Sirtuïnes en salut i malaltia renalⅠ

Les sirtuïnes (SIRT) són reguladors de la longevitat reconeguts en organismes models. Des del descobriment inicial que els SIRT allargaven la vida útil en nematodes i mosques, la caracterització d'aquestes proteïnes ha portat a comprendre el seu paper com a sensors delicats que uneixen l'activitat metabòlica amb l'estat oxidatiu. Els SIRT tenen un paper important en processos biològics importants en el desenvolupament del ronyó i la funció fisiològica, inclòs el metabolisme mitocondrial, l'estrès oxidatiu, l'autofàgia, la reparació de l'ADN i la inflamació. A més, les alteracions en l'activitat SIRT s'associen amb la fisiopatologia i la progressió de les malalties renals agudes i cròniques, com ara la lesió renal aguda, la nefropatia diabètica, la malaltia renal crònica, la malaltia poliquística del ronyó, les malalties autoimmunes i l'envelliment renal.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

Els efectes renoprotectors dels SIRT en aquestes malalties els converteixen en dianes terapèutiques més atractives. Diversos compostos activadors de SIRT han mostrat efectes beneficiosos en models de malaltia renal; tanmateix, cal més investigació sobre noves estratègies de proteïnes dirigides a SIRT per tractar i/o prevenir la malaltia renal i augmentar l'esperança de vida en humans.

Punts principals

Les sirtuïnes (SIRT) van atreure inicialment un gran interès científic pel seu paper putatiu en la regulació de la vida útil en models experimentals; no obstant això, ara generalment se'ls reconeix com a motors d'un envelliment saludable.

Els SIRT regulen processos clau en l'homeòstasi cel·lular, incloent el metabolisme, la funció mitocondrial, l'estrès oxidatiu, la reparació de l'ADN, l'apoptosi, la senescència i la inflamació.

Els SIRT tenen un paper important en el desenvolupament i la fisiologia renals a causa dels seus amplis efectes citoprotectors sobre tipus de cèl·lules renals altament especialitzades i diferenciades, inclosos els podòcits i les cèl·lules tubulars.

Les alteracions del SIRT s'han identificat com a motor de diverses malalties renals en humans i models experimentals, inclosa la lesió renal aguda, la malaltia renal crònica i la malaltia renal diabètica.

La identificació de compostos actius en sirtuïna és un objectiu important en el camp; S'ha demostrat que alguns compostos activadors de sirtuïna milloren l'activitat SIRT i confereixen protecció renal en models experimentals, però pocs han entrat en assaigs clínics.

Per adonar-se del potencial d'aquestes intervencions en el tractament i la prevenció de la malaltia renal i l'augment de la salut humana, es necessiten nous compostos dirigits a SIRT amb una potència i una biodisponibilitat millorades.

introducció

Les sirtuïnes (SIRT) són una classe d'histona desacetilases (HDAC) conservades evolutivament, l'activitat de les quals requereix nicotinamida adenina dinucleòtid (NAD+). Des del seu primer descobriment fa 30 anys, les proteïnes d'aquesta família han estat el focus d'una àmplia investigació, principalment pel seu paper putatiu en la regulació de la vida útil en organismes models, com Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans i la mosca Melanogaster. A més, almenys un SIRT, SIRT6, està associat amb la vida útil dels ratolins mascles. No obstant això, l'entusiasme inicial pels SIRT ja que les proteïnes de la longevitat va disminuir a mesura que els estudis posteriors van desafiar la idea que els SIRT afectaven la vida útil en nematodes i insectes.

A mesura que es desenvolupa el debat sobre el paper dels SIRT en la longevitat, nombrosos estudis han demostrat que els SIRT són mediadors clau per equilibrar l'excés d'estrès en òrgans metabòlicament actius, inclosos els ronyons. Aquestes troballes porten al concepte que els SIRT són motors importants de l'envelliment saludable més que no pas reguladors de la longevitat. Per exemple, la sobreexpressió de Sirt1 específica del cervell en ratolins retarda significativament l'envelliment. En canvi, la supressió de Sirt3 o Sirt6 provoca danys d'òrgans relacionats amb l'envelliment prematur en ratolins.

Aquest article revisa el paper dels SIRT en la regulació del desenvolupament renal i els processos fisiològics com l'homeòstasi de l'energia cel·lular, l'activitat antioxidant i la reparació de l'ADN. També discutim els mecanismes moleculars subjacents al paper important dels SIRT en la patogènesi de les malalties renals agudes i cròniques, centrant-nos en els SIRT més estudiats, SIRT1, SIRT3 i SIRT6. Finalment, destaquem el potencial dels SIRT com a dianes terapèutiques per antagonitzar la malaltia renal humana i l'envelliment renal i la necessitat d'identificar noves estratègies per estimular aquestes proteïnes.

sirtuïnes de mamífers

Tots els SIRT contenen un nucli catalític d'aproximadament 270 residus i fragments N- i C-terminals que varien en longitud i seqüència. Els SIRT de mamífers actuen en diferents compartiments cel·lulars, on presenten especificitat per a una àmplia gamma de substrats de proteïnes acils.

Tots els SIRT excepte SIRT4 presenten activitat de desacetilasa a través de dos passos consecutius; El NAD+ es divideix inicialment en nicotinamida (NAM) i ADP-ribosa i, posteriorment, serveix com a acceptor del grup acetil de la lisina de la proteïna diana. Genera O-acetil-ADP-ribosa (2′-O-malonil-ADP-ribosa, 2′-OAADPr). SIRT5 té activitat acilasa addicional i transfereix el grup malonil o succinil de la lisina de la proteïna diana a ADP ribosa, generant respectivament 2′-O-malonil-ADP ribosa (2′-O-malonil-ADP-ribosa, 2′-OMADP). ) i 2′-O-succinil-ADP-ribosa (2′-O-succinil-ADP-ribosa, 2′-OSADP). SIRT4 té activitat ADP-ribosiltransferasa i promou la transferència d'ADP-ribosa de NAD+ a lisina de la proteïna diana per generar NAM. L'estat metabòlic de la cèl·lula determina els nivells de NAD+ i l'activitat de l'enzim SIRT.

sirtuïnes nuclears

Tres SIRT1, SIRT6 i SIRT7 estan localitzats al nucli. El SIRT nuclear més estudiat és el SIRT1, que desacetila histones a H4 lisina 16 (H4K16) i H3 lisina 9 (H3K9), regulant així la transcripció gènica. També s'ha informat de la localització citoplasmàtica de SIRT1. El SIRT1 citoplasmàtic s'associa amb la desacetilació de proteïnes no histones, inclosos els factors de transcripció que s'uneixen a l'ADN i les seves molècules coreguladores, ampliant encara més el paper biològic d'aquesta proteïna.

SIRT6 desacetila directament les histones H3K9 i H3K56 i té un paper important en el manteniment de l'estabilitat del genoma i la funció dels telòmers. Els objectius de SIRT7 romanen en gran part sense detectar-se. SIRT7 es localitza principalment al nuclèol, relacionat amb el mecanisme de l'ARN polimerasa I, i és necessari per a la transcripció de l'ADN ribosòmic. També s'ha identificat un conjunt citoplasmàtic de SIRT7 que pot tenir un paper en la senescència replicativa.

Sirtuïnes citoplasmàtiques

SIRT2 citosòlic interacciona amb microtúbuls i desacetila la lisina 40 dels microtúbuls. A la majoria de cèl·lules somàtiques, la tubulina acetilada és necessària per a la mitosi i es localitza als orgànuls implicats en diverses etapes del cicle cel·lular. La capacitat de SIRT2 per limitar l'acetilació de la tubulina té un paper important en la regulació de la mitosi. En particular, SIRT2 està regulat en la fase G2/M i s'inhibeix a la fase M per promoure la sortida mitòtica del cicle cel·lular. El fracàs de la inhibició de SIRT2 prolonga la fase M.

sirtuïnes mitocondrials

SIRT3 s'ha descrit com un regulador principal de la desacetilació de proteïnes mitocondrials global, basant-se en les troballes inicials que els ratolins amb deficiència de SIRT3-tenien nivells més alts d'acetilació de proteïnes mitocondrials, mentre que els ratolins amb deficiència de Sirt4- i Sirt5- tenia nivells d'acetilació de proteïnes mitocondrials més baixos. SIRT3 també es troba al nucli, on s'adreça a les histones H3 i H4. Durant les respostes a l'estrès, el SIRT3 nuclear es pot traslladar als mitocondris, cosa que suggereix que pot ser un regulador clau dels mecanismes de defensa contra el dany cel·lular.

Dins dels mitocondris, SIRT4 és principalment una ADP-ribosilasa i, a diferència d'altres SIRT, s'inactiva en condicions de restricció calòrica. SIRT5 es va identificar originalment com una desacetilasa mitocondrial, però la presència de residus d'arginina (Arg105) i tirosina (Tyr102) al seu lloc actiu confereix activitats addicionals de declonasa i succinat.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, és una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.