Seguretat i seroconversió de les immunoteràpies contra la infecció per SARS-CoV-2: una revisió sistemàtica i metaanàlisi dels assaigs clínics part 4

La immunitat activa també és transferible després que les cèl·lules immunitàries s'entrenen per induir immunitat contra patògens específics ex vivo, per la qual cosa es podria considerar immunoteràpia. La immunoteràpia, que es remunta a finals del segle XIX [69], ha sorgit com un tractament prometedor de les cèl·lules canceroses. així com malalties infeccioses [52,70].

Les cèl·lules immunitàries són una de les principals forces del cos contra les malalties. Poden identificar i atacar els patògens que envaeixen el cos i el protegeixen de les malalties. Tanmateix, el paper de les cèl·lules immunitàries no es limita a això. També estan estretament relacionats amb la memòria humana.

La investigació demostra que les cèl·lules immunitàries tenen un paper important en les funcions cognitives i de memòria del cos. Les cèl·lules immunitàries poden promoure el desenvolupament i el manteniment de les neurones mitjançant els seus efectes sobre les neurones o els seus estimuladors, afectant així la memòria i el comportament humà. Investigacions recents també han trobat que les cèl·lules immunitàries poden regular els circuits cerebrals i millorar la capacitat cognitiva de les persones i la velocitat de reacció del pensament alliberant diverses molècules de senyalització i neurotransmissors.

A més, les cèl·lules immunitàries també poden afectar les connexions sinàptiques i l'activitat de les neurones al cervell mitjançant les interaccions amb les neurones. Les cèl·lules immunitàries no només reconeixen i destrueixen els patògens estrangers, sinó que també eliminen els residus neuronals i els productes metabòlics del cervell. El rendiment d'aquestes funcions té un impacte extremadament important en la memòria i les capacitats cognitives de les persones.

Per tant, hem de parar atenció a la importància de les cèl·lules immunitàries, mantenir una bona salut i potenciar la immunitat per millorar les nostres capacitats cognitives i la memòria. Al mateix temps, també hem de mantenir la funció normal de les cèl·lules immunitàries mitjançant uns bons hàbits de vida, com ara mantenir una alimentació saludable, exercici moderat i dormir adequadament, per establir una bona base per a la nostra salut corporal i cerebral. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria. Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Per exemple, les teràpies cel·lulars de la infusió de limfòcits de donants s'utilitzen per tractar la recaiguda del càncer després del trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques al·logèniques per provocar una reacció d'empelt contra leucèmia [71–73], on les cèl·lules T experimentades amb antigen reconeixerian patògens com l'ascitomegalovirus o Epstein-Barr. virus.

De la mateixa manera, les cèl·lules T específiques d'antigen adquirides per l'expansió cel·lular o els clons de Tc específics per a patògens modificats genèticament s'han aplicat a malalties infeccioses [74,75]. En ambdós escenaris, s'han desenvolupat APC artificials que expressen lligands per a receptors de cèl·lules T, així com molècules co-estimuladores CD28 per preparar i expandir les cèl·lules Tc efectores específiques del patògen [76].

A més, els receptors d'antigens quimèrics (CAR) també s'han modificat genèticament en cèl·lules efectores com les cèl·lules T i les cèl·lules NK, amb un receptor extracel·lular que reconeix antígens específics vinculats més una molècula de senyalització intracel·lular que activaria cascades de senyal [52].

D'acord amb els principis anteriors, s'han avaluat la seguretat i l'eficàcia dels assaigs clínics en pacients amb COVID-19 que utilitzen APC i limfòcits efectors, incloses les cèl·lules TC i NK.

4. Reptes i perspectives

Tot i que la immunitat activa provocada després de la vacunació proporciona una immunitat profilàctica de llarga durada contra els patògens, el temps que triga pot superar la finestra de temps per al tractament.

Per contra, la immunitat passiva permet una immunitat protectora immediata mitjançant la transferència adoptiva d'hiperimmunoglobulina derivada de donants convalescents.

Dit això, aquests anticossos no neutralitzants o subneutralitzants poden provocar una infecció viral a les cèl·lules diana que expressen receptors Fc, també conegut com a millora de la dependència d'anticossos (ADE), o una immunopatologia que implica una citotoxicitat mediada per cèl·lules immunitàries en cèl·lules infectades que podria induir encara més un sistema immunitari exagerat. reaccions, també conegudes com a citotoxicitat cel·lular dependent d'anticossos (ADCC), ambdues suggerides en estudis anteriors sobre SARS-CoV -2 [77].

Per tant, requereix purificació i producció d'anticossos neutralitzants per millorar el pronòstic dels pacients amb COVID greu-19. A més de la donació de convalescents, la transferència directa de la immunitat cel·lular també es podria aconseguir mitjançant la transferència d'immunitat activa entrenada ex vivo, també coneguda com a immunoteràpia.

Per exemple, un assaig va utilitzar ACE2-CAR-NK dissenyats per orientar cèl·lules infectades amb SARSCoV-2- que presenten proteïnes S i per activar la transducció del senyal aigües avall, imitant l'ús de CAR-NK en la immunoteràpia contra el càncer [78] .

A diferència de la teràpia CAR-T, en la qual s'han observat clínicament efectes tòxics substancials no regulats, els ACE2-CAR-NK activats es podrien suprimir quan s'uneixen a cèl·lules no infectades o sanes. Concretament, les molècules MHC I expressades per cèl·lules no infectades es poden reconèixer pels receptors inhibidors de les cèl·lules NK, seguides de la transmissió del senyal inhibidor i l'alleujament de la citotoxicitat en cèl·lules sanes que són facilitats per receptors semblants a les immunoglobulines assassines com KIR2DL i KIR3DL, o receptors de lectina de tipus C, inclòs CD94. /NKG2A i CD94/NKG2B [79].

Per tant, el trasplantament al·logènic ACE2-CAR-NK podria ser un producte comercial per a pacients amb COVID greu-19, tot i que, de nou, requereix molt temps i cost. Hi ha diverses limitacions d'aquesta metaanàlisi.

En primer lloc, com que la resposta d'anticossos o la taxa de seroconversió per a cada participant estava disponible a la fase 2, però no a la fase 3, no es pot adquirir l'eficàcia a llarg termini sobre el risc de COVID-19 i l'eficàcia 28-dia del nivell sèric. alhora a través d'informes d'assaigs clínics de la mateixa fase.

Així, el nostre estudi només va discutir el nivell de seroconversió però no l'eficàcia de la població. A més, tot i que a través dels 27 informes d'assaigs clínics, vam observar la seroconversió i el risc d'EA entre les vacunes de proteïnes, ADN, ARN i vectors virals, mentre que els sistemes de lliurament com les vacunes d'ARN encapsulat en liposomes poden millorar tant la resposta d'anticossos com la seguretat de les vacunes individuals [80]. ].

Com a tal, les futures vacunes amb lliurament optimitzat poden presentar una millor seguretat que la que s'estima a la nostra metaanàlisi.

Finalment, a causa del nombre limitat d'assaigs clínics que informen sobre participants amb malalties cròniques preexistents, inclosa la diabetis mellitus, la malaltia renal crònica, les malalties reumàtiques o els participants que eren nens, no hem pogut determinar la seguretat i l'eficàcia de seroconversió de cada vacuna en aquests subgrups.

5. Conclusions

En resum, sense nous fàrmacs efectius, la manipulació de la immunitat s'ha considerat una opció prometedora per defensar-se de la infecció.

Com que la immunitat profilàctica i terapèutica és crucial per lluitar contra el SARS-CoV-2 en les diferents etapes de la progressió de la malaltia, s'han iniciat assaigs clínics per avaluar la seguretat i la seroconversió de les estratègies per manipular la immunitat.

Aquests assaigs inclouen vacunes BCG comercialitzades per a la immunitat heteròloga contra SARS-CoV-2 en proveïdors d'atenció mèdica i transferència directa d'immunoglobulina de donants convalescents o cèl·lules immunitàries entrenades ex vivo per prevenir la disseminació viral o eliminar cèl·lules infectades en COVID{{ 4}} pacients, així com vacunes convencionals que contenen virus inactivats o subunitats de patògens que provoquen la via de memòria B dependent de Th per a una profilaxi específica en adults sans (figura 4).

Les tendències cap a la immunitat activa induïda per la vacuna van ser eminents en els assaigs clínics inclosos en la present visió sistèmica i metaanàlisi.

L'eficàcia de les respostes immunitàries humorals contra SARS-CoV-2per a aquestes vacunes era prometedora, tot i que els esdeveniments adversos sistèmics encara eren evidents per a les vacunes basades en ARN i les vacunes basades en vectors virals.

Es garanteixen més estudis per investigar els mecanismes subjacents de la manipulació eficaç de la resposta immunitària contra la COVID-19 amb efectes adversos minimitzats.

6. Materials i Mètodes

Aquest estudi l'han dut a terme Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analyse of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] and Metaanalyses Of Observational Studies in Epidemiology guidelines [82]. Els pacients o el públic no van participar en el disseny, la realització, l'informe o els plans de difusió d'aquesta investigació. Els criteris d'inclusió i exclusió es mostren a la figura 5.

Per a la revisió sistemàtica, vam incloure assaigs clínics registrats a la base de dades d'assaigs clínics dels Instituts Nacionals de Salut (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, consultat el 25 de maig de 2021) que incorporaven paraules clau vacunació i immunitat fins al 25 de maig de 2021. L'estratègia de recerca era "COVID-19" I "Immune" o "COVID-19" I "Vacuna" (figura 5).

Per garantir que aquests assaigs involucren mecanismes immunoaugmentatius per desenvolupar teràpies COVID-19 (figura 5), ​​quatre autors (KSM, CCL, KJL i LTW) van examinar els assaigs i van identificar 389 assaigs elegibles que manipulaven directament la immunitat, inclosos 32. assaigs que van induir la immunitat d'entrenament mitjançant la vacunació, 249 assaigs que van induir la immunitat activa mitjançant la vacunació, 59 assaigs que van transferir immunitat passiva i 59 assaigs d'immunomodulació o millora de la immunitat antiviral basada en immunoteràpies (taula suplementària S2).

Pel que fa a les dades epidemiològiques sobre casos de COVID-19 registrats a països amb o sense política de vacunació contra el Bacillus Calmette–Guérin (BCG), hem estimat la taxa de mortalitat de COVID-19respectiva registrada el 12 de setembre als Centres Johns Hopkins per a l'impacte cívic. [4]i, en conseqüència, va avaluar els programes de BCG entre països d'ingressos alts que figuren a l'Atles BCGWorld [9].

Per determinar si, a les poblacions amb risc de COVID-19 o pacients amb COVID-19, hi ha alguna diferència en la resposta dels anticossos i la seguretat amb els quatre tipus diferents de vacunes, incloses les vacunes de proteïnes, les vacunes d'ARN i el vector viral. vacunes i vacunes inactivades, vam realitzar aquesta revisió sistemàtica i metaanàlisi. En particular, la resposta d'anticossos es va definir com a nivells de seroconversió posterior a la vacunació i la seguretat es va definir com a esdeveniments adversos (AE) posteriors a la vacunació, incloses les reaccions sistèmiques sol·licitades, les reaccions locals sol·licitades i els EA no sol·licitats.

Per a la metaanàlisi dels resultats publicats d'altres estudis clínics per augmentar la immunitat activa (figura 5), ​​vam cercar a PubMed, Embase, Scopus i al Registre central d'assaigs controlats Cochrane d'articles publicats fins al 25 de maig de 2021 que incorporaven els números d'assaig dels estudis clínics inclosos. assaigs registrats a la base de dades d'assaigs clínics del NIH i van identificar 27 articles originals que demostren la seguretat i la seroconversió dels assaigs provats.

Els 27 articles publicats incloïen cinc per a vacunes basades en proteïnes [18–22], sis per a vacunes basades en ARN [23–28], un per a vacunes basades en ADN [29], vuit per a vectors virals [30–37], sis per virus inactivats [38–43] i un per a partícules similars a virus (VLP) [44]. Quatre autors (KSM, CCL, KJL i LTW) van extreure dades sobre la demografia de l'estudi i els resultats tant primaris com secundaris.

El resultat principal va ser la seguretat general demostrada pels EA postvacunació en termes de (1) EA sistèmics com ara febre i fatiga, (2) reactogenicitat local o EA locals com ara dolor i sensibilitat, i (3) EA inesperats o no sol·licitats categoritzats seguint el Món. Guia de l'organització sanitària [11,83,84]. El resultat secundari va ser la immunogenicitat, tal com es manifesta amb les dades sobre la seroconversió.

Anàlisi estadística

La prova t de Student es va utilitzar per comparar les diferències (mitjana ± SD) entre la intervenció i el grup control mitjançant el programari GraphPad Prism (CA, EUA). Un valor de p < 0,05 es va considerar estadísticament significatiu. Es va realitzar una metaanàlisi de vacunes basades en proteïnes, ARN, vectors virals i virus inactivats per a relacions de probabilitats agrupades (OR) amb intervals de confiança (IC) del 95% amb un model d'efectes aleatoris mitjançant el programari RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Materials suplementaris: el següent està disponible en línia a https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Taula S1: Dades epidemiològiques sobre casos de COVID-19 i programes de GC entre països d'ingressos alts, Taula S2 : assaigs clínics per augmentar la immunitat contra la infecció pel virus SARSCoV-2; Figura S1: les anàlisis epidemiològiques van revelar una mortalitat relativament baixa per COVID-19 als països d'ingressos alts amb polítiques de vacunació amb BCG; Figura S2: Parcel·les forestals i estimacions resumides de la seguretat de les vacunes, definides com la inversa dels EA no sol·licitats;

Aportacions de l'autor: Conceptualització, KS-KM i L.-TW; metodologia, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW i L.-TW; redacció-elaboració de l'esborrany original, KS-KM, i L.-TW; redacció-revisió i edició, KS-KM, Y.-TL i L.-TW; adquisició de finançament, KS-KM, Y.-TL i L.-TWATots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquest treball va comptar amb el finançament del Ministeri de Ciència i Tecnologia de Taiwan (MOST: 108-2813-C-040-040-B a KSM i 109-2326-B-002-016-MY3 a ​​LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C{-011 a YTL) i una beca de recerca de l'International Team for Implantology (fons núm. 1577_2021 a KSM).

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Agraïments: els autors agraeixen a Rafi Ahmed (Universitat d'Emory) i MichaelKarin (Universitat de Califòrnia, San Diego, CA, EUA) per la discussió constructiva i els comentaris sobre les dades de presentació.

Conflictes d'interessos: els autors declaren que no hi ha interessos en competència.

Referències

1. Ma, KS; Tsai, SY Marc d'emmagatzematge d'equips de protecció personal basat en Big Data sota l'atenció sanitària universal per al control i la prevenció de malalties a l'era de la COVID-19. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [Ref creuat]

2. Ma, KS Integració de l'historial de viatges mitjançant l'anàlisi de big data en el marc d'assistència sanitària universal per al control i la prevenció de malalties en la pandèmia de COVID-19. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Tailàndia, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Caracterització genòmica d'una novel·la SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Un tauler de control interactiu basat en web per fer un seguiment de COVID-19 en temps real. Lancet Infect. Dis. 2020, 20.533–534. [Ref creuat]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Immunoteràpies complementàries per a la gestió de pacients greument malalts amb COVID-19. Rep cel·lular Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Immunitat entrenada: un programa de memòria immune innata en salut i malaltia. Ciència 2016, 352, aaf1098. [Ref creuat]

7. Gerth, HJ [Principis bàsics de les immunitzacions actives i passives]. Internista 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Immunoteràpia del càncer: aprofitar el sistema immunitari per combatre el càncer. J. Clin. Invertir. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Cerveser, TF; Menzies, D.; Pai, M. The BCG World Atlas: A database of global BCG vaccinationpolicies and practices. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Els efectes immunomoduladors de la vacunació contra el xarampió, la papera i la rubèola sobre la persistència de les respostes heteròlogues de la vacuna. Immunol. Biol cel·lular. 2019, 97, 577–585. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com