L'estudi s'ha fet d'acord amb les directrius de la Conferència Internacional sobre Harmonització per a una bona pràctica clínica i els principis de la Declaració d'Hèlsinki. El protocol i les esmenes van ser aprovats pels comitès d'ètica independents aplicables, comitès de revisió institucional i les agències reguladores, d'acord amb la normativa local. Es va obtenir el consentiment informat per escrit dels participants abans de fer qualsevol procediment d'estudi.

Aleatorització i emmascarament

Un grup independent va generar una llista d'aleatorització amb una aleatorització planificada i un sistema de tecnologia de resposta interactiva integrat abans de l'inici de la inscripció. L'aleatorització va tenir tres factors d'estratificació, que comprenien el grup d'edat (18-59 anys i superior o igual a 60 anys), la positivitat de la prova de serodiagnòstic ràpid SARS-CoV-2 inicial (positiva o negativa per la immunoglobulina COVID-19). Casset de prova ràpida [Ig]G i IgM; Healgen Scientific, Houston, TX, EUA) i condicions mèdiques d'alt risc (sí o no). Dins de cada estrat, els participants van ser assignats aleatòriament en una proporció 1:1:1, amb una mida de bloc de sis, per rebre dues injeccions (el dia 1 i el dia 22) de 5 ug (dosi baixa), 10 ug (dosi mitjana) , o 15 ug (dosi alta) d'antigen CoV2 preS dTM, amb una dosi fixa d'adjuvant AS03. Un subconjunt de participants que van resultar negatius amb la prova de serodiagnòstic ràpid SARS-CoV-2 es va estratificar addicionalment per edat i grup d'estudi i es va assignar aleatòriament per proporcionar mostres per avaluar la immunitat mediada per cèl·lules i els anticossos de la mucosa.

Tots els participants i avaluadors de resultats es van emmascarar a l'assignació del grup; El personal de l'estudi desemmascarat implicat en la preparació de vacunes no va participar en les avaluacions dels resultats de seguretat. A més, tot el personal del laboratori que realitzava assajos per a l'estudi es va emmascarar a l'assignació de tractament.

Procediments

L'antigen de proteïna recombinant CoV2 preS dTM es va produir mitjançant un sistema de vectors d'expressió de baculovirus de cèl·lules d'insectes propietat de Sanofi Pasteur, sobre la base d'una seqüència de proteïnes S de la soca de referència Wuhan-Hu-1 (D614), tal com es va descriure anteriorment. .4 El sistema adjuvant AS03 (vacunes GlaxoSmithKline, Rixensart, Bèlgica) és una emulsió d'oli en aigua que conté 11·86 mg de tocoferol i 1{0·69 mg d'escualè per cada Dosi de vacuna de 0·5 ml. 4,7 CoV2 preS Les formulacions de vacuna dTM-AS03 es van presentar en dos vials separats, un vial multidosi que conté AS03 (suficient per a deu dosis) i un vial d'una sola dosi que conté una de les tres solucions de dosi d'antigen. Es va afegir un volum igual de l'emulsió adjuvant al vial que contenia l'antigen i es va barrejar abans de la injecció. Les vacunes (0,5 ml per dosi) van ser administrades per personal d'estudi qualificat i entrenat mitjançant injecció intramuscular a la regió deltoide de la part superior del braç.

Es van recollir mostres de sang i hisops nasofaríngs abans de cada vacunació per establir si els participants tenien o no una infecció per SARS-CoV-2 (naïf o no). Els participants es van classificar com a ingenus o no natius el dia 1 i el dia 22 o el dia 1 o el dia 22 mitjançant l'avaluació de mostres de sang mitjançant immunoassaigs d'electroquimioluminescència Elecsys per a la detecció d'anticossos anti-S (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S assaig; Roche, Indianapolis, IN, EUA) el dia 1 d'estudi i per a la detecció d'anticossos anti-nucleocàpsid (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) els dies 1 i 22 d'estudi; i detecció d'àcids nucleics SARS-CoV-2 en hisopos nasofaríngs mitjançant proves d'amplificació d'àcids nucleics (NAAT; assaig Abbott RealTime SARS-CoV-2; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, EUA) els dies d'estudi 1 i 22. Les anàlisis es van fer segons les instruccions dels fabricants. Vam definir els participants com a ingenus al SARS-CoV-2 els dies 1 i 22 de l'estudi si van donar negatius per als anticossos anti-S el dia 1 de l'estudi i tant per als anticossos anti-nucleocàpsid com per als anticossos nucleics del SARS-CoV-2 àcids els dies 1 i 22; vam definir els participants com a no autòctons si van donar positiu en almenys una de les tres proves els dies 1, 22 o tots dos (apèndix p. 5).

Es recolliran mostres de sang dels participants en totes les visites d'estudi fins al dia 387 per a avaluacions d'immunogenicitat; Les avaluacions d'immunogenicitat el dia 1, el dia 22 i el dia 36 es presenten aquí. Els títols d'anticossos neutralitzants del SARS-CoV-2 contra la variant D614G i la variant beta (B.1.351) es van mesurar amb un assaig de neutralització de pseudovirus, utilitzant pseudovirions del VIH-1 que expressaven la proteïna S de longitud completa del respectiva variant,8 a Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, EUA). L'assaig de neutralització de pseudovirus es descriu amb detall a l'apèndix p 6. Els títols d'anticossos neutralitzants es van calcular com el recíproc de la dilució del sèrum donant lloc a una neutralització del 50 per cent. Els perfils d'anticossos d'unió es van avaluar mesurant anticossos IgG anti-proteïna SARS-CoV-2 amb un ELISA indirecte (Nexelis, Laval, Canadà), tal com es va descriure anteriorment.4 L'estàndard de referència (006/GCN4/Std/01/). 2020) es va preparar agrupant quatre mostres de 5 ml de sèrum convalescent COVID-19 (Quebec, Canadà) de pacients sense símptomes almenys 14 dies després de la infecció. Vam establir la unió en EU/mL, sobre la base de la mitjana geomètrica de la concentració efectiva mitja màxima (EC50) de 69 corbes estàndard vàlides, com una concentració arbitrària de 1142 EU/mL. Es van mesurar les respostes d'anticossos neutralitzants i d'anticossos d'unió a D614G en tots els participants el dia 1, el dia 22 i el dia 36.

Les respostes d'anticossos neutralitzants a la variant beta es van mesurar el dia 36. Es van estimular mostres de sang sencera ex vivo amb antigen SARS-CoV-2 S (spike-GCN4; Nexelis), mitjançant el sistema TruCulture (Rules-Based Medicine, Austin). , TX, EUA) tal com es va descriure anteriorment.4 Es va utilitzar un immunoassaig múltiple basat en microsferes (assaig TruCulture OptiMAP; Medicina basada en regles) per avaluar concentracions específiques d'interferó (IFN), factor de necrosi tumoral (TNF), interleucina (IL){ {9}}, IL-4, IL-5 i IL-13 en panells validats de perfils de citocines. Les plaques de reacció es van analitzar en una plataforma Luminex (Luminex Corporation, Austin, Texas, EUA) i es van calcular les concentracions de citocines amb un programari adaptat (Lector de plaques de medicaments basat en regles, versió 2.1.5.8; visor de plaques versió 5.1.1.2) mitjançant una corba estàndard. per a la producció específica de citocines en cada moment.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm per injecció eritema i inflor; o superior o igual a 39,0 graus per a la febre]) i van ser avaluats per l'investigador per la gravetat i la relació amb la vacuna de l'estudi. La classe d'òrgans del sistema i el terme preferit es van registrar per a esdeveniments adversos no sol·licitats. Els esdeveniments adversos considerats relacionats amb la vacuna es van documentar com a reaccions adverses.

Resultats

L'objectiu principal de seguretat era descriure el perfil de seguretat de tots els participants, per a cada formulació de vacuna candidata. En aquesta anàlisi provisional, es descriuen els objectius principals de seguretat fins al dia 43 (21 dies després de la segona injecció), que incloïen esdeveniments adversos sistèmics no sol·licitats dins dels 30 minuts posteriors a cada injecció, reaccions sol·licitades al lloc d'injecció (dolor, eritema i inflor). i reaccions sistèmiques sol·licitades (febre, mal de cap, malestar general, miàlgia, artràlgia i calfreds) fins a 7 dies després de cada injecció, esdeveniments adversos no sol·licitats fins a 21 dies després de l'última injecció i esdeveniments adversos assistits mèdicament, SAE i esdeveniments adversos de interès especial al llarg de l'estudi. Els esdeveniments adversos d'especial interès van incloure reaccions anafilàctiques, convulsions generalitzades, trombocitopènia i possibles trastorns mediats per la immunitat.9 Els objectius secundaris de seguretat (que es presentaran en un altre lloc) van ser COVID-19 simptomàtic confirmat en laboratori i SARS-CoV{{ confirmat serològicament. 11}} infecció.

L'objectiu principal d'immunogenicitat va ser descriure la resposta d'anticossos neutralitzants a la variant D614G 14 dies després de la segona vacunació (el dia 36) en participants que eren ingenus per SARS-CoV-2. Els objectius secundaris d'immunogenicitat incloïen avaluar les respostes d'anticossos d'unió en participants ingènus i d'anticossos d'unió i respostes d'anticossos neutralitzants en participants que no eren ingenus. Les respostes d'anticossos es van descriure sobre la base de títols mitjans geomètrics (GMT) per a anticossos neutralitzants o concentracions mitjanes geomètriques (GMC) per a la unió d'anticossos. Es van calcular les proporcions GMT (GMTR) i les proporcions GMC (GMCR) per després de la vacunació (dia 36) versus prevacunació (dia 1), proporcions de participants amb augments com a mínim de dues o quatre vegades en els títols d'anticossos des de la línia de base a cada punt de temps posterior a la vacunació. , i proporcions de responents. Entre els participants que tenien títols d'anticossos neutralitzants per sota del límit inferior de quantificació (LLOQ) a la línia de base, els que responien es van definir com aquells amb almenys un augment del doble dels títols després de la vacunació en relació amb el dia 1. En els participants amb títols inicials superiors al LLOQ. , els qui van respondre van ser aquells amb almenys un augment de quatre vegades en els títols després de la vacunació en relació amb el dia 1. Els títols de prevacunació per sota del LLOQ de l'assaig (1:40) se'ls va assignar un valor de la meitat del LLOQ.

Per a les respostes immunes mediades per cèl·lules (un objectiu exploratori), es van calcular els augments de plecs de les citocines individuals el dia 36 a partir del dia 1 i el dia 22 des del dia 1 dividint la mesura del dia 22 o del dia 36 per la mesura del dia 1; es van calcular les proporcions d'augment de vegades per a parells de citocines (per exemple, IFN a IL-4) ​​i els seus CI del 95 per cent. Altres objectius exploratoris d'immunogenicitat es presentaran en altres llocs, inclosa l'avaluació de la proporció d'anticossos neutralitzants i d'unió i l'avaluació de les respostes d'anticossos de la mucosa. També vam avaluar les respostes d'anticossos neutralitzants el dia 36 a la variant beta com a objectiu exploratori.

En una anàlisi post-hoc, es van mesurar les respostes d'anticossos neutralitzants i anticossos d'unió contra la variant D614G en un panell de mostres de sèrum convalescent humà (Sanguine Biobank, Waltham, MA, EUA; iSpecimen, Lexington, MA, EUA; PPD, Wilmington, NC, EUA; 79 mostres) utilitzant els mateixos assajos que es van utilitzar a les mostres de sèrum dels participants, al mateix laboratori i en un període de temps contemporani per minimitzar la variabilitat de l'assaig al llarg del temps. Les mostres de convalescents es van obtenir de donants que s'havien recuperat de la COVID-19 (amb una gravetat clínica que variava de lleu a greu) i que eren asimptomàtics en el moment de la recollida de la mostra, tal com es va descriure anteriorment.4 Proporcions de títols d'anticossos induïts per la vacuna respecte a Els títols sèrics convalescents es van calcular per a cada grup de dosi d'antigen, per grup d'edat.

Anàlisi estadística Totes les anàlisis previstes eren descriptives. Es va estimar que una mida de mostra de 160 participants avaluables que eren ingenus al SARS-CoV-2 per grup permetia un GMTR observat mínim entre grups de vacunes de 0·73, suposant un GMTR real. d'1 i una SD de 0,67 (estimada per a l'assaig de neutralització de pseudovirus) amb un 95 per cent de probabilitat. Suposant una taxa de desgast del 15 per cent i limitant la proporció de persones que van donar positiu a la prova de serodiagnòstic ràpid del SARS-CoV-2 en el 20 per cent de la població de l'estudi, va ser una mida total de l'estudi de 720 participants (240 en cada grup). previst.

Els criteris de seguretat es van avaluar en el conjunt d'anàlisi de seguretat, que incloïa tots els participants assignats aleatòriament que van rebre almenys una dosi de la vacuna de l'estudi i les dades dels quals es van analitzar segons la vacuna realment rebuda. La immunogenicitat es va avaluar en el conjunt d'anàlisi per protocol, que incloïa participants que van rebre les dues injeccions, van proporcionar mostres de sang el dia 1 i el dia 36, ​​no tenien desviacions de protocol especificades prèviament i no van rebre una vacuna autoritzada contra la COVID-19 abans. dia 36; Les dades es van analitzar segons el grup de vacuna al qual es van assignar els participants aleatòriament.

El conjunt complet d'anàlisi va incloure tots els participants que van rebre almenys una injecció d'estudi. La immunitat mediada per cèl·lules es va analitzar en un subconjunt seleccionat aleatòriament del conjunt d'anàlisi per protocol. Per calcular les proporcions de participants amb un punt final específic, es va utilitzar com a denominador el nombre de participants del conjunt d'anàlisi amb dades disponibles per a aquest punt final. Les anàlisis de subgrups predefinits per als principals paràmetres de seguretat es van fer per grup d'edat (18-59 anys i superior o igual a 60 anys), estat d'ingenu del SARS-CoV-2 inicial (ingenu el dia 1 i no ingenu el dia). 1) i condicions mèdiques d'alt risc (sí o no).

Les anàlisis de subgrups d'immunogenicitat es van fer per grups d'edat i condicions mèdiques d'alt risc. Els CI del 95 per cent per als GMT, GMC, GMTR i GMCR es van calcular mitjançant una aproximació normal dels títols transformats en registre. Els IC del 95 per cent per a les proporcions de participants amb almenys augments de dues o quatre vegades o de resposta es van calcular amb el mètode Clopper-Pearson.10

Els IC del 95 per cent per a les diferències en les proporcions de participants amb almenys augments de dues o quatre vegades i els responents es van calcular mitjançant el mètode de puntuació de Newcombe-Wilson sense correcció de continuïtat.10 Les anàlisis estadístiques es van fer utilitzant la versió SAS 9.4 o posterior.

Resultats

Dels 722 participants inscrits i assignats aleatòriament a un dels tres grups d'estudi entre el 24 de febrer de 2021 i el 8 de març de 2021, 721 van rebre almenys una injecció (grup de dosis baixes 240, grup de dosis mitjanes 239 i grup de dosis altes). 242). Un total de 22 participants assignats aleatòriament van suspendre l'estudi el dia 43, cap a causa d'un esdeveniment advers (figura 1). Els participants del conjunt d'anàlisi de seguretat tenien entre 18 i 95 anys (360 de 18 a 59 anys, 361 d'edat superior o igual a 60 anys); Les característiques demogràfiques inicials es van equilibrar entre els grups de tractament (taula 1) i els estrats d'edat (apèndix pp 7-8). En general, 437 (61 per cent) de 721 participants tenien almenys una condició mèdica d'alt risc (conjunt d'anàlisi complet; apèndix p 9).

La proporció de participants que van informar almenys una reacció adversa sol·licitada (lloc d'injecció o sistèmica) durant els primers 7 dies després de qualsevol vacunació va ser similar entre els grups de tractament, per a qualsevol intensitat (217 [91 per cent] de 238 en el grup de dosis baixes, 213). [90 per cent] de 237 en el grup de dosis mitjanes i 218 [91 per cent] de 239 en el grup de dosis altes) i per a la intensitat de grau 3 (52 [22 per cent] de 238 en el grup de dosis baixes, 49 [ 21 per cent ] de 237 en el grup de dosis mitjanes, i 45 [19 per cent ] de 239 en el grup de dosis altes; apèndix pp 10-12). La reacció al lloc d'injecció sol·licitada amb més freqüència va ser el dolor al lloc d'injecció (figura 2A), i les reaccions sistèmiques sol·licitades amb més freqüència van ser malestar general, mal de cap i miàlgia (figura 2B). Les reaccions sol·licitades de grau 3 van ser transitòries, la majoria es van produir el dia o l'endemà de la vacunació (apèndix pàgs. 28-31) i es van resoldre en 2 dies sense necessitat d'atenció mèdica.

En general, es van notificar quatre esdeveniments adversos no sol·licitats immediats en quatre participants (apèndix pp 10-12): dos avaluats per l'investigador com a relacionats amb la vacuna (limfadenopatia de grau 1 en el grup de dosis baixes i parestesia de grau 1 en el grup de dosis mitjanes). , al mateix costat que el lloc d'injecció) i dos no relacionats (presíncope de grau 1 en el grup de dosis baixes i hipertensió de grau 3 en el grup de dosis altes). El cas de limfadenopatia es va resoldre amb medicació en 5 dies, mentre que els altres esdeveniments adversos es van resoldre espontàniament en 1 dia.

La proporció de participants que van informar almenys un esdeveniment advers no sol·licitat (o reacció adversa) fins a 21 dies després de qualsevol vacunació va ser similar entre els grups de dosi d'antigen (apèndix pp 10-12). Els esdeveniments adversos no sol·licitats de grau 3 es van informar amb més freqüència en el grup de dosis altes (19 [8 per cent] de 241 enfront de cinc [2 per cent] de 240 en el grup de dosis baixa i sis [3 per cent] de 240 en el grup de dosi mitjana. grup), igual que les reaccions adverses no sol·licitades de grau 3 (una [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Sis participants del grup de dosis altes i un del grup de dosis baixes van informar d'esdeveniments adversos no sol·licitats amb els termes preferits de MedDRA de pressió arterial elevada, pressió arterial sistòlica elevada, hipertensió essencial o hipertensió. Aquests esdeveniments adversos no sol·licitats es van produir poc després de la vacunació, es van resoldre per si mateix en 1-2 dies i es van produir sense cap altre símptoma associat en tots els casos excepte en un; un participant amb hipertensió de grau 3 tenia una erupció macular i mal de cap (tots es van valorar relacionats amb la vacuna de l'estudi) i ansietat (avaluat com a no relacionat). Es van informar esdeveniments adversos mèdicament assistits en 62 (9 per cent) de 721 participants, sense una diferència clara entre els grups de tractament (apèndix pp 10-12). D'aquests, set esdeveniments adversos de grau 3 (informats per cinc participants) van ser avaluats per l'investigador com a relacionats amb la vacuna (dos en el grup de dosis baixes, un en el grup de dosis mitjanes i quatre en el grup de dosis altes). ) i tres (no relacionats) es van valorar com a greus (dos en el grup de dosis mitjanes i un en el grup de dosis altes). Els esdeveniments adversos assistits mèdicament de grau 3 van tendir a ser més freqüents en el grup de dosis altes (vuit [3 per cent] de 241) que en el grup de dosis baixes (quatre [2 per cent] de 240) i el grup de dosis mitjanes (dos [2]).<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Entre els 611 participants del conjunt d'anàlisi per protocol, 598 (98 per cent ) tenien informació suficient per determinar l'estat d'ingenu del SARS-CoV-2 el dia 1 i el dia 22: 521 (85 per cent ) eren ingenus i 77 (13 per cent). ) no ingenu. El nombre de participants ingènus i no ingenus es va equilibrar entre els grups de tractament: 168 (84 per cent ) de 201 participants en el grup de dosis baixes, 177 (86 per cent) de 207 en el grup de dosis mitjanes i 176. (87 per cent ) de 203 en el grup de dosis altes eren ingenus, i 28 (14 per cent) en el grup de dosis baixes, 26 (13 per cent) en el grup de dosis mitjanes i 23 (11 per cent) en el grup de dosis altes. el grup de dosi no era ingenu.

Entre els participants del conjunt d'anàlisi per protocol que eren ingènus contra el SARS-CoV-2, GMT d'anticossos neutralitzants a la variant D614G 14 dies després de la segona injecció (dia 36) hi havia 2189 (95 per cent CI 1744-2746) al grup de dosis baixes, 2269 (1792–2873) al grup de dosis mitjanes i 2895 (2294–3654) al grup de dosis altes. Els GMTR que van comparar el dia 36 amb el dia 1 van ser 107 (IC del 95 per cent 85-135) en el grup de dosis baixes, 11{{7{0}} (87-140) en el grup mitjà. grup de dosis, i 141 (111-179) en el grup de dosis altes. 158 (98 per cent) de 162 participants van respondre (augment de dues vegades o més en el títol d'anticossos neutralitzants des de la línia inicial) en el grup de dosis baixes enfront de 166 (99 per cent) de 168 en el grup de dosi mitjana i 163 (98 per cent) de 166 en el grup de dosis altes (taula 2). Els títols d'anticossos neutralitzants després de la segona injecció (dia 36) van tendir a augmentar amb la dosi d'antigen en el grup d'edat més jove, però no en els adults grans; els títols eren més alts per als adults més joves que per als adults majors dins de cada grup de dosi (figura 3A), mentre que les proporcions de participants amb augments almenys de dues o quatre vegades en els títols d'anticossos neutralitzants eren similars entre els grups d'edat (taula 2). En una anàlisi post-hoc, la magnitud dels títols d'anticossos neutralitzants el dia 36 va ser similar als títols observats al panell de sèrums convalescents (2140, 95 per cent CI 1543-2967; taula 2), amb proporcions de títols d'anticossos neutralitzants induïts per la vacuna. a títols al panell de convalescents d'1.38, 1.85 i 2.40 entre els adults més joves i de 0.76, 0.65 i 0.81 entre els adults grans per a les dosis baixes, mitjanes i altes. -grups de dosis, respectivament. El dia 22 després de la primera injecció, els títols d'anticossos neutralitzants van mostrar augments mínims respecte a la línia de base, independentment del grup de dosi d'antigen, per als dos estrats d'edat (figura 3A; apèndix p 20).

Entre els participants que eren ingènus amb el SARS-CoV-2 amb almenys una afecció mèdica d'alt risc, els títols d'anticossos neutralitzadors de la variant D614G van ser similars entre els grups de dosi d'antigen dels dos estrats d'edat. Entre els participants que eren ingenus sense afeccions mèdiques d'alt risc, es van observar títols d'anticossos neutralitzants més alts amb una dosi d'antigen creixent en adults més joves. Després de dues dosis, els títols d'anticossos neutralitzants entre aquells sense condicions d'alt risc eren més alts que els que tenien almenys una condició mèdica d'alt risc en els grups de dosis mitjana i alta, especialment en l'estrat d'edat més jove; aquesta troballa no es va observar en el grup de dosis baixes (apèndix pàg 21).

Les respostes d'anticossos d'unió 14 dies després de la segona injecció (dia 36) entre els participants ingènus en el conjunt d'anàlisi per protocol eren elevades entre els grups de dosi d'antigen, amb augments mínims observats després de la primera injecció (dia 21) i concentracions més altes d'anticossos d'unió en el grup d'edat més jove que el grup d'edat més gran per a cada grup de dosi d'antigen (apèndix pàgs. 22–23; figura 4A).

Entre els participants del conjunt d'anàlisi per protocol que no eren autòctons el dia 1 o el dia 22, o tots dos, van augmentar els títols d'anticossos neutralitzants (figura 3B; apèndix pp 24-25) i les concentracions d'anticossos d'unió (figura 4B) a la variant D614G. més de deu vegades en ambdós estrats d'edat 21 dies després d'una sola injecció (dia 22) en tots els grups de dosi d'antigen, de manera que en cada grup de dosi d'antigen els títols del dia 22 en participants que eren no autòctons eren més alts que els assolits entre els participants que van ser ingenus després de dues dosis (dia 36). Es van observar títols més alts i majors augments en l'estrat d'edat més jove que en l'estrat d'edat avançada. Els GMT van augmentar encara més després de la segona injecció, encara que en menor mesura, amb gairebé tots els participants de cada grup assolint almenys un augment de quatre vegades en els títols d'anticossos neutralitzants i les concentracions d'anticossos d'unió el dia 36 (apèndix pp 22-25).

La resposta d'anticossos neutralitzants a la variant beta es va avaluar només el dia 36 (apèndix pàgines 26, 32). En els participants ingènus del conjunt d'anàlisi per protocol, els GMT eren similars entre els grups de dosis baixes i mitjanes, i lleugerament més alts en el grup de dosis altes, amb títols aproximadament deu vegades inferiors als de la variant D614G. El patró de respostes d'anticossos neutralitzants a la variant beta amb l'edat va ser similar al observat amb les respostes a la variant D614G, amb títols més alts en adults més joves que en adults grans. En els participants que no eren ingènus, els GMT de la variant beta també eren similars entre els grups de dosis baixes i mitjanes, amb títols més alts per al grup de dosis altes (apèndix pàgines 26 i 32).

Dels 120 participants assignats aleatòriament per a l'avaluació de la immunitat mediada per cèl·lules, hi havia dades disponibles per a un subconjunt de 104: 36 participants en el grup de dosis baixes, 31 en el grup de dosis mitjanes i 37 en el grup de dosis altes. Es va observar un augment de les citocines Th1 i Th2 després de la vacunació, amb un augment més elevat de citocines després de la segona injecció que després de la primera (annex p. 27). Els augments de les citocines d'IFN, IL-2 i TNF des d'abans de la vacunació fins al dia 22 i el dia 36 van ser superiors als augments de IL-4, IL{-5 i IL-13 , amb proporcions de citocines Th1:Th2 superiors a 1, cosa que suggereix que no hi ha biaix de cèl·lules Th2-en les respostes mediades per cèl·lules (apèndix pàgs. 33-34).

maca ginseng cistancheactivatimmunitat

Discussió

En aquest estudi, dues injeccions de la vacuna de proteïna recombinant SARS-CoV-2 adjuvantada amb AS{0}}, CoV2 preS dTM-AS03, van mostrar un perfil de seguretat i reactogenicitat acceptable, i anticossos neutralitzants favorables i respostes immunes cel·lulars. en adults que eren ingènus i no ingènus del SARS-CoV-2, per als tres grups de dosis d'antigen, i tant en estrats d'edat més joves (18-59 anys) com més grans (més o igual a 60 anys).

No es van identificar problemes de seguretat durant el període d'estudi intermedi. En l'estudi actual, les reaccions sol·licitades locals i sistèmiques es van informar amb més freqüència després de la segona injecció i en els estrats d'edat més jove, d'acord amb les nostres observacions anteriors4 i amb altres vacunes contra la COVID-19.11–14 Les reaccions adverses sol·licitades es van informar menys. freqüentment i van ser més suaus amb les formulacions optimitzades de l'estudi actual que amb les formulacions provades en l'assaig anterior de la fase 1-2.4 Vam observar un perfil de reactogenicitat similar entre individus ingènus i no ingènus, en contrast amb els informes d'altres vacunes. de taxes més elevades de reaccions sol·licitades en vacunats seropositius.15,16 Les vacunes amb adjuvant AS03-han demostrat constantment una reactogenicitat augmentada en comparació amb les vacunes sense adjuvant corresponents, per a vacunes contra la grip pandèmica17 i per a les formulacions dTM CoV2 preS investigades a la nostra fase 1 anterior. 2 estudi.4 Cal destacar que les proporcions de participants amb reaccions adverses locals i sistèmiques després de dues dosis de vacuna van ser h més alt en el nostre estudi del que s'ha observat anteriorment amb les vacunes contra la grip pandèmica amb adjuvant d'AS{03-18,19 i en els assaigs de fase 1 de la vacuna de partícules semblants al virus SARS-CoV-2 adjuvant de l'AS{03-AS-214 i l'AS 03-vacuna adjuvantada de proteïna S recombinant de longitud completa produïda a cèl·lules CHO;13, tanmateix, les proporcions eren similars a les observades a l'estudi clínic de la vacuna d'ARNm-1273 SARS-CoV-2 després de dues dosis de vacuna.20 Tot i que el nostre estudi no va incloure un grup placebo, que podria afectar la notificació de reactogenicitat, aquestes observacions es van prendre conjuntament per suggerir que la combinació de l'adjuvant i l'antigen contribueix al perfil de reactogenicitat del candidat SARS-CoV{{ 33}} vacunes. Poc després de la vacunació es van observar esdeveniments transitoris i d'autoresolució d'elevació de la pressió arterial no associats amb símptomes (excepte en un participant), cosa que podria ser coherent amb una descàrrega noradrenèrgica relacionada amb el procediment al voltant del moment de la vacunació.21,22.

Gairebé tots els participants (més o igual al 97 per cent) que eren ingenus per SARS-CoV-2 van assolir un augment de quatre vegades en els títols d'anticossos neutralitzants a la variant D614G el dia 36, ​​independentment dels estrats d'edat, la presència de l'alt nivell. -afecció mèdica de risc, o dosi d'antigen. La magnitud de la resposta d'anticossos neutralitzants observada el dia 36 a la població d'estudi ingènua va ser similar a la observada per a un panell de sèrums convalescents humans. Els estudis de fase inicial d'altres vacunes candidates al SARS-CoV-2 també han mostrat resultats similars per als títols d'anticossos obtinguts per la vacuna i els mesurats en mostres de plasma convalescent,23–26 que van donar suport al seu desenvolupament clínic posterior als assaigs d'eficàcia; no obstant això, en aquest moment no són possibles les comparacions directes amb altres vacunes SARS-CoV-2 perquè es van utilitzar diferents laboratoris i diferents assajos.

Entre els adults que no eren autòctons del nostre estudi, una sola injecció va augmentar els títols d'anticossos neutralitzants D614G a concentracions superiors a les observades després de dues injeccions en adults ingènus i va superar les mesurades als sèrums convalescents. Els nostres resultats estan en línia amb les robustes respostes d'anticossos observades anteriorment després d'una dosi única de les vacunes BNT162b2 o ARNm-1273 SARS-CoV-2 en pacients que eren seropositius per SARS-CoV-2.16 ,27–29 És interessant observar la variabilitat de les respostes després de la primera dosi en participants que no eren autòctons, potencialment a causa de la variabilitat en la infecció i el cebament anteriors, així com en la durada de l'interval entre la infecció i la vacunació. La informació relativa als correlats de protecció és escassa.30

Tanmateix, treballs recents han modelat la correlació entre la proporció de respostes d'anticossos neutralitzants en pacients vacunats amb sèrums convalescents i l'eficàcia observada de la vacuna per tenir en compte les diferències entre assaigs i sèrums convalescents.31,32 En aquests models, les proporcions d'1 es correlacionen amb l'eficàcia d'una vacuna. del 80–9{0 per cent i les proporcions de 0·8 es correlacionen amb una eficàcia de la vacuna del 70-80 per cent. Aquests models es basaven en les respostes d'anticossos neutralitzants i l'eficàcia contra variants homòlogues o variants amb petites derivas. En l'estudi actual, la proporció de títols d'anticossos neutralitzants i sèrums convalescents va oscil·lar entre 1,38 i 2,40 entre els grups d'adults més joves que eren ingenus, i entre 0,65 i 0,81 entre els adults grans que eren ingenus.

Les respostes més baixes a la variant beta observades al nostre estudi, d'acord amb les dades d'altres vacunes COVID autoritzades o en recerca,33–35 suggereixen que els títols d'anticossos neutralitzants i l'eficàcia prevista de la vacuna contra variants heteròlogues probablement siguin més baixes.32 Aquestes comparacions amb sèrums convalescents haurien de ser inferiors. s'han d'interpretar amb precaució perquè són exploratoris i tenim escassa informació sobre els donants dels sèrums convalescents utilitzats en aquest estudi. Sobre la base de les dades provisionals descrites aquí, la vacuna candidata CoV2 preS dTM-AS03 ha avançat a l'avaluació de l'eficàcia de la fase 3 (NCT04904549). Com que els perfils de reactogenicitat i seguretat eren similars entre els grups de dosis d'antigen, l'elecció de la dosi d'antigen per avançar a l'avaluació de l'eficàcia de la fase 3 depenia en gran mesura del perfil d'immunogenicitat observat en adults ingènus. La selecció d'una dosi d'antigen S de 10 µg per a una vacuna monovalent, per sobre de la dosi de 5 µg, podria mitigar l'efecte potencial de la circulació variant perquè proporciona títols d'anticossos de reacció creuada més alts contra soques variants en individus ingènus, tot i que no ho vam fer. observar una clara relació dosi-resposta amb la variant beta.

Sobre la base dels models esmentats anteriorment de corbes d'eficàcia de la vacuna previstes, esperem que es limiti qualsevol diferència potencial en la protecció de la vacuna entre els grups de dosis d'antigen. A més, en el context d'una pandèmia, una dosi d'antigen més baixa es traduiria en un augment substancial del subministrament de vacunes. En l'estudi de fase 3, s'està avaluant una vacuna bivalent AS03-adjuvantada que conté 5 µg d'antigen D614G i 5 µg d'antigen beta. Com que la dosi de 5 µg a la població ingènua d'aquest estudi va proporcionar respostes d'anticossos neutralitzants homòlegs similars als sèrums convalescents, s'espera que el component beta d'una vacuna bivalent produeixi una resposta homòloga similar.

S'ha suggerit que el fraccionament de les dosis és una estratègia important per satisfer la demanda mundial de vacunes36, especialment per a les vacunes de reforç. Les robustes respostes d'anticossos neutralitzants observades després d'una sola injecció de la formulació de dosi d'antigen de 5 µg en participants que no eren ingenus SARS-CoV-2 suggereixen que una sola dosi de 5 µg d'antigen CoV2 preS dTM amb adjuvant AS03 podria ser suficient per impulsar persones prèviament preparades. Aquest estudi de fase 2 s'ha modificat per incloure cohorts d'individus prèviament vacunats per avaluar una única dosi d'antigen de 5 µg com a vacuna de reforç.

El nombre de participants en aquest estudi va limitar l'avaluació de SAE rars i esdeveniments adversos d'especial interès, tot i que el seguiment continuat i la gran mida de la mostra reclutada per a l'estudi de fase 3 posterior proporcionaran un conjunt de dades sòlid per a una avaluació de seguretat addicional. Tot i que informem de respostes d'anticossos neutralitzants a la variant beta, una variant important de preocupació en el moment en què vam dissenyar l'estudi, reconeixem que no hem avaluat les respostes d'anticossos neutralitzants ni a la variant delta ni a la variant omicron, que des de llavors s'han convertit en la dominant. variants de preocupació que circulen. Altres limitacions inclouen que la informació sobre la durabilitat de la resposta immune no està disponible a partir d'aquesta anàlisi provisional i que aquí no es van avaluar dosis d'antigen inferiors a 5 µg, que podrien ser d'interès per augmentar els individus preparats.

En resum, dues dosis del candidat a la vacuna CoV2 preS dTM-AS03 van mostrar un perfil de seguretat acceptable i una immunogenicitat robusta en adults ingènus al SARS-CoV-2, fins i tot en persones de 60 anys o més i aquelles amb alta condicions mèdiques de risc. Sobre la base d'aquests resultats, dues formulacions del candidat a la vacuna CoV2 preS dTM-AS03, una D614G monovalent i una vacuna bivalent D614G i una variant beta, s'estan avaluant l'eficàcia en assaigs de fase 3. A més, els alts títols neutralitzants i la seguretat acceptable després d'una dosi única de vacuna observada en participants amb evidència d'infecció prèvia per SARS-CoV-2 indiquen la possibilitat de desenvolupar una formulació amb una dosi d'antigen més baixa i una estratègia de vacunació d'una sola dosi. , per utilitzar-lo com a reforç per a adults que s'han preparat prèviament.

cistanche wirkungactivatimmunitat

Referències

1 Banc Mundial. Global economic perspectives, juny de 2021. Washington, DC: Banc Mundial, 2021.

2 QUI. L'impacte de la COVID-19 en els objectius de salut global.

3 Societat de Professionals d'Afers Reguladors. Seguidor de vacunes COVID-19.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. Seguretat i immunogenicitat de les formulacions de vacuna de proteïnes recombinants SARS-CoV-2 en adults sans: resultats provisionals d'un estudi de fase 1-2, aleatoritzat, controlat amb placebo, amb dosis. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et al. Adjuvant d'una vacuna de subunitat COVID-19 per induir immunitat protectora. Natura 2021; 594: 253–58.

6 Centres per al Control i la Prevenció de Malalties. Condicions mèdiques subjacents associades a un alt risc de COVID greu-19: informació per als proveïdors d'atenció mèdica.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Desenvolupament i avaluació d'AS03, un sistema adjuvant que conté -tocoferol i escualè en una emulsió d'oli en aigua. Expert Rev Vacc 2012; 11: 349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. Un nou assaig de susceptibilitat a fàrmacs fenotípics per al virus de la immunodeficiència humana tipus 1. Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Optimal approaches to data collect and analysis of potential immune mediated disorders in clinical trials of new vaccines. Vacuna 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Intervals de confiança a dues cares per a la proporció única: comparació de set mètodes. Stat Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna NVX CoV2373 COVID-19. New Engl J Med 2021; 385: 1172–83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Estudi de fase I/II de la vacuna d'ARN COVID-19 BNT162b1 en adults. Natura 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Seguretat i immunogenicitat de S-Trimer (SCB-2019), una vacuna de subunitat proteica candidata a COVID-19 en adults sans: un assaig de fase 1, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Lancet 2021; 397: 682–94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. Assaig aleatori de fase 1 d'una vacuna de partícules semblants a virus derivades de plantes per a la COVID-19. Nat Med 2021; 27: 1071–78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. Respostes d'anticossos a la vacuna d'ARNm BNT162b2 en individus prèviament infectats amb SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 981–84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Respostes robustes d'anticossos d'espiga i augment de la reactogenicitat en individus seropositius després d'una dosi única de vacuna d'ARNm SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. Seguretat de les vacunes contra la grip AS03-: una revisió de l'evidència. Vacuna 2019; 37: 3006–21.

18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et al. Efecte de dosis variables d'una vacuna monovalent contra la grip H7N9 amb i sense adjuvants AS03 i MF59 sobre la resposta immune: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA 2015; 314: 237–46.

19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. Un candidat a la vacuna contra la grip pandèmica A (H5N1) amb adjuvant, dosis baixes, és segur, immunogènic i indueix respostes immunes de reacció creuada en adults sans. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficàcia i seguretat de la vacuna d'ARNm-1273 SARS-CoV-2. Nou Engl J Med 2020; 384: 403–16.

21 QUI. Respostes relacionades amb l'estrès d'immunització: un manual. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (consultat el 25 de maig de 2021).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Hipertensió en fase III en pacients després de la vacunació SARS-CoV-2 basada en ARNm. Hipertensió 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Seguretat i immunogenicitat de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 contra SARS-CoV-2: un informe preliminar d'un assaig controlat aleatoritzat, simple cec i de fase 1/2. Lancet 2020; 396: 467–78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G, et al. Diferents règims de dosis d'una vacuna recombinant de proteïna espiga SARS-CoV-2 (NVX-CoV2373) en adults més joves i grans: un assaig aleatoritzat controlat amb placebo de fase 2. PLoS Med 2021; 18: e1003769.

25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. Una vacuna d'ARNm contra SARS-CoV-2: un informe preliminar. Nou Engl J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Resultats provisionals de l'assaig fase 1-2a de la vacuna Ad26.COV2.S COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et al. Resposta d'anticossos a la primera dosi de BNT162b2 en individus prèviament infectats per SARS-CoV-2-. Lancet 2021; 397: 1057–58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. Efecte de la infecció anterior per SARS-CoV-2 sobre les respostes humorals i de cèl·lules T a la vacuna BNT162b2 d'una dosi única. Lancet 2021; 397: 1178–81.

29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Vacunació d'una sola dosi en treballadors sanitaris infectats prèviament amb SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Anàlisi de correlacions immunes de l'assaig d'eficàcia de la vacuna de l'ARNm-1273 COVID{-19. medRxiv 2021; publicat en línia el 15 d'agost. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (preimpressió).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Evidència d'anticossos com a correlació protectora de les vacunes COVID-19. Vacuna 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Quin nivell d'anticossos neutralitzants protegeix de la COVID-19? Nat Med 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H, et al. L'activitat neutralitzant del sèrum BNT162b2-obté. New Engl J Med 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Eficàcia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 COVID{-19 contra la variant B.1.351. New Engl J Med 2021; 384: 1885–98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. Les variants B.1.351 i P.1 del SARS-CoV-2 escapen dels anticossos neutralitzants. Cèl·lula 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. El fraccionament de les dosis de vacuna COVID-19 podria ampliar els subministraments limitats i reduir la mortalitat. Nat Med 2021; 27: 1321–23.