Contacte:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail contra Blagosklonny

Biologia de l'estrès cel·lular; Institut del Càncer de Roswell Park; Buffalo, NY EUA

Paraules clau: càncer, envelliment, geroconversió, gerosupressió, rapamicina, rapàlegs, mTOR

Els recents descobriments innovadors han revelat que iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K i NFκB estan implicats en el procés d'envelliment. Això és notable perquè les mateixes molècules de senyalització, oncoproteïnes i supressors de tumors, són dianes conegudes per a la teràpia del càncer. A més, ja s'han desenvolupat fàrmacs anticancerígens dirigits a algunes d'aquestes dianes. Aquest arsenal podria ser utilitzat potencialmentanti edatintervencions (tenint en compte que molècules de senyals similars estan implicades tant en el càncer com en l'envelliment). en càncer, la resistència intrínseca i adquirida, l'heterogeneïtat del tumor, l'adaptació i la inestabilitat genètica de les cèl·lules canceroses dificulten la teràpia dirigida al càncer. Però peranti edataplicacions, aquests obstacles són irrellevants. Per exemple, des deanti edatles intervencions haurien d'estar dirigides a cèl·lules postmitòtiques normals, no s'espera cap selecció de resistència. A dosis baixes, certs agents poden frenar l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat. És important destacar que la desacceleració de l'envelliment pot ajornar el càncer, que és una malaltia relacionada amb l'edat.

Cistanche té un efecte anti-envelliment

Introducció

En les últimes tres dècades, s'han identificat centenars de dianes potencials relacionades amb el càncer (oncotargets) i s'han desenvolupat terapèutiques. Alguns d'aquests agents oncodirigits han estat aprovats per a la teràpia del càncer. El primer i encara un dels exemples més espectaculars és l'imatinib (Gleevec), dirigit a Bcr-Abl, PDGFR i c-kit (Ref).1-5 L'ús clínic d'imatinib va ​​revelar limitacions de la teràpia dirigida com la selecció. per a la resistència,1,2,6, que és realment predictible des de bases teòriques.7 A més, la resistència als fàrmacs oncodirigits sovint s'uneix a un comportament de càncer altament maligne i agressiu.8,9 Això s'acompanya d'una progressió del càncer. Hi ha diverses estratègies per superar alguns d'aquests obstacles4,10,11 i fins i tot per explotar-los.12,13 Aquí comentem que els fàrmacs oncodirigits es poden investigar per a la supressió del procés d'envelliment (supressió zero). Per exemple, els agents anticancerígens selectius prolonguen la vida útil de la Drosophila.14 A primera vista, això pot semblar paradoxal, atès que (a) els fàrmacs anticancerígens clàssics causen danys a l'ADN i a les proteïnes i (b) es creu que l'envelliment és impulsat pel acumulació de danys. Tanmateix, els agents oncodirigits no causen danys a l'ADN ni a les proteïnes, sinó que inhibeixen la transducció del senyal. En segon lloc, apareix l'evidència que l'envelliment no és impulsat per danys, sinó que està impulsat per vies de senyalització sensorial que regeixen el metabolisme i el creixement cel·lular.15-17 I aquestes vies de senyalització són idèntiques a les vies oncogèniques que impulsen el càncer.18 Els Oncotargets estan implicats en seroconversió cel·lular, longevitat de l'organisme i malalties relacionades amb l'edat.

Geroconversió cel·lular

Els nutrients, els factors de creixement, les citocines inflamatòries, la insulina i altres hormones activen la via mTOR (objectiu de mamífer de rapamicina).19-23 Quan el cicle cel·lular s'atura, les vies MAPK i mTOR sobreactivades provoquen un creixement cel·lular de mida, la qual cosa condueix a un fenotip senescent.24 El fenotip senescent es caracteritza per una morfologia de cèl·lules grans i planes (hipertròfia), hiperfuncions cel·lulars com la hipersecreció i la proinflamació, i l'augment de l'activitat lisosomal i l'acumulació de lípids.24-33 Les cèl·lules senescents tenen nivells augmentats de ciclina D1. Malgrat l'impuls hipermitogènic, el potencial replicatiu (regeneratiu) és baix.24,34 La conversió de la quiescència o l'aturada del cicle cel·lular reversible a la senescència s'anomena conversió gerogènica (geroconversió).18,35 Inhibidors de la PI-3K/mTOR. via suprimeix la geroconversió.34-42 Per tant, la sobreestimulació de les cèl·lules quiescents impulsa la geroconversió. En l'organisme, la geroconversió s'associa a alteracions de l'homeòstasi, que acceleren les malalties relacionades amb l'edat, provocant la mort de l'organisme.

Un cop objectius i longevitat

Nombrosos gens afecten l'envelliment en llevats, cucs, mosques i mamífers. La inactivació de Ras, PI-3K, TOR i S6K augmenta la vida útil. Les vies de pro-envelliment estan antagonitzades per gerosuppressors com ara PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuïnes i p53, que també es coneixen com a supressors de tumors.47-63 La via IGF-1/PI3K/mTOR/S6K. està implicat en malalties relacionades amb l'edat, com ara l'aterosclerosi, la hipertròfia d'òrgans, les complicacions de la diabetis i la neurodegeneració.64-72

Objectius comuns en càncer i envelliment

S'han provat nombrosos agents dirigits a mTOR, PI-3K, receptors del factor de creixement i tirosina cinases relacionades, Ras, Raf i B-Raf, S6K, MEK1/2 per tractar el càncer.73-86 El mTOR. La via s'activa gairebé obligatòriament en el càncer.18 Quan el cicle cel·lular està bloquejat, llavors mTOR impulsa la geroconversió. Quan s'activa el cicle cel·lular, mTOR impulsa el creixement i està implicat en el fenotip maligne. Per tant, en càncer, el control del cicle cel·lular s'hauria d'inhabilitar, per exemple, a causa de la pèrdua de p53, p16, p27 o Rb. Cal destacar que p53 inhibeix tant la progressió del cicle cel·lular com la via mTOR.18,36,87-90 Rapalogs (rapamicina i els seus anàlegs), que no només inhibeixen mTOR sinó que també alenteixen el cicle cel·lular, substitueixen parcialment la p53.18.

Rapalogs

La rapamicina (sirolimus) i els seus anàlegs (everolimus, temsirolimus i deforolimus) s'uneixen a FKBP12 i, per tant, inhibeixen el complex mTOR 1 (mTORC1).91-93 Els rapalogs són fàrmacs contra el càncer.20,22,94-103 La rapamicina (sirolimus) i l'everolimus disminueixen la incidència de càncer en pacients amb trasplantament renal.104-107

Temsirolimus i everolimus estan aprovats per al tractament del carcinoma de cèl·lules renals, càncer de mama, tumors neuroendocrins progressius d'origen pancreàtic i astrocitoma de cèl·lules gegants subependimals i s'investiga per a nombroses altres malalties malignes.94-111 A més, els inhibidors competitius de l'ATP de l'ATP. La cinasa TOR es sotmet a assaigs clínics. A diferència dels rapàlegs, inhibeixen tant el complex mTOR 1 com el complex mTOR 2 i també les funcions independents de la rapamicina de mTORC1.79,112-121

Inhibidors Akt i PI3K

L'eliminació de PI3K allarga la vida útil de C. elegans gairebé 10-fold.122 I PI3K és un dels objectius més prometedors123-131. Les mutacions de PI3K faciliten la invasió i la metàstasi. Els inhibidors de molècules petites de PI3K van prevenir la formació de metàstasi en ratolins, però no els xenoempelts ni els tumors intraabdominals primaris.132 La perifosina, un inhibidor d'Akt, es pot administrar amb seguretat, però no té prou eficàcia contra el càncer en pacients amb càncer.133-135

Inhibidors MEK i Raf

El trametinib, un inhibidor de MEK, ha estat aprovat per al tractament del melanoma.136 El trametinib, en comparació amb la quimioteràpia, va millorar les taxes de supervivència sense progressió i global entre els pacients que tenien melanoma metastàtic amb una mutació BRAF (V600E o V600K).137 MEK. inhibidors també se sotmeten a nombrosos assaigs clínics sols i en combinacions. Altres inhibidors de MEK en desenvolupament clínic inclouen selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 i inhibidors AZD8330.136, 138, MEK, Al. es pot combinar amb agents oncodirigits.140,141 La resistència i la resistència creuada són freqüents142-144

Tot i que els inhibidors de BRAF i MEK han demostrat beneficis clínics en el melanoma, la majoria dels pacients desenvolupen resistència. La resistència a la teràpia amb inhibidors de la cinasa BRAF s'associa amb la reactivació de la via MAPK. El tractament combinat amb dabrafenib, un inhibidor de BRAF, i trametinib, un inhibidor de la MEK, pot millorar la supervivència sense progressió.145 No obstant això, els mecanismes de resistència a l'inhibidor de BRAF també poden conferir resistència a l'inhibidor de MEK i a la teràpia combinada.142,146,147 La resistència pot estar associada amb Activació de MAPK i S6 cinasa. Una combinació de dabrafenib, trametinib i l'inhibidor de PI3K/mTOR GSK2126458 pot inhibir el creixement del tumor.143 És important tenir en compte que la monoteràpia amb inhibidors de la RAF vemurafenib i sorafenib pot provocar proliferació epitelial cutània (queratosi pilaris, queratosi seborreica, queratosi vulgarinica verruca). , queratoacantoma i carcinoma de cèl·lules escamoses).148 Tot i que els inhibidors de RAF són efectius contra els melanomes amb mutacions BRAF V600E, poden induir queratoacantomas i carcinomes de cèl·lules escamoses cutanis seleccionant cèl·lules cebades per RAS. La inhibició de la MEK juntament amb la RAF impedeix la formació d'aquests tumors.149 Per tant, a causa de la selecció potencial de cèl·lules mutants Ras, és poc probable que els inhibidors de Raf es puguin utilitzar peranti edataplicacions.

Cistanche té unanti edatefecte

Prevenció del càncer

El suggeriment que els agents dirigits es poden utilitzar per a la prevenció del càncer no és nou. No obstant això, es va pensar que aquests fàrmacs específics per al càncer haurien d'orientar-se específicament a cèl·lules pre-malignes i malignes. Aquí parlo d'un enfocament molt diferent. En teoria, certs agents oncodirigits poden prevenir el càncer si frenen el procés d'envelliment i suprimeixen la geroconversió. És important destacar que aquest enfocament no requereix dirigir-se directament a cèl·lules malignes. La quimioprevenció a causa de la gerosupressió no depèn del perfil mutacional de les cèl·lules canceroses ni de cap característica de les cèl·lules canceroses. Per exemple, si la rapamicina suprimeix l'envelliment, evitarà qualsevol càncer, inclosos els que tenen mutacions p53 i Rb o l'activació de ErbB. De fet, la rapamicina prevé el càncer en ratolins amb deficiència de p53-i Rb150-153, així com càncers comuns en ratolins normals.154-160 Metformina, que afecta la via mTOR i retarda l'envelliment , també prevé una varietat de càncers.161-165 L'envelliment cel·lular predisposa al càncer18,166-169 i la CR pot disminuir la senescència cel·lular.

La restricció calòrica (CR) frena l'envelliment. CR retarda el càncer en humans i altres mamífers. Qualsevol cosa que freni l'envelliment (per exemple, la restricció calòrica i les manipulacions genètiques) també posposa el càncer.170-175 Això prediu que els fàrmacs que frenen el procés d'envelliment retardaran o preveniran el càncer.176