Vacunes SARS-CoV-2, tecnologies de desenvolupament de vacunes i esforços significatius en el desenvolupament de vacunes durant la pandèmia: les lliçons apreses podrien ajudar a lluitar contra la propera pandèmia
Nov 20, 2023
Resum:
Actualment ens estem apropant als tres anys des de l'inici de la pandèmia de la malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19). El SARS-CoV-2 ha causat grans interrupcions en la vida quotidiana, la salut pública i l'economia global. Fins ara, la vacuna ha funcionat millor del que s'esperava contra el virus. Durant la pandèmia vam viure diverses coses, com ara el virus i la seva patogènesi, manifestacions clíniques i tractaments; variants emergents; diferents vacunes; i els processos de desenvolupament de vacunes. Aquesta revisió descriu com s'ha desenvolupat i aprovat cada vacuna amb l'ajuda de la tecnologia moderna. També parlem de les fites crítiques durant el procés de desenvolupament de la vacuna. Es van aprendre diverses lliçons de diferents països durant els dos anys d'investigació, desenvolupament, assaigs clínics i vacunació de vacunes. Les lliçons apreses durant el procés de desenvolupament de vacunes ajudaran a combatre la propera pandèmia.
Paraules clau:vacunes; pandèmia COVID-19; lliçó apresa; SARS-CoV-2}}
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
1. Introducció
La pandèmia de la malaltia del coronavirus del 2019 (COVID-19) ha estat un període impactant i miserable, i ara és el moment de mirar enrere. La COVID-19 es va originar el desembre de 2019 quan es va detectar el primer cas a Wuhan, Xina [1]. L'OMS va declarar una emergència de salut pública d'interès internacional (PHEIC) el 30 de gener de 2020, a causa de la ràpida propagació del virus fora de la Xina. Posteriorment, l'OMS va declarar una pandèmia l'11 de març de 2020 [2]. Al juny de 2020, la majoria de països grans havien estat afectats per la pandèmia. El virus ha infectat més de 200 països a tot el món. Es va trobar una alta taxa de mortalitat (CFR) en la població masculina d'edat avançada. En aquest grup, el CFR mitjà va ser de l'1 al 7% [3]. Mirant enrere al CFR per país, el més alt es va informar a Mèxic. El segon més alt es va registrar a Itàlia. Es van observar altres CFR importants al Regne Unit, Espanya, França i Rússia [3]. Hi ha un risc significativament més gran d'infecció per COVID-19 en pacients amb comorbiditats, com ara diabetis mellitus, problemes cardíacs i hipertensió [4]. El 30 de desembre de 2022, es van identificar més de 660 milions de casos de COVID-19 i es van registrar més de 6,69 milions de morts. S'han identificat diverses molècules terapèutiques i immunoterapèutiques per controlar la infecció [5,6]. Les molècules terapèutiques inclouen remdesivir, favipiravir i dexametasona [7,8]. Les molècules immunoterapèutiques inclouen mavrilimumab i tocilizumab [7,9–11]. S'han realitzat nombrosos assaigs clínics per avaluar les terapèutiques reutilitzades contra el SARS-CoV-2.
Les vacunes tenen un paper important en la salut mundial. Ajuden a augmentar una vida llarga i saludable i l'esperança de vida. La vacunació és un mètode útil per prevenir nombroses malalties infeccioses i mortals. S'ha observat que és una de les maneres més importants de lluitar contra una pandèmia [12,13]. Exemples de la seva utilitat són l'eradicació de la verola i la poliomielitis [14,15]. A causa de l'adopció de la vacunació, les freqüències de nombroses malalties infantils, com ara el xarampió i la poliomielitis, s'han reduït considerablement [16,17]. Actualment, la vacunació contra la grip s'administra àmpliament cada any per garantir la seguretat contra la grip estacional [18,19]. Per tant, els investigadors han demostrat que la vacunació és una de les maneres més efectives de controlar la propagació d'una malaltia infecciosa.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity
【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
S'han realitzat diversos estudis sobre altres tipus de coronavirus, com el SARS-CoV i el MERS-CoV [20]. Encara no s'han desenvolupat i llançat vacunes per a aquestes. Tanmateix, estudis anteriors sobre els esforços de vacunació SARS-CoV i MERS-CoV han proporcionat informació vital sobre la biologia estructural, la biologia molecular i la investigació de vacunes. Cal destacar l'antigenicitat de la glicoproteïna espiga i les estructures d'aquests dos virus (SARS-CoV i MERS-CoV) [21,22]. La glicoproteïna de punta és un objectiu de la vacuna per a aquests dos virus. Els científics també han informat que la glicoproteïna de punta del SARS-CoV-2 és l'objectiu més important per al desenvolupament de vacunes [23,24].
Després d'identificar el SARS-CoV-2 a la Xina, els investigadors xinesos van seqüenciar el genoma del virus. Zhang et al. va seqüenciar el genoma del SARS-CoV-2 a la Universitat de Fudan. La seqüència del genoma es va fer immediatament accessible públicament a GenBank [25, 26]. La seqüenciació del genoma va iniciar la investigació de vacunes basada en la immunoinformàtica per lluitar contra el SARS-CoV-2. Diversos investigadors van desenvolupar contractes de vacuna contra la COVID-19 utilitzant immunoinformàtica [27]. Paral·lelament, les empreses farmacèutiques van començar el desenvolupament de vacunes per combatre el virus. Primer, Moderna va iniciar un assaig clínic amb ARNm-1273 de la vacuna Moderna el maig de 2020. Posteriorment, Pfizer va iniciar un assaig clínic amb els candidats a la vacuna BNT162b1 i BNT162b2 amb la col·laboració d'una empresa alemanya, BioNTech [28]. Dues vacunes d'ARNm (ARNm-1273 de Moderna i bnt162b2 de Pfizer) van rebre l'aprovació inicial (autorització d'ús d'emergència, EUA) per part de la USFDA i l'EMA a finals de 2020 o principis de 2021 (figura 1) [29]. Al desembre de 2022, almenys un país del món havia aprovat 50 candidats a la vacuna contra la COVID-19. Al mateix temps, s'ha informat que 201 països han estat vacunant les seves poblacions amb vacunes COVID-19 aprovades.
Figura 1. La cronologia descriu els diferents assoliments de les fites del desenvolupament de vacunes.
De la mateixa manera, fins avui, 11 vacunes COVID-19 han rebut una llista d'ús d'emergència (EUL) per part de l'OMS [30]. S'han desenvolupat diversos candidats a vacunes que han entrat en assaigs clínics al llarg del temps [31]. En total, 242 candidats a vacunes estan en desenvolupament clínic. Entre ells, 66 es troben en la fase de desenvolupament de la fase I. De la mateixa manera, 72 vacunes estan en fase II i 92 en fase III [30].
Aquesta revisió tracta sobre les vacunes SARS-CoV-2, les tecnologies de desenvolupament de vacunes i els esforços de desenvolupament de vacunes durant els dos anys de la pandèmia. També discutim les troballes clau durant el desenvolupament i la vacunació de la vacuna. Els diferents països van aprendre diverses lliçons que podrien ajudar a lluitar contra la propera pandèmia.
2. Les primeres vacunes aprovades contra el SARS-CoV-2
Les primeres vacunes aprovades van ser les vacunes d'ARNm Pfizer–BioNTech (vacuna: BNT162b) i Moderna (ARNm-1273) [29,32]. Aquestes dues vacunes van ser aprovades per l'EMA i la FDA (EUA) i se'ls ha concedit EUA per al seu ús als EUA i Europa [29]. La primera vacuna, Pfizer–BioNTech, va rebre EUA de la USFDA l'11 de desembre de 2020 [33] i de l'EMA el 21 de desembre de 2020 [34]. Simultàniament, la vacuna d'ARNm Moderna va rebre EUA de la USFDA el 18 de desembre de 2020 [35]. Simultàniament, la vacuna (l'ARNm de Moderna) va rebre EUA per part de l'EMA el 6 de gener de 2020 [36] (Figura 1). S'han aprovat diverses vacunes a diferents parts del món, com ara CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, vacuna Oxford–AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, la vacuna Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dimer i EpiVacCorona (Taula 1). En un article publicat el setembre de 2020, Parker et al. va afirmar que aproximadament 200 candidats a la vacuna estaven implicats en diferents etapes de desenvolupament. Entre aquests, alguns candidats a la vacuna van entrar en la investigació clínica de fase III [37].
Taula 1. Diferents vacunes COVID-19 aprovades.
Taula 1. Cont.
3. Les vacunes es van desenvolupar a velocitat pandèmica
Les vacunes es van conceptualitzar ràpidament en la batalla contra la COVID-19 i es va iniciar el desenvolupament de vacunes contra el virus. Els candidats a la vacuna es van desenvolupar primer i després van entrar immediatament en assaigs clínics des de l'etapa experimental. El món no ha vist un desenvolupament de vacunes tan ràpid en els últims anys [50]. Els programes de desenvolupament de vacunacions, seguits del primer assaig clínic, es van concloure el desembre de 2020. Per tant, la vacuna COVID-19 es va desenvolupar més ràpidament que les vacunes desenvolupades anteriorment [51,52]. Tanmateix, cal tenir en compte que les experiències prèvies de desenvolupament de vacunes van conduir a un desenvolupament més ràpid de vacunes contra la COVID-19. La vacuna d'ARNm de Pfizer–BioNTech es va desenvolupar i aprovar en vuit mesos, i la vacuna d'ARNm de Moderna es va desenvolupar i aprovar en pocs dies. Aquestes dues vacunes es van desenvolupar i van rebre una aprovació reguladora ràpida (EUA) durant la pandèmia (figura 2).
Figura 2. Els diferents assoliments significatius del desenvolupament de la primera vacuna i el seu procés d'aprovació. La primera vacuna (ARNm de Pfizer–BioNTech) es va desenvolupar en vuit mesos. Diversos investigadors anomenen la velocitat del desenvolupament de vacunes "velocitat pandèmica".
Tanmateix, investigacions anteriors han ajudat a obtenir coneixements sobre SARS i MERS i han ajudat en el procés de desenvolupament de vacunes contra SARS-CoV-2. Els investigadors s'han centrat en aquests dos coronavirus durant anys [50].
4. La plataforma de vacuna contra la COVID-19
Tenint en compte totes les vacunes desenvolupades en assaigs clínics, les vacunes es poden dividir en dues grans categories: vacunes de virus sencers i vacunes de virus components. Les vacunes contra virus sencers es poden dividir en dues grans categories: vives atenuades i inactivades. De la mateixa manera, les vacunes de virus de components es poden dividir en diverses categories àmplies: subunitats de proteïnes basades en ADN, ARN, vectors virals replicats de partícules similars a virus (VLP) i vectors virals no replicats [53, 54] (Figura 3A) . Les vacunes aprovades actualment es basen en el virus inactivat (n=11), ADN (n=1), ARN (n=4), subunitats de proteïnes (n=16), VLP (n=1) i vectors virals no replicats (n=7) [55]; entre aquestes, 11 vacunes eren EUL aprovades per l'OMS. Un total de 175 vacunes es troben actualment en diferents fases clíniques de desenvolupament, utilitzant subunitats proteiques (n=56), vectors virals (no replicants; n=23), ADN (n=16) , virus inactivat (n=22), ARN (n=41), vectors virals (replicant; n=4), partícules semblants a virus (n=7), VVr + cèl·lules presentadores d'antigen (n=2), virus vius atenuats (n=2), VVnr + cèl·lules presentadores d'antigen (n=1) i vector d'expressió d'espores d'antigen bacterià (n {{{ 36}}). Vam desenvolupar un model estadístic utilitzant aquestes vacunes amb una equació polinomial de segon ordre (figura 3B) i vam determinar el percentatge de cadascuna (figura 3C).
Figura 3. Cont.
Figura 3. Diferents plataformes de vacunes i diferents assaigs clínics de vacunes. (A) Un gràfic esquemàtic que descriu diferents plataformes de vacunes. (B) Es va desenvolupar un model estadístic utilitzant el nombre d'assaigs clínics. (C) Els percentatges de plataformes de vacunes es descriuen mitjançant un gràfic circular.
5. Diferents vacunes homologades i les seves plataformes tecnològiques
Les vacunes aprovades es poden dividir en quatre categories segons el tipus de plataforma de vacuna utilitzada: vacunes d'ARNm, vacunes inactivades convencionals, vacunes de vectors virals i vacunes de subunitats de proteïnes (taula 1). Entre aquestes, s'han aprovat dues vacunes d'ARNm, quatre vacunes inactivades convencionals, quatre vacunes de vectors virals i dues vacunes de subunitats de proteïnes. Les vacunes d'ARNm autoritzades són les vacunes Moderna i Pfizer–BioNTech; Les vacunes inactivades convencionals inclouen CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV i CoviVac; Les vacunes de vectors virals inclouen Sputnik V, la vacuna Oxford–AstraZeneca, la vacuna Johnson & Johnson i Convidicea; i les vacunes de subunitats de proteïnes inclouen RBD-Dimer i EpiVacCorona. Les vacunes d'ARNm de Moderna i Pfizer/BioNTech expressen la glicoproteïna d'espiga COVID-19 [56]. Les vacunes d'Oxford-AstraZeneca expressen proteïnes d'espiga mitjançant plataformes de vectors d'adenovirus [57]. Sinopharm va desenvolupar una vacuna completa contra virus inactivats (BBIBP-CorV) utilitzant hidròxid d'alumini com a adjuvant [58]. De la mateixa manera, BharatBiotech (Covaxin) va desenvolupar una vacuna contra el virus inactivat de virió sencer, i aquesta vacuna es va formular amb una molècula agonista TRL-7/TRL{-8 que es va adsorbir a l'alum (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) és una vacuna proteica desenvolupada utilitzant el domini d'unió al receptor (RBD) de la proteïna espiga del virus [56]. Aquesta vacuna utilitza alumini com a adjuvant. EpiVacCoron està constituït per epítops sintetitzats químicament conjugats a un transportador de proteïnes recombinants. Aquesta vacuna contra la COVID-19 s'adsorbeix sobre hidròxid d'alumini [59]. Sputnik V és una vacuna de vectors virals desenvolupada en una plataforma d'adenovirus recombinant que utilitza vectors d'adenovirus 26 i adenovirus 5 (Ad26 i Ad5, respectivament) per expressar la proteïna espiga del SARS-CoV-2 [41,60,61].
Les vacunes senceres inactivades es fan mitjançant preparacions de vacunes contra virus sencers, com CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) i Covaxin (Bharat Biotech). Aquestes vacunes tenen cèl·lules inactivades mitjançant inactivació química. La purificació i la barreja amb determinats compostos es poden realitzar per estimular les cèl·lules immunitàries. Aquest compost específic és un adjuvant que amplifica les respostes immunitàries. Un exemple d'adjuvant és l'hidròxid d'alumini [62]. S'ha observat que els patògens inactivats per calor, irradiats o inactivats químicament poden perdre la seva immunogenicitat, i aquesta plataforma és menys eficient que les plataformes de patògens vius atenuats [62].
Basant-se en vectors d'adenovirus defectuosos en la replicació humana o animal, s'han aprovat vacunes de vectors virals no replicats, com Covishield o Vaxzevria, per a ús humà. Vaxzevria és d'Oxford/AstraZeneca. D'altra banda, Covishield està fabricat per dues organitzacions: el Serum Institute of India i Fiocruz—Brasil. Covishield va ser desenvolupat i formulat per Oxford i AstraZeneca mitjançant un adenovirus de ximpanzé que codifica la glicoproteïna SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S és un vector d'adenovirus humà recombinant tipus 26 incompetent per a la replicació que expressa la proteïna S, de Janssen/Johnson & Johnson, i té una conformació molt estabilitzada [65].
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
6. Spike Protein és el punt central d'atracció en el desenvolupament de vacunes
Un missatge clau del desenvolupament de vacunes pandèmiques és que la majoria dels esforços de desenvolupament de vacunes estaven relacionats amb l'ús de la proteïna S, amb la qual es van realitzar diversos estudis preclínics. La proteïna S és altament immunogènica. Les tecnologies més recents, inclosa la immunoinformàtica, han revelat la seva naturalesa immunogènica. Les proteïnes estructurals són les proteïnes antigèniques més comunes. Martínez-Flores et al. va informar de les característiques de les glicoproteïnes S, com ara la presència d'epítops curts dins dels dominis d'espiga i antigènics a la RBD [66]. Diversos altres científics també han informat que la proteïna SARS-CoV-2S és l'objectiu més important per al desenvolupament de vacunes [23,24]. Per les raons esmentades anteriorment, es va triar l'espiga per al desenvolupament de la vacuna (figura 4).
Figura 4. L'estructura 3D d'una proteïna espiga i els seus caràcters la converteixen en el punt central d'atracció per al desenvolupament de vacunes. Aquí, representem algunes mutacions significatives en proteïnes S, com ara P681R, N501Y, K444R, K41N/K i D614G.
7. El cost de la vacuna
El cost de la vacuna és un factor essencial per a la vacunació contra la COVID-19 i està relacionat amb l'accessibilitat de la vacuna a tot el món. A partir del 2023, Moderna ven la seva vacuna d'ARNm-1273 a un preu de 25 a 37 USD. BioNTech/Pfizer ven la seva vacuna BNT162b a uns 19 USD per dosi. AstraZeneca ven la seva vacuna a uns 3-4 USD. Aquesta empresa ven la vacuna a països d'ingressos mitjans i baixos sense ànim de lucre per prioritzar la lluita contra la pandèmia [67].
L'Índia també està produint vacunes de baix cost [68]. El Serum Institute of India ha acordat amb la Universitat d'Oxford produir més de mil milions de dosis de la vacuna COVID-19. Podrien subministrar dins del país i proporcionar vacunes a països d'ingressos baixos i mitjans a un cost de 3 USD per dosi [69]. Actualment, el cost de la vacuna és de 8-10 USD per dosi.
8. El major esforç col·laboratiu del segle XXI durant el desenvolupament de vacunes i els assaigs clínics
S'han fet amplis esforços de col·laboració durant el desenvolupament de vacunes i els assaigs clínics. S'han creat diverses associacions públic-privades [70]. També es va observar la implicació acadèmica i governamental a diferents nivells per facilitar l'avaluació dels punts finals i l'anàlisi estadística. També s'ha destacat la participació de la indústria amb el món acadèmic. Un exemple és la col·laboració Oxford/AstraZeneca. Una altra col·laboració és entre AstraZeneca i el Serum Institute per a la fabricació de Covishield. Durant l'inici de la pandèmia vam demanar un esforç col·laboratiu a diferents nivells per lluitar contra la pandèmia [71]. Tanmateix, es va observar un treball en equip i una col·laboració integrals durant el desenvolupament de la vacuna contra la COVID-19. Un altre exemple de col·laboració és l'esforç col·laboratiu entre tres grans organitzacions: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) i l'OMS. Aquestes tres organitzacions pretenien lliurar dos mil milions de dosis de vacunes a tot el món a finals de 2021 [72]. És probable que tinguessin èxit en aquesta direcció.
9. Les dades del món real sobre l'efectivitat de la vacuna contra la COVID-19
Diversos estudis han intentat avaluar l'efectivitat de la vacuna (VE) en el món real a tot el món. Els assaigs de fase III de la COVID-19 han informat d'un VE elevat per a diverses vacunes contra el SARS-CoV-2. Es va informar que la VE de la vacuna d'ARNm de Pfizer-BioNTech era del 95%; vacuna d'ARNm-1273 de Moderna, 94,1%; vacuna ChAdOx1 nCoV-19 d'Oxford-AstraZeneca, 70,4%; i la vacuna inactivada absorbida de CoronaVac, 50,7% [73,74] (Taula 2). Tanmateix, els assaigs clínics de fase III han inclòs principalment pacients joves. Per tant, s'ha d'entendre la VE en pacients grans [75].
Taula 2. Vacunes COVID-19 aprovades i la seva eficàcia
10. Reducció de l'eficàcia de la vacuna contra la COVID-19 contra les variants emergents
La majoria de les principals vacunes contra la COVID-19, incloses Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech i Moderna, han mostrat una reducció de la COVID-19 VE al llarg del temps. Els estudis han demostrat que l'eficàcia de la vacuna es redueix a causa de l'origen de les variants emergents. Les variants emergents poden escapar parcialment de les vacunes [89–91]. Es van observar diverses mutacions per a la fugida immune i la fugida de la vacuna, i les mutacions vitals reportades inclouen D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R i N501Y [89,92,93]. A més, les vacunes són menys efectives per protegir contra la infecció de variants virals emergents recentment, com l'Omicron. Es va observar menys efectivitat fins i tot després de l'administració d'una dosi de reforç [81,94]. Alguns estudis van informar que els VE del BioNTech basat en ARNm, la vacuna Pfizer i l'ARNm ARNm-Moderna-1273 contra alfa eren similars als de la variant anterior [95,96]. Tanmateix, la majoria de les vacunes tenen una capacitat de neutralització reduïda contra la variant Beta. Les vacunes Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 i BBIBP-CorV van mostrar una eficiència de neutralització reduïda contra Beta [97,98]. De la mateixa manera, la variant d'Omicron va mostrar una capacitat de neutralització reduïda dels sèrums immunitaris provocats per les vacunes, fins i tot després d'un reforç [99] (taula 3).
Taula 3. Reducció de l'eficàcia de la vacuna de diferents vacunes COVID-19 significatives contra variants del SARS-CoV-2.
11. Plataformes digitals del món real per controlar l'estat de la vacunació contra la COVID-19 de cada país
Després del ràpid desenvolupament de la vacuna contra la COVID-19, tots els països van començar a vacunar la seva població immediatament. Han desenvolupat estratègies per vacunar les seves poblacions. La majoria dels països vacunen primer les seves poblacions grans perquè són el grup més vulnerable del país. Les dades dels EUA mostren que van vacunar per primera vegada la població gran [106]. Tanmateix, s'han desenvolupat diverses bases de dades per determinar l'estat de la vacunació contra la COVID-19 a cada país. Aquestes bases de dades proporcionen informació sobre l'estat de vacunació de cada país en termes de població vacunada "almenys una dosi" o població totalment vacunada, com a percentatge del nombre d'individus vacunats. Aquestes bases de dades també inclouen dades sobre el nombre de dosis administrades globalment i el nombre de dosis administrades al dia. Algunes bases de dades crítiques són Our World in Data i COVID-19-Vaccine Tracker. La majoria dels països tenen les seves pròpies bases de dades per informar de l'estat de la seva vacuna, com ara els CDC als EUA i Co-WIN a l'Índia. El portal digital de l'Índia, Co-WIN, va ajudar tots els ciutadans indis a rebre la vacuna contra la COVID-19. La plataforma digital va ajudar l'Índia a dur a terme la campanya de vacunes més important del món [107]. No obstant això, el món no ha vist abans aquest tipus de vacuna i esforç de vacunació.
12. Aprovació de la vacuna intranasal de Bharat Biotech i la vacuna inhalada de CanSino Biologics: seran aquestes vacunes els canvis de joc?
Recentment, l'Índia i la Xina han aprovat dues vacunes contra la COVID-19 de nova generació: la vacuna intranasal de Bharat Biotech i la vacuna inhalada de CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Xina), respectivament [106–110]. Es tracta de vacunes de mucoses, i ambdues empreses, han produït les vacunes mitjançant vacunes de "vector viral". CanSinoBIO va utilitzar una plataforma de vectors virals recombinants (adenovirus del vector Adenovirus tipus 5) per desenvolupar la seva vacuna. S'espera que aquestes vacunes indueixin immunitat de la mucosa.
13. Recerca eficaç de disseny de vacunes de nova generació contra variants emergents del SARS-CoV-2: una actualització recent
13.1. Vacuna nova o modificada
Les variants emergents del SARS-CoV-2, com Delta i Omicron, han guanyat característiques d'evasió immune a causa de mutacions en els seus genomes per superar la protecció immune d'anticossos neutralitzants (nAbs) induïda per la vacuna COVID-19-. , superant el tractament amb teràpies basades en anticossos i donant lloc a infeccions innovadores [20,93,111,112]. Mentrestant, s'ha observat que aquestes variants, Delta i Omicron, tenen propietats transmissibles més elevades que la soca salvatge. Es plantegen certes preguntes. Què passa si algunes variants amb una transmissibilitat augmentada guanyen una virulència més alta en adquirir suficients mutacions o esdeveniments de recombinació? Continuarà l'estratègia de produir vacunes mitjançant un mètode ancestral de concentració en la seqüència d'espiga viral? A més, aquestes vacunes ancestrals protegiran contra les properes variants amb major transmissibilitat o virulència? Es necessita una vacuna avançada que pugui proporcionar una àmplia gamma de protecció contra totes les variants emergents o les properes variants del SARS-CoV-2. Al mateix temps, hem de preparar-nos per a la propera pandèmia. Per tant, per seguir el ritme de l'aparició continuada de variants del SARS-CoV-2, és essencial actualitzar i modificar les vacunes disponibles actualment i dissenyar i desenvolupar vacunes de nova generació. Les vacunes de nova generació inclouen vacunes específiques de variants [113], vacunes multivariants (basades en múltiples antígens), vacunes a prova de mutacions, vacunes pan-coronavirus i universals [114], vacunes multiepítops [115,116], vacunes basades en CRISPR [115,116] 117], vacunes basades en intel·ligència artificial [118,119], vacunes basades en immunoinformàtica i immunòmica [120], vacunes / nanovacunes basades en nanotecnologia [19,121–123], vacunes basades en àcids nucleics i subunitats proteiques, T citotòxica vacunes basades en cèl·lules [124] i vacunes intranasals [125]. Les vacunes de nova generació serien adequadament eficaços per fer front a múltiples variants emergents i futures, evitant la fugida immune i oferint una protecció adequada contra COVID-19 [109,123–130]. Per tant, diversos científics estan intentant desenvolupar vacunes modificades o noves que puguin proporcionar una protecció àmplia contra variants [129,131].
Tenint en compte l'anterior, els científics estan intentant desenvolupar una vacuna de protecció contra el coronavirus com un enfocament futurista. Aquests científics estan desenvolupant estratègies per protegir-se dels COV. En un assaig clínic, els investigadors van considerar una vacuna d'ARNm basada en l'augment de la soca de Wuhan o els pics de COV que s'apropen ràpidament (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Aquestes vacunes s'han provat en cohorts de reforç i han mostrat títols d'anticossos superiors contra les variants. Durant la formulació d'aquestes vacunes, s'han utilitzat nanopartícules de lípids com a sistemes de lliurament de vacunes [132]. Per desenvolupar vacunes de segona generació per fer front a diversos COV, s'ha dissenyat una vacuna d'ARN replicant basada en alfavirus que expressa proteïnes d'espiga de la variant alfa original del SARS-CoV-2 i COV recents. Aquesta vacuna utilitza una plataforma de nanopartícules inorgàniques de lípids per al lliurament in vivo. Aquesta vacuna d'ARN replicant específica de la variant del SARS-CoV-2 va protegir contra el desenvolupament de malalties en ratolins i hàmsters daurats sirians després del desafiament amb VOC heteròleg, provocant forts títols neutralitzants contra VOC homòleg. No obstant això, va demostrar una disminució dels títols contra reptes heteròlegs i una reducció significativa de l'eliminació de virus infecciosos. Aquestes plataformes de vacunes es podrien explorar potencialment per orientar-se als COV emergents [113].
D'altra banda, els investigadors han desenvolupat nanopartícules RBD adjuvantades per a la protecció del pan-coronavirus. Saunders et al. (2021) van formular nanopartícules conjugades amb el RBD del SARS-CoV-2. La vacuna va ser adjuvantada amb alum i 3M-052 [133]. S'estan desenvolupant diverses vacunes intranasals contra la COVID-19 que, a part de provocar una immunitat sistemàtica (tant humoral com de mediada cel·lular), també poden proporcionar una forta immunitat de la mucosa mitjançant anticossos IgA. Pot inhibir el virus a nivell de la mucosa (la cavitat nasal i els pulmons), prevenir la infecció i la replicació viral, reduir la propagació del virus i dificultar el desenvolupament de la malaltia, evitant així una transmissió i propagació posteriors [11,134]. En aquesta direcció, els investigadors van desenvolupar una vacuna per a l'administració intranasal de partícules semblants a virus (VLP) que presenten el RBD del SARS-CoV-2, que s'ha provat en un model muri. Pot induir nAb contra la soca de Wuhan del SARS-CoV-2 i altres COV [135]. Recentment, Wang et al. (2022) van desenvolupar una vacuna de pèptids multiepítops (UB-612) que conté la proteïna S{1-RBD-sFc i epítops de proteïnes d'espiga (S2), de membrana (M) i proteïnes de nucleocàpsida (N). . Després dels assaigs clínics de fase I o II, aquesta vacuna va mostrar un fort resultat de reforç contra els COV i un bon perfil de seguretat. També va mostrar una àmplia gamma de cèl·lules T i immunitat de cèl·lules B de llarga durada [116].
13.2. Vacunes "mosaiques" puntejades amb nanopartícules amb diferents RBD de SARS-CoV-2 i coronavirus
Recentment, investigadors de Caltech (Institut de Tecnologia de Califòrnia) van desenvolupar una vacuna amb nanopartícules de punts que conté nombrosos RBD del SARS-CoV-2. També pot contenir RBD d'altres coronavirus. Quan una cèl·lula B reconeix múltiples RBD, desenvolupa la capacitat de produir més anticossos. La vacuna també pot activar diverses cèl·lules B de memòria per combatre futures infeccions [136].
13.3. Vacuna emergent contra SARS-CoV-2 mitjançant un enfocament immunoinformàtic
El disseny de vacunes multiepítopes mitjançant l'ús d'enfocaments immunoinformàtics/basats en computació per al SARS-CoV-2 sembla prometedor, especialment quan s'exploren els epítops de cèl·lules B i T. Les vacunes multiepítopes basades en immunoinformàtica/computació podrien proporcionar construccions de vacunes noves i putatives i candidats potencials per desenvolupar vacunes per fer front a la COVID-19 [137]. Els científics han utilitzat epítops antigènics tant de la soca salvatge com de variants mutades en aquesta direcció. Hem desenvolupat una construcció de vacuna basada en pèptids in silico utilitzant epítops antigènics alternatius de la soca Wuhan i altres COV, que poden augmentar la immunitat contra aquestes variants de SARS-CoV-2 [138]. Una vacuna computacional dissenyada com a candidata a una vacuna de subunitat multiepítop de glicoproteïna per a soques antigues i noves de SARS-CoV-2 de Sud-àfrica ha estat prometedora, però requereix una avaluació addicional en models animals [115].
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
13.4. Altres aproximacions recents
Els científics també estan intentant desenvolupar vacunes contra la COVID-19 a prova de mutacions. Wang et al. (2022) van preparar una llista de vint-i-cinc mutacions a la RBD. Van desenvolupar nou conjunts de commutació de mutacions responsables de l'alta infectivitat, transmissibilitat, escapada de la vacuna existent i escapada d'anticossos monoclonals (mAb) [139]. 13.5. Eines i tecnologia modernes per al desenvolupament de vacunes de nova generació contra les variants del SARS-CoV-2
De la mateixa manera, els investigadors estan aplicant eines i tecnologies modernes, com ara la intel·ligència artificial (IA) i la tecnologia de repeticions palindròmiques curtes intercalades regularment (CRISPR), per al disseny i desenvolupament de vacunes de nova generació. Malone et al. (2020) van aplicar IA per preparar un pla d'epítops antigènics per dissenyar vacunes universals contra la COVID-19. Mitjançant l'anàlisi de Monte Carlo, van avaluar els punts calents d'epítops per a la identificació global d'epítops [140]. La IA i les tècniques d'aprenentatge automàtic han facilitat l'adquisició de coneixements sòlids sobre les seqüències genòmiques del virus SARS-CoV-2 i les seves variants (COV) i podrien ajudar a dissenyar vacunes i fàrmacs potencials per fer front al COVID{{6} } pandèmia [118,119]. Zhu et al. (2021) van desenvolupar una plataforma universal per dissenyar i desenvolupar candidats a la vacuna SARS-CoV-2 mitjançant nanopartícules multiples de bacteriòfag T4, que van induir una àmplia immunogenicitat i van oferir una protecció total contra els estudis de desafiament de virus en un model de ratolí. En aquest estudi, es va aplicar la tecnologia CRISPR per desenvolupar una plataforma robusta de nanopartícules [141]. La nova construcció de nanovacunes utilitzant la tecnologia CRISPR podria permetre l'explotació ràpida de vacunes basades en fags associades a nanopartícules, efectives i sense adjuvants contra qualsevol variant del SARS-CoV-2 o qualsevol patogen futur. L'exploració de l'enginyeria CRISPR dels bacteriòfags T4 per desenvolupar vacunes efectives contra SARS-CoV-2 i altres patògens emergents ha estat descrita en detall per Zhu et al. [141]. Totes aquestes estratègies estan sent utilitzades pels investigadors per proporcionar immunitat protectora contra el SARS-CoV-2 i els propers COV per al desenvolupament de vacunes de nova generació. Les vacunes de nova generació o modificades seran més segures i efectives que les vacunes actuals.
14. Limitacions de les vacunes contra la COVID-19
Algunes persones vacunades van desenvolupar formes greus de COVID-19. Això es va produir a causa de la "fuga de la vacuna" de les variants del SARS-CoV-2. A causa de les mutacions, s'han desenvolupat diverses variants a la natura. La fugida de la vacuna és un fenomen notable en aquestes variants. L'última variant d'Omicron del SARS-CoV-2 i les seves subvariants són els candidats més significatius per a la fugida de la vacuna i contenen diverses mutacions d'escapament [89,142–148]. Els científics intenten contínuament abordar aquest problema creant vacunes de nova generació amb una àmplia gamma d'immunitat. Aquestes vacunes poden produir un nombre considerable d'anticossos i desencadenar diverses cèl·lules B de memòria per combatre futures infeccions. Un exemple és la vacuna "mosaica" amb punts de nanopartícules de Caltech [136]. Els científics estan abordant aquest problema des de diferents direccions. Esperem que el problema de la fugida de la vacuna s'abordi en un futur proper.
15. Missatges per portar a casa i consideracions finals
Aquí presentem diversos exemples de desenvolupament de vacunes, que podrien ser missatges per portar a casa i consideracions finals d'aquest article. Aquests casos serveixen com a exemples de pautes per lluitar contra futures pandèmies. En primer lloc, després de l'aparició del SARS-CoV-2, es va desenvolupar una vacuna ràpida i exitosa contra la COVID-19 en un any. Mai s'ha informat d'aquest tipus de desenvolupament ràpid de vacunes. Durant diversos anys s'han desenvolupat vacunes per a altres malalties. Per tant, aquesta estratègia de desenvolupament de vacunes reeixida es pot adoptar per lluitar contra futures pandèmies. En segon lloc, els esforços de col·laboració de les associacions públic-privades són crucials per a l'èxit del desenvolupament ràpid de vacunes. Per tant, els esforços conjunts són essencials per lluitar contra futures pandèmies. En tercer lloc, la investigació sobre vacunes ha establert les bases dels efectes a llarg termini. Aquesta recerca s'ha iniciat en diverses direccions, tant bàsiques com aplicades. També s'ha fet recerca sobre noves tecnologies de vacunes. Al mateix temps, es va iniciar una investigació basada en la immunoinformàtica per mapejar epítops antigènics i desenvolupar candidats a vacunes de nova generació, que no només donaran suport a les respostes a futures pandèmies, sinó que també enriquiran la investigació de vacunes a tot el món. Finalment, els científics han observat que la fugida de la vacuna és un fenomen comú causat tant per variants com per subvariants. Per protegir-se de variants i subvariants, els científics han intentat desenvolupar vacunes de nova generació amb mecanismes de protecció més amplis i duradors. Diversos investigadors han iniciat investigacions sobre una "biblioteca de vacunes" per a diferents famílies de virus per lluitar contra qualsevol pandèmia futura i per proporcionar una àmplia preparació per a futures amenaces. No obstant això, és necessari garantir un accés global equitatiu a les vacunes, especialment als països d'ingressos mitjans i baixos.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
16. Conclusions
Finalment, els investigadors estan orgullosos de l'èxit de desenvolupar una vacuna contra la COVID-19. Aquesta és la primera vegada que una vacuna pandèmica passa de "banc a clínica" en un any. L'impacte del procés de desenvolupament de vacunes s'estendrà més enllà de la pandèmia de COVID-19. L'èxit de les vacunes d'ARNm ha animat la comunitat farmacèutica a invertir en aplicacions més àmplies per a diverses altres malalties infeccioses. Aquesta tecnologia es pot aplicar a diverses malalties metabòliques i càncers. Ha arribat el moment de fer més esforços per col·laborar a diferents nivells. La investigació hauria de desenvolupar vacunes COVID-19 d'"ampli espectre" que puguin protegir contra VUM, VOI i VOC. Al mateix temps, els investigadors han de desenvolupar vacunes per a tots els virus infecciosos capaços de desencadenar una pandèmia. Les lliçons apreses durant el desenvolupament de la vacuna contra la COVID-19 ajudaran a combatre les futures pandèmies.
Referències
1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Cançó, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. Caracterització genòmica i epidemiologia del nou coronavirus del 2019: implicacions per als orígens del virus i la unió al receptor. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]
2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; et al. Dos anys després de la pandèmia de COVID-19: lliçons apreses. ACS Infecte. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]
3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Therapeutics and Vaccines: Strengthening Our Fight Against the Global Pandemic COVID-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]
4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Impacte acumulat del tabaquisme i de les comorbiditats sobre la gravetat i la mortalitat de la infecció per COVID-19: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Curr. Genoma. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]
5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Reutilització de fàrmacs, vacuna en curs i noves iniciatives de desenvolupament terapèutic contra la COVID-19. Davant. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]
6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19: la recerca d'una teràpia eficaç. N. Anglès. J. Med. 2020, 382, 1851–1852. [Ref creuat]
7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS La reutilització de fàrmacs per a assaigs clínics de COVID-19 ofereix combinacions terapèutiques molt efectives: lliçons apreses dels principals estudis clínics. Davant. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]
8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Probable Mecanisme Molecular de Remdesivir per al Tractament de COVID-19: Necessitat de saber-ne més. Arc. Med. Res. 2020, 51, 585–586. [Ref creuat]
9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Immunobiology and immunotherapy of COVID-19: a clinically updated overview. J. Cèl·lula. Physiol. 2021, 236, 2519–2543. [Ref creuat]
10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: una opció terapèutica per al tractament de la síndrome de tempesta de citocines en COVID-19. Arc. Med. Res. 2020, 51, 595–597. [Ref creuat]
11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodríguez-Morales, AJ Enfocament especial "SARS-CoV-2/COVID{-19: Avenços en el desenvolupament de vacunes i immunoteràpia". Brunzit. Vacuna. Immunoaltre. 2020, 16, 2888–2890. [Ref creuat]
12. Greenwood, B. La contribució de la vacunació a la salut global: passat, present i futur. Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Ciència. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]
13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; John, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; et al. La vacunació redueix molt la malaltia, la discapacitat, la mort i la desigualtat a tot el món. Bou. Òrgan Mundial de la Salut. 2008, 86, 140–146. [Ref creuat]
14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. El programa ampliat d'immunització: un llegat durador de l'eradicació de la verola. Vaccine 2011, 29 (Suppl. S4), D74–D79. [Ref creuat]
15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Eradicació mundial de la poliomielitis; podem replicar la història d'èxit de la verola? Rev. Med. Virol. 2022, e2409. [Ref creuat]
16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vaccinologia: hora de canviar el paradigma? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [Ref creuat]
17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP El valor social de la vacunació infantil universal. Vacuna 2004, 22, 1992–2005. [Ref creuat]
18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Vacunes contra la grip: passat, present i futur. Rev. Med. Virol. 2022, 32, e2243. [Ref creuat]
19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Millors vacunes contra la grip: una perspectiva de la indústria. J. Biomed. Ciència. 2020, 27, 33. [CrossRef]
20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. SARS-CoV-2, SARS-CoV i MERS-CoV dinàmica de càrrega viral, durada de la propagació viral i infecciositat: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [Ref creuat]
21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; et al. Les estructures crio-EM de les glicoproteïnes d'espiga MERS-CoV i SARS-CoV revelen els dominis dinàmics d'unió del receptor. Nat. Commun. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]
22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Resposta a: Estat de Remdesivir: No encara més enllà de la pregunta! Arc. Med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]
23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: Un objectiu immunològic òptim per a les vacunes. J. Trad. Med. 2020, 18, 222. [CrossRef]
24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Desenvolupament d'una vacuna de pèptids basats en epítops contra el nou coronavirus 2019 (SARS-CoV-2): enfocament immunoinformàtic. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]
25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Cançó, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, JH; Pei, YY; et al. Un nou coronavirus associat a una malaltia respiratòria humana a la Xina. Natura 2020, 579, 265–269. [Ref creuat]
26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: aprendre de les lliçons per guiar les intervencions de tractament i prevenció. mSphere 2020, 5, e00317-20. [Ref creuat]
27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Lliçons apreses de la immunoinformàtica d'avantguarda sobre la investigació de vacunes COVID-19 de nova generació. Int. J. Pept. Res. Allà. 2021, 27, 2303–2311. [Ref creuat]
28. Krammer, F. Vacunes SARS-CoV-2 en desenvolupament. Natura 2020, 586, 516–527. [Ref creuat]
29. Fortner, A.; Schumacher, D. Primeres vacunes COVID-19 que reben l'autorització d'ús d'emergència de la FDA i l'EMA dels EUA. Descobriments 2021, 9, e122. [Ref creuat]
30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Disponible en línia: https://covid19.trackvaccines.org/ (consultat el 30 de desembre de 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Assajos clínics en curs de vacunes per lluitar contra la pandèmia de COVID-19. Xarxa immune. 2021, 21, e5. [Ref creuat]
32. Hogan, MJ; Pardi, N. Vacunes d'ARNm a la pandèmia COVID-19 i més enllà. Ann. Rev. Med. 2022, 73, 17–39. [Ref creuat]
33. Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA. Vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19. 2020. Disponible en línia: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine ( consultat el 30 de desembre de 2022).
34. Agència Europea del Medicament. Comirnat. 2020. Disponible en línia: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty (consultat el 30 de desembre de 2021).
35. Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA. Vacuna moderna contra la COVID-19. 2021. Disponible en línia: https://www.fda.gov/emergency preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid{-19-vaccine (consultat el 30 desembre 2021).
36. Agència Europea del Medicament. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Disponible en línia: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (consultat el 30 de desembre de 2021).
37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. Fer un seguiment del gasoducte de la vacuna SARS-CoV-2. Nat. Reverent Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]
38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Pérez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. Seguretat i eficàcia de la vacuna d'ARNm BNT162b2 COVID-19. N. Anglès. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Ref creuat]
39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Eficàcia i seguretat de la vacuna d'ARNm-1273 SARS-CoV-2. N. Anglès. J. Med. 2021, 384, 403–416. [Ref creuat]
40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Bernabé, SL; Bhorat, QE Administració d'una dosi única i la influència del moment de la dosi de reforç sobre la immunogenicitat i l'eficàcia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): anàlisi conjunta de quatre assaigs aleatoris. Lancet 2021, 397, 881–891. [Ref creuat]
41. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shcheblyakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, VO; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et al. Seguretat i eficàcia d'una vacuna heteròloga heteròloga d'impuls primer COVID-19 basada en vectors rAd26 i rAd5: anàlisi provisional d'un assaig de fase 3 controlat aleatoritzat a Rússia. Lancet 2021, 397, 671–681. [Ref creuat]
42. La vacuna d'un sol cop de Ledford, H. J&J contra la COVID-19 ofereix esperança per a una protecció més ràpida. Nature 2021, abans de la impressió. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Immunogenicitat i seguretat d'una vacuna de tipus adenovirus recombinant-5-vectored COVID-19 en adults sans de 18 anys o més: un assaig de fase 2 aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo. Lancet 2020, 396, 479–488. [Ref creuat]
44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Seguretat i immunogenicitat d'una vacuna SARS-CoV-2 inactivada, BBIBP-CorV: un assaig de fase 1/2 aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39–51. [Ref creuat]
45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sol, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. La neutralització de ZF2001-va provocar antisuers a les variants del SARS-CoV-2. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [Ref creuat]
46. Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Seguretat, tolerabilitat i immunogenicitat d'una vacuna SARS-CoV-2 inactivada (CoronaVac) en adults sans de 60 anys i més: una clínica aleatoria, doble cec, controlada amb placebo, fase 1/2 judici. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]
47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Seguretat i immunogenicitat d'una vacuna SARS-CoV-2 inactivada, BBV152: un assaig de fase 1, aleatoritzat, doble cec. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]
48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Rússia a la 'Vaccine Race' mundial; Comentari OSW 2020-10-28; Centre d'Estudis Orientals: Varsòvia, Polònia, 2020.
49. Khan, SF Una revisió de com funciona exactament la vacuna contra la covid-19. GSC Biol. Farmàcia. Ciència. 2021, 14, 075–081. [Ref creuat]
50. Ball, P. La recerca ràpida de les vacunes contra la COVID: i què significa per a altres malalties. Natura 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]
51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Developing COVID-19 Vaccines at Pandemic Speed. N. Anglès. J. Med. 2020, 382, 1969–1973. [Ref creuat]
52. Graham, BS Desenvolupament ràpid de vacuna contra la COVID-19. Science 2020, 368, 945–946. [Ref creuat]
53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Una visió general de les plataformes actuals de vacuna contra la COVID-19. Informàtica. Estructura. Biotecnologia. J. 2021, 19, 2508–2517. [Ref creuat]
54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. COVID-19 Vacunes: una visió general actualitzada de diferents plataformes. Bioenginyeria 2022, 9, 714. [CrossRef]
55. Vacunes aprovades. 2022. Disponible en línia: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (consultat el 30 de desembre de 2022).
56. Dai, L.; Gao, GF Objectius virals per a vacunes contra la COVID-19. Nat. Reverent Immunol. 2021, 21, 73–82. [Ref creuat]
57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; et al. Seguretat i immunogenicitat de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 contra SARS-CoV-2: informe preliminar d'un assaig controlat aleatoritzat, simple cec i de fase 1/2. Lancet 2020, 396, 467–478. [Ref creuat]
58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et al. Desenvolupament d'un candidat a una vacuna inactivada, BBIBP-CorV, amb una potent protecció contra el SARS-CoV-2. Cel·la 2020, 182, 713–721.e719. [Ref creuat]
59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Vacunes de proteïnes recombinants, un enfocament provat contra les pandèmies de coronavirus. Adv. Entrega de drogues. Rev. 2021, 170, 71–82. [Ref creuat]
60. Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 candidat a la vacuna sembla segur i eficaç. Lancet 2021, 397, 642–643. [Ref creuat]
61. Balakrishnan, VS L'arribada de Sputnik V. Lancet. Infectar. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]
62. Kyriakidis, NC; López-Cortes, A.; González, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO Estratègies de vacunes SARS-CoV-2: una revisió exhaustiva dels candidats a la fase 3. Vacunes Npj 2021, 6, 28. [CrossRef]
63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Plataformes de vacunes vectorials adenovirals a la pandèmia SARS-CoV-2. Vacunes Npj 2021, 6, 97. [CrossRef]
64. Kurup, D.; Schnell, MJ Vacunes SARS-CoV-2: el projecte d'investigació mèdica més gran del segle XXI. Curr. Opina. Virol. 2021, 49, 52–57. [Ref creuat]
65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Enginyeria de les actuals vacunes d'ARNm-LNP modificades amb nucleòsids contra SARS-CoV-2. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2021, 142, 111953. [CrossRef]
66. Martínez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. Vacunes SARS-CoV-2 basades en la glicoproteïna Spike i implicacions de noves variants virals. Davant. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]
67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM La carrera cap a una vacuna contra la COVID-19: oportunitats i reptes en desenvolupament i distribució. Drugs Context 2021, 10, 1–10. [Ref creuat]
68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. Vacuna COVID-19: reptes als països en desenvolupament i iniciatives de l'Índia. Infez. Med. 2021, 29, 165–166. [PubMed]