Sirtuïnes en salut i malaltia renalⅣ

lesió renal aguda

Independentment de la lesió inicial, la disfunció i la pèrdua de cèl·lules epitelials tubulars tenen un paper clau en l'evolució de la lesió renal aguda (IRA). En aquest context, s'ha identificat la disfunció mitocondrial com el primer signe patològic que precedeix la pèrdua de cèl·lules tubulars. D'acord amb aquesta observació, l'acumulació d'evidències suggereix que SIRT1 té un paper protector en l'AKI. La sobreexpressió de SIRT1 específica de cèl·lules tubulars renals és suficient per protegir contra l'AKI induïda per cisplatí en ratolins. En el model de lesió per isquèmia-reperfusió (IRI) d'AKI, es requereix una desacetilació de PGC1 dependent de SIRT1- per promoure la biogènesi mitocondrial i la respiració oxidativa. Mantenir el subministrament d'energia per a la reparació canalicular després de la lesió. D'acord amb aquest resultat, el silenciament de SIRT1 va agreujar significativament l'IRI renal. La capacitat de SIRT1 per protegir el ronyó de lesions també s'atribueix al seu paper en la supressió de la resposta inflamatòria de les cèl·lules epitelials tubulars renals dirigint-se a les vies NF-κB i Nrf2. Aquestes troballes proporcionen una base teòrica per a l'ús d'activadors SIRT1 per prevenir l'IRA, inclosos els flavonoides, el ribonucleòtid de carboxamida 5-aminoimidazol-4-agonista AMPK (AICAR) i el resveratrol.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

S'ha demostrat que la sobreexpressió de SIRT6 atenua la lesió renal induïda per cisplatí. SIRT6 inhibeix l'expressió d'ERK1 i ERK2 desacetilant la histona H3K9, inhibint així la inflamació i l'apoptosi. D'una importància clínica potencial, SIRT6 s'expressa en els ronyons lesionats de ratolins femenins però no mascles, cosa que suggereix que SIRT6 pot ser un determinant molecular de la protecció femenina en AKI.

Com que l'homeòstasi mitocondrial alterada predomina en l'AKI, el paper dels SIRT mitocondrials, especialment SIRT3, és un tema molt interessant. En el model de ratolí AKI induït per cisplatí, la disminució de l'expressió de la proteïna SIRT3 renal es va associar amb l'acumulació de marcadors d'estrès oxidatiu i l'augment de la fissió mitocondrial com a resultat de la hiperacetilació i la regulació de l'Opa1. S'ha demostrat que SIRT3 regula l'expressió d'Opa1 mitjançant la desacetilació i la inactivació de la metaloproteasa de zinc depenent de l'ATP YME1L1, accelerant la divisió d'Opa1 i provocant la fragmentació de la xarxa mitocondrial. De la mateixa manera, SIRT3 conserva la ubiquitinació i la degradació de Mfn2 a l'IRI renal. Aquestes dades suggereixen que un desequilibri en la dinàmica mitocondrial cap a la fragmentació causada per la deficiència de SIRT3 és una característica unificadora en diversos models experimentals d'AKI, que condueix a la permeabilitat mitocondrial, l'esgotament d'ATP, la sobreproducció de ROS i l'alliberament del factor apoptòtic. El paper no redundant de SIRT3 en AKI es va confirmar ja que els ratolins amb deficiència de SIRT3-exhibeixen una malaltia més greu i mort prematura després de l'administració de cisplatí en comparació amb els ratolins de tipus salvatge. El resultat d'aquests estudis és que SIRT3 és un objectiu potencial per a la intervenció farmacològica per alleujar l'IRA. AICAR pot restaurar l'expressió i l'activitat de SIRT3 en ratolins de tipus salvatge, millorar la funció renal i reduir el dany tubular renal, però no té aquest efecte en els ratolins knockout SIRT3. Altres activadors potencials de SIRT3, com la curcumina, els flavonoides, el resveratrol, la silibinina i l'estancalcina també tenen efectes protectors contra l'IRA experimental.

Una estratègia alternativa per restaurar i activar SIRT3 és la suplementació amb NAD+. En els models de ratolí, la suplementació amb els precursors de NAD + nicotinamida mononucleòtid (NAMN) i nicotinamida ribòsid (NR) té un efecte protector sobre l'AKI. La biodisponibilitat de NAD + es redueix significativament quan el cisplatí indueix AKI a les cèl·lules epitelials tubulars renals, afectant així negativament l'activitat de SIRT3. La co-incubació de cèl·lules mare mesenquimals derivades del cordó umbilical humà (UC-MSC) amb cèl·lules tubulars renals danyades per cisplatí indueix la regulació a l'alça de diversos enzims clau en la via biosintètica NAD +, inclosos els que tenen un paper en la via de rescat Nicotinamida fosforibosiltransferasa ( NAMPT) i la quinureninasa funcionen a la via de novo (figura 2c). La regulació d'aquests enzims va anar acompanyada de la restauració dels nivells de NAD + i de l'activitat SIRT3 al teixit renal dels ratolins tractats amb cisplatí. Els investigadors també van trobar que les UC-MSC milloraven l'activitat SIRT3, permetent que els mitocondris sans experimentessin una transferència intercel·lular entre cèl·lules epitelials tubulars mitjançant projeccions riques en tubulina, cosa que va facilitar la diafonia bioenergètica entre cèl·lules tubulars danyades. Aquests efectes es tradueixen en efectes protectors de les UC-MSC sobre la funció renal i l'homeòstasi mitocondrial en ratolins AKI mitjançant la regulació NAMPT i PGC1 de SIRT3. En contrast amb els efectes protectors d'altres SIRT, dos estudis amb ratolins han demostrat que SIRT7 té un paper nociu en el procés d'AKI, però el mecanisme patològic encara no està clar.

En canvi, SIRT1 promou la producció d'autoanticossos i la formació de quists en la malaltia renal autoimmune i la malaltia renal poliquística, mentre que SIRT7 indueix respostes inflamatòries en la lesió renal aguda.

Se sap poc sobre el paper dels SIRT en pacients amb AKI. No obstant això, s'ha informat que la biosíntesi de NAD està deteriorada en pacients hospitalitzats amb alt risc d'IRA. Aquesta troballa suggereix que l'ús de tractaments que augmenten els nivells de NAD +, similars als estudiats en models experimentals, potser una estratègia de protecció renal valuosa per als pacients amb AKI.

nefropatia diabètica

La malaltia renal diabètica (DKD) és la principal causa d'insuficiència renal a tot el món i també és un factor de risc de malaltia cardiovascular. Els SIRT s'han estudiat àmpliament en DKD a causa del seu paper destacat en la regulació del metabolisme cel·lular.

Els agonistes SIRT1 poden millorar paràmetres metabòlics com la tolerància a la glucosa i la resistència a la insulina i allargar el temps de supervivència dels animals diabètics. A més d'aquests efectes metabòlics positius, SIRT1 limita directament el dany dels podòcits. En els ratolins DKD, la supressió condicional dels podòcits de SIRT1 augmenta la proteinúria i empitjora el dany renal. L'efecte protector de SIRT1 s'associa amb l'augment de l'acetilació de les subunitats STAT3 i NF-κB p65 als podòcits. A més, la reducció de l'expressió SIRT1 pot provocar una hiperacetilació glomerular de FOXO4 i la inducció de factors pro-apoptòtics en ratolins DKD. L'aplicació a curt termini del precursor NAD + NAMN va aconseguir la protecció renal mitjançant la regulació de les vies de rescat SIRT1 i NAD + en els primers models de ratolí DKD. D'acord amb aquesta evidència, SIRT1 està regulat a la baixa en els glomèruls de pacients amb diabetis i la intervenció dietètica destinada a augmentar els nivells reduïts de SIRT1 de productes finals de glicació avançada i restaurar les defenses antioxidants en pacients amb DKD.

Els ratolins diabètics han reduït l'expressió de SIRT6 i els nivells de desfosforilació AMPK, acompanyats d'una morfologia mitocondrial anormal i un dany renal progressiu. A les cèl·lules mesangials de rata exposades a glucosa alta, un model in vitro de DKD, SIRT6 està regulat a la baixa per una via dependent de miR-33a-5p. En ratolins diabètics induïts per estreptozotocina (STZ), la circRNA E3 ubiquitina-proteïna lligasa (circRNA circ ITCH) millora la inflamació renal i la fibrosi mitjançant la inhibició de miR-33a-5p i augmentant així l'expressió de SIRT6. SIRT6 regula la fibrosi unint-se i desacetilant directament Smad3, evitant la seva acumulació nuclear i l'activitat transcripcional de gens relacionats amb la transició epitelial-mesenquimal i la fibrosi renal. En ratolins diabètics induïts per STZ, la supressió específica de cèl·lules tubulars de SIRT6 va millorar el fenotip fibròtic augmentant l'expressió de la metaloproteinasa de la matriu Timp1 i la deposició de la matriu extracel·lular. La sobreexpressió de SIRT6 també va protegir el dany dels podòcits induïts per STZ en rates DKD polaritzant els macròfags a un fenotip protector M2 i limitant la producció d'interleucina i citocines. Es suggereix que SIRT6 té un paper en la regulació de la resposta immune i la protecció dels ronyons del dany inflamatori en DKD. L'expressió de SIRT6 també s'inhibeix en podòcits de pacients amb DKD.

SIRT3 també té un paper protector en DKD. La sobreexpressió de SIRT3 a les cèl·lules tubulars renals inhibeix l'acumulació de ROS mitjançant la regulació de la via de senyalització Akt-FoxO, resistint així l'apoptosi de cèl·lules renals mediada per la hiperglucèmia. L'expressió de SIRT3 es redueix als ronyons de ratolins i pacients amb DKD. Honokiol pot activar selectivament SIRT3, reduir la proteinúria i millorar el dany glomerular en models de ratolins diabètics (ratolins ob/ob BTBR). Aquest efecte renoprotector es basa en l'activació de SIRT3 induïda per honokiol, que protegeix la funció i la ultraestructura mitocondrial activant SOD2 i restaurant l'expressió PGC1 de les cèl·lules glomerulars.

D'altra banda, la manca de Sirt3 augmenta la gravetat de la malaltia renal induïda per la dieta alta en greixos en ratolins, una condició similar a la síndrome metabòlica en humans. En aquest cas, la deficiència de Sirt3 condueix a l'acumulació de lípids i dany mitocondrial a les cèl·lules tubulars renals. L'acumulació de lípids ectòpics als túbuls renals és una característica patològica significativa dels pacients amb DKD, que es produeix a causa dels nivells reduïts de l'hormona proteïna semblant al meteorit (Metrnl) produïda pel múscul esquelètic i el teixit adipós. Metrnl pot activar l'eix de senyalització SIRT3-AMPK, mantenir l'homeòstasi mitocondrial, promoure la termogènesi i, per tant, reduir l'acumulació de lípids. L'aplicació de Metrnl recombinant pot reduir l'acumulació de lípids i millorar el dany renal en ratolins diabètics, cosa que suggereix que SIRT3 pot retardar la progressió de la DKD mitjançant un nou mecanisme.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, és una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.