RESUM

La melanogènesi és un procés per sintetitzar melanina, que és la principal responsable de la pigmentació de la pell, els ulls i els cabells humans. Tot i que nombroses reaccions químiques i catalitzades enzimàtiques estan implicades en el procés de melanogènesi, els enzims com la tirosinasa i la proteïna relacionada amb la tirosinasa-1 (TRP-1) i la TRP-2 van tenir un paper important en la melanina. síntesi. Concretament, la tirosinasa és un enzim clau, que catalitza un pas que limita la velocitat de la síntesi de melanina, i la regulació a la baixa de la tirosinasa és l'enfocament més destacat per al desenvolupament d'inhibidors de la melanogènesi. Per tant, en els últims anys s'han desenvolupat nombrosos inhibidors que tenen com a objectiu la tirosinasa. La revisió se centra en el descobriment recent d'inhibidors de la tirosinasa que estan directament implicats en la inhibició de l'activitat i la funcionalitat catalítica de la tirosinasa de totes les fonts, inclosos els mètodes sintètics de laboratori, productes naturals, cribratge virtual i estudis d'acoblament molecular basats en l'estructura.

Segons estudis rellevants, el cistanche és una herba comuna que es coneix com "l'herba miracle que allarga la vida". El seu component principal és el cistanòsid, que té diversos efectes com ara la promoció de la funció antioxidant, antiinflamatòria i immune. El mecanisme entre el cistanche i el blanqueig de la pell rau en l'efecte antioxidant dels glucòsids de cistanche. La melanina a la pell humana es produeix per l'oxidació de la tirosina catalitzada per la tirosinasa, i la reacció d'oxidació requereix la participació de l'oxigen, de manera que els radicals lliures d'oxigen del cos es converteixen en un factor important que afecta la producció de melanina. Cistanche conté cistanòsid, que és un antioxidant i pot reduir la generació de radicals lliures al cos, inhibint així la producció de melanina.

Feu clic a Com utilitzar Cistanche

Per a més informació:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

PARAULES CLAU

tirosinasa humana; inhibidors; malaltia de Parkinson; relacions estructura-activitat; agents per blanquejar la pell

Introducció

S'estima que aproximadament el 15 per cent de la població mundial inverteix en agents per blanquejar la pell amb Àsia dominada1. Els analistes de la indústria global (GIA) han pronosticat que el mercat universal d'aclareix la pell arribarà als 23.000 milions de dòlars el 2020, impulsat per nous mercats a Àsia, especialment l'Índia, el Japó i la Xina2. Segons l'informe bioquímic de SIRONA1, es van gastar aproximadament 13.000 milions de dòlars en productes per a la cura de la pell i cosmètics a Àsia Pacífic. Només a l'Índia, s'estima que el 2010 es van gastar 432 milions de dòlars en cremes per aclarir la pell i agents per a la cura de la pell. Una enquesta recent va demostrar que el 80% dels homes indis fan servir cremes d'equitat i el nombre de consumidors creix un 18% anual1. El mecanisme molecular d'aquests agents per aclarir la pell és reduir la melanina, que és la principal font del color de la pell.

La melanina és la principal responsable de la pigmentació de la pell, els ulls i la pell humana, que es produeix a partir de melanòcits de l'epidermis en una proporció aproximada d'1:36 amb queratinòcits basals3. En resposta a la irradiació ultraviolada B (UVB), el melanòcit sintetitza melanina mitjançant el procés anomenat melanogènesi. La melanina sintetitzada en els melanosomes es transporta als queratinòcits veïns de l'epidermis4. En condicions fisiològiques normals, la pigmentació té un efecte beneficiós sobre la fotoprotecció de la pell humana contra lesions UV nocives i té un paper evolutiu important en el camuflatge i el mimetisme animal5. Tanmateix, la producció excessiva de melanina provoca problemes dermatològics com ara pigues, lentigo solar (taques d'edat) i melasma6–9, així com càncer10 i melanoderma postinflamatori11. A més, la irradiació UV contínua pot provocar danys a l'ADN, mutació gènica, desenvolupament de càncer i deteriorament del sistema immunitari o fotoenvelliment12.

Regulació de la melanogènesi

La melanogènesi és una via complexa que implica una combinació de reaccions catalitzades enzimàtiques i químiques. Els melanòcits produeixen dos tipus de melanina: eumelanina (marró-negre) i feomelanina (vermell-groc) formada per la conjugació de cisteïna o glutatió (Figura 1) 13-15.

El procés de melanogènesi s'inicia amb l'oxidació de la L-tirosina a dopaquinona (DQ) per l'enzim clau, la tirosinasa (TYR). La quinona resultant servirà com a substrat per a la síntesi d'eumelanina i feomelanina16,17. La formació de DQ és un pas que limita la velocitat en la síntesi de melanina perquè la resta de la seqüència de reacció pot procedir espontàniament a un valor de pH fisiològic de 17. Després de la formació de DQ, experimenta una ciclització intramolecular per produir indolina i leucodopacrom (ciclodopa). . L'intercanvi redox entre leucodopacrom i DQ dóna lloc a dopacrom i L-3,{4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), que també és un substrat per a TYR i oxidat de nou a DQ per l'enzim. El dopacrom es descompon gradualment per donar dihidroxiindol (DHI) i àcid dihidroxiindol-2-carboxílic (DHICA). Aquest darrer procés està catalitzat per TRP-2, ara conegut com a dopacrom tautomerasa (DCT). Finalment, aquests dihidroxiindols (DHI i DHICA) s'oxiden a eumelanina. Es creu que el TRP-1 catalitza l'oxidació de DHICA a eumelanina. A més, la DQ es converteix en 5-S-cisteinildopa o glutotionildopa en presència de cisteïna o glutatió. L'oxidació posterior dóna intermedis de benzotiazina i finalment produeix feomelanina. Encara que tres enzims, TYR, TRP-1 i TRP-2 estan implicats en la via de la melanogènesi, la tiro sinasa és exclusivament necessària per a la melanogènesi.

Tirosinasa i el seu paper clau en la síntesi de melanina

La tirosinasa (monofenol o o-difenol, oxidoreductasa d'oxigen, EC 1.14.18.1, sin. polifenol oxidasa), una glicoproteïna multifuncional del tipus-3 que conté coure es troba a la membrana del melanosoma18. La tirosinasa només la produeixen les cèl·lules dels melanòcits. Després de la seva producció i el consegüent processament al reticle endoplasmàtic i Golgi, és transportat a melanosomes, on es sintetitza el pigment melanina. Des del punt de vista estructural, dos ions de coure estan envoltats per tres residus d'histidina que són responsables de l'activitat catalítica de la tirosinasa (Figura 2) 19. El lloc actiu té tres estats; formes oxi, met i desoxi en la formació de la pigmentació. Més concretament, al lloc actiu, dos ions de coure interaccionen amb el dioxigen per formar un intermedi químic altament reactiu que participa directament en la hidroxilació de monofenols a difenols (activitat de micofenols) i en l'oxidació d'o-difenols a o-quinones (activitat de difenols). )20,21. La tirosinasa també està catalitzant el procés de producció de neuromelanina en què l'oxidació de la dopamina produeix dopaquinones. Tanmateix, la producció excessiva de dopaquinones provoca danys neuronals i mort cel·lular. Això suggereix que la tirosinasa podria tenir un paper important en la formació de neuromelanina al cervell humà i és responsable de la neurodegeneració associada amb la malaltia de Parkinson i la malaltia de Huntington22–26. La tirosinasa també s'ha relacionat amb l'enrossament de verdures i fruites durant la postcollita i el procés de manipulació, donant lloc a una degradació ràpida27–29. L'aplicació de la tirosinasa es va estendre encara més en el procés de muda dels insectes30. Així, la regulació de la síntesi de melanina mitjançant la inhibició de l'enzim tirosinasa és una motivació important per als investigadors en el context de la prevenció de la hiperpigmentació.

Inhibidors de la tirosinasa

Com que la tirosinasa és un enzim crucial en la síntesi de melanina mitjançant la melanogènesi, es converteix en l'objectiu més destacat i reeixit dels inhibidors de la melanogènesi que inhibeixen directament l'activitat catalítica de la tirosinasa. La majoria de cosmètics o agents per aclarir la pell disponibles comercialment són inhibidors de la tirosinasa. El fet que els inhibidors s'orientin a la tirosinasa poden inhibir específicament la melanogènesi a les cèl·lules sense efectes secundaris, ja que la tirosinasa només la produeixen els melanòcits. Molts inhibidors de la tirosinasa com la hidroquinona (HQ)31–34, l'arbutina, l'àcid cògic35–37, l'àcid azelaic38,39, l'àcid L-ascòrbic40–42, l'àcid elàgic43–45, l'àcid tranexàmic46–48 s'han utilitzat com a agents per blanquejar la pell, amb certs inconvenients (figura 3).

HQ és potencialment mutagènic per a les cèl·lules de mamífer i està relacionat amb diverses reaccions adverses, com ara dermatitis de contacte, irritació, eritema transitori, ardor, sensació de punxada, leucodermia, taques de castanya a les ungles, hipocròmiques i ocronosi49-52. L'arbutina, un profàrmac de la hidroquinona, és un producte natural i redueix o inhibeix la síntesi de melanina mitjançant la inhibició de la tirosinasa. Tanmateix, les formes naturals d'arbutina són químicament inestables i poden alliberar hidroquinona que es catabolitza en metabòlits de benzè amb la toxicitat potencial per a la medul·la òssia53. L'ús d'àcid kòjic en cosmètica ha estat limitat, a causa de la seva carcinogenicitat i la seva inestabilitat durant l'emmagatzematge54. L'àcid L-ascòrbic és sensible a la calor i es degrada fàcilment 55. L'àcid elàgic és insoluble i, per tant, poc biodisponible56, i per a l'àcid tranexàmic, la via melanogènica roman indeterminada 47. Per tant, necessita una gran necessitat de desenvolupar nous inhibidors de la tirosinasa amb fàrmacs. com propietats.

Inhibidors de la tirosinasa de bolets

Calcones i inhibidors de flavanones

En un altre estudi, les calcones 2a-2d aïllades de Morus australis es van avaluar per la seva activitat inhibidora sobre la tirosinasa de bolets utilitzant L-tirosina com a substrat 58. Els resultats van mostrar que els quatre derivats de la calcona eren inhibidors extremadament potents de la tirosinasa en comparació amb el compost estàndard. arbutina (figura 5 (a), 2a–2d). Especialment, el compost 2a era una inhibició 700-plegada més potent en comparació amb l'arbutina. L'anàlisi de la relació estructura-activitat (SAR) va demostrar que la construcció de resorcinol tant a l'anell A com a l'anell B podria ser el motiu d'una forta inhibició de la tirosinasa. A més, la substitució a les 30 posicions de l'anell A té un paper important en la millora de la potència inhibidora. Per exemple, el substituent voluminós estèric de l'anell A a 2c va reduir la potència en comparació amb el 2a no substituït, això es deu a la capacitat quelant cap als ions de coure. Curiosament, el compost 2d va mostrar una activitat inhibidora més forta que el 2a i el 2c, cosa que indica que el grup 4- hidroxi-1-pentè a la posició 30 -de 2d és responsable de la millora. A més, es van provar els efectes de les calcones sobre la síntesi de melanina en cèl·lules de melanoma murí B16 productores de melanina i els compostos 2a, 2b i 2d es van inhibir fortament amb poca o cap citotoxicitat.

Recentment, Radhakrishnan et al., van informar d'una biblioteca de calcones aza i 59 es van investigar els efectes inhibidors sobre la tirosinasa de bolets utilitzant L-DOPA com a substrat. Entre els compostos investigats a l'estudi, es va trobar que els dos compostos 3a i 3b, els congèneres (reducció de carbonil) de les piridil azacalcones eren inhibidors enzimàtics més potents que l'àcid cògic (IC50=27,30 lM) (Figura 5 (a), 3a-3b). ). A més, l'anàlisi cinètica identificada tant 3a com 3b eren inhibidors competitius amb valors de Ki de 2,62 i 8,10 lM, respectivament. L'anàlisi estructura-funció va mostrar que l'àtom de nitrogen de l'esquelet de piridina dels inhibidors podria ser complex amb els ions de coure presents al lloc actiu de la tirosinasa. El mateix grup de recerca ha informat d'una altra sèrie de calcones amb funcionalitat d'oxima com a inhibidor de la formació de tirosinasa i melanina a les cèl·lules del melanoma B16. activitats (figura 5 (a), 4a-4b) que l'àcid cògic (IC50522.25 lM). Els estudis cinètics van revelar inhibidors competitius amb valors de Ki de 5,25 i 8,33 lM. A les cèl·lules de melanoma B16 induïdes per l'hormona estimulant de melanòcits (a-MSH), aquests dos compostos 4a i 4b van inhibir la formació de melanina i tirosinasa sense citotoxicitat. Pel que fa a l'anàlisi SAR, es va identificar que la presència d'orto-metoxi amb substituents para-nitro (anell B) era responsable d'una potent inhibició de la tirosinasa (4a). A més, un anell amino para-dimetil donador d'electrons (anell B) va mostrar la segona inhibició més potent (4b).

En un altre estudi, es va informar d'una nova sèrie de derivats de 2,3-dihidro-1H-inden-1-una calcona.61 Dos d'ells, 5a i 5b, es van identificar com a potents. inhibidors de l'activitat de la difenolasa de la tirosinasa amb valors d'IC50 de 12,3 i 8,2 lM (figura 5 (a)). Una exploració addicional del mecanisme, es va trobar que tant els inhibidors 5a com 5b eren reversibles i competitius.

Wang et al. dihidrochalcones aïllades (figura 5 (a), 6a–6c) i flavanones (figura 5 (b), 7a–7c) de Flemingia philippinensis i investigades per les seves activitats inhibidores sobre la tirosinasa62. Els resultats van mostrar que inhibeixen les accions de micofenolat (IC50=1,01 a 18,4 lM) i difenols (IC50=5,22 a 84,1 lM) de la tirosinasa. En particular, la dihidrochalcona (6c) va inhibir eficaçment les activitats tant de micofenolats com de difenols de la tirosinasa amb valors IC50 d'1,28 i 5,22 lM, respectivament. L'anàlisi SAR és molt interessant perquè el farmacòfor no està associat a la inhibició de la tirosinasa i no té el motiu cetònic a,b-insaturat que està present en la majoria dels inhibidors. En el cas de les flavanones, els compostos que contenien el grup resorcinol (7a) eren competitius i van inhibir significativament el micofenolat (IC50=1,79 lM) i els difenols (IC50=7,48 lM) de la tirosinasa.

En la recerca de nous inhibidors de la tirosinasa, es va trobar que els extractes de Camylotropis hirtella mostren inhibició de la tirosinasa63. Després de la purificació i l'aïllament reeixits de catorze compostos, quatre compostos (figura 5 (b), 8a-8d) van mostrar potents activitats inhibidores contra la tirosinasa. Es va trobar que el compost més potent era el neorauflavane 8c que presentava valors IC50 de 30 i 500 nM contra l'activitat de la monofenolasa i la difenolasa de la tirosinasa. A més, en comparació amb l'àcid cògic (13,2 lM), 8c era 400- vegades més potent contra l'activitat de micofenolats de la tirosinasa. El segon compost més potent va ser l'isoflavona geranil·lada que 8a inhibia el micofenolat i els difenols amb valors IC50 de 2, 9 i 128, 2 lM, respectivament, i es va identificar com un inhibidor competitiu i reversible. A més, els compostos 8a i 8c van reduir de manera eficient el contingut de melanina a les cèl·lules de melanoma B16 induïdes per a-MHS, sense influir en la viabilitat cel·lular. Des del punt de vista estructural, la reducció de la cadena lateral del geranil millora l'activitat inhibidora de la tirosinasa.

Anàlegs del resveratrol

El resveratrol (3,5,40 -trihidroxi-trans-estilben, 9), un estilbenoide àmpliament distribuït a la natura, com el raïm, va mostrar l'activitat inhibidora contra la tirosinasa dels bolets mitjançant el mecanisme d'inhibició del tipus Kcat (substrat suïcida)64. Anàlisi in vitro en cèl·lules de melanoma murí B16 estimulades per a-MSH, el resveratrol va inhibir la producció de melanina cel·lular mitjançant la supressió de proteïnes relacionades amb la melanogènesi com la tirosinasa, la TRP-1, la TRP-2 i la transcripció associada a la microftàlmia expressió del factor (MITF)65 sense cap citotoxicitat fins a 200 lM.64 Els efectes inhibidors del resveratrol s'han confirmat en un model in vivo utilitzant conillets d'índies marrons irradiats amb UVB. En aquest estudi, el tractament del resveratrol amb la pell dorsal irradiada amb UVB de conillets d'índies va disminuir visualment la hiperpigmentació.

Recentment, es va informar d'una sèrie d'azo-resveratrol (13a–13e i 13 g) i azo-oxiresveratrol (13f) (Figura 6) 69. Entre aquests compostos, 13a i 13b presentaven una alta activitat inhibidora de la tirosinasa del 56,25 per cent i del 72,75 per cent a 50 lM, respectivament 69. Es va trobar que la part 4-hidroxifenil era essencial per a una major inhibició i els derivats 3,5-dihidroxifenil o 3,5-dimetoxifenil van mostrar una millor inhibició de la tirosinasa que 2, 5-derivats de dimetoxi fenil. En particular, la introducció del grup hidroxil o metoxi a la part 4-hidroxifenil va disminuir o reduir significativament la inhibició de la tirosinasa dels bolets. Entre els compostos azoics sintetitzats, l'azo-resveratrol (13b) va ser la inhibició de la tirosinasa de bolets més potent amb un valor IC50 de 36,28 lM. Els resultats indiquen que l'azo-resveratrol amb un alt valor de Log p podria ser superior al resveratrol per al desenvolupament d'agents blanquejants i fàrmacs farmacèutics en el tractament de la hiperpigmentació.

Derivats de la cumarina

Les cumarines són una gran família de compostos de benzopirona disponibles d'origen natural i sintètic amb diferents activitats farmacològiques70. En estudis recents, poques cumarines van demostrar que inhibeixen la tirosinasa de bolets, que inclou l'esculetina i l'umbel·liferona amb una activitat inhibidora de la tirosinasa més forta71,72. En un esforç continu, Matos et al., han demostrat una sèrie de compostos híbrids cumarina-resveratrol, 3-fenil cumarines amb substituent hidroxil o alcoxi i bromo en diverses posicions de la bastida73 (figura 7). Entre les sèries, es va identificar un compost amb un àtom de bromo i dos grups hidroxil a la part 3-fenil cumarina (14), com el millor inhibidor amb un valor IC50 de 215 lM. Aquest compost és un inhibidor de la tirosinasa no competitiu amb un valor de Ki de 0,189 mM.

En un altre estudi, es va informar d'una sèrie d'anàlegs d'umbel·liferona pels seus efectes inhibidors sobre la tirosinasa dels bolets74. Concretament, els compostos 15a i 15b que posseïen 3,4-dihidroxi i 3,4,5-dihidroxi fenil bastida van mostrar activitats inhibidores més potents contra l'activitat de la tirosinasa dels bolets (figura 7). Asthana et al. va demostrar una sèrie d'hidroxicumarines (16a–16d) 75 (figura 7). Els estudis SAR van suggerir que la posició del substituent hidroxil a la cumarina té un paper en la inhibició enzimàtica; els compostos amb hidroxicumarina aromàtica hidroxilada 6-(16c) i 7-hidroxicocumarina (16d), es va trobar com a substrats febles de l'enzim. Especialment, 7-hidroxicocumarina va inhibir fortament la concentració de dopacrom en un rang de 0.3 - 0,9 mM. A una concentració màxima de 7-hidroxicocumarina, la inhibició va arribar al 88 per cent. Els autors van trobar que el fenomen es devia a la inhibició específica de la conversió de L-tirosina. D'altra banda, els compostos amb pirona hidroxilada, 3-hidroxicocumarina (16a) i 4-hidroxicocumarina (16b) no eren substrats de la tirosinasa. Es va trobar que la 3-hidroxicocumarina (16a) inhibeix la tirosinasa, però no el compost amb 4-hidroxicocumarina (16b), cosa que indica que l'anell de pirona no pot ser hidroxilat per la tirosinasa.

Recentment, es van examinar una sèrie de diamides d'àcid fosfònic per a la seva activitat inhibidora de la tirosinasa76. Els resultats van mostrar que el substituent unit a C-5 i l'estereoquímica dels dos centres estereogènics (C-5 i àtom de fòsfor) eren importants per a la inhibició de la tirosinasa (17a-17d). Els diastereòmers amb fenil no substituït no van mostrar cap activitat inhibidora contra la tirosinasa (17a i 17a0). En canvi, els compostos amb un fenil substituït van mostrar diversos efectes sobre l'activitat de la tirosinasa, per exemple, el compost 17b amb p-clorofenil (80, 65% d'inhibició de la tirosinasa) va inhibir moderadament la tirosinasa, però el seu diastereòmer 17b0 16 0,5 per cent d'inhibició de la tirosinasa) estava inactiva. En un altre cas, el 17c (58,54 per cent d'inhibició de la tirosinasa) i el 17c0 que contenien p-metil fenil (61,80 per cent d'inhibició de la tirosinasa) van mostrar una bona inhibició de la tirosinasa. Es va trobar que el compost 17d que consisteix en un fragment de 2-piridinil (inhibició de la tirosinasa del 97,40 per cent) era l'inhibidor de la tirosinasa més potent de l'estudi anterior.

Inhibidors amb funcionalitat carbonil b-fenil-a,b-insaturada

Recentment, s'ha informat que els derivats de la benzilidè-hidantoïna 18a, la benzilidè-pirrolidina diona 18b i la benzilidè-tiazolidina -2, {4-diona 18c (figura 8 (a)) com a possibles inhibidors de la tirosinasa i utilitzant estudis in vivo els compostos es va demostrar que eren uns agents per blanquejar la pell eficaços77–80. Van mostrar una forta activitat inhibidora que l'àcid cògic i l'arbutina. El compost 18a es va dissenyar imitant l'estructura química dels substrats de la tirosinasa L-tirosina i L-DOPA. Els estudis SAR van revelar que l'amida NH a la posició 1-de la hidantoïna 18a pot formar enllaços d'hidrogen amb aminoàcids al lloc actiu de la tirosinasa. A més, el grup imido de 18a imita el grup àcid carboxílic dels substrats. A partir d'aquests antecedents, Kim et al. va sintetitzar i avaluar recentment una sèrie d'anàlegs de 5-(bencilidè substituït amb hidroxil o alcoxi)tiohidantoïna que posseïen bastides carboníliques b-fenil-a,b-insaturades.81 Entre ells, tres compostos, 19a–19c, van mostrar activitats inhibidores elevades. que l'àcid cògic o el resveratrol (figura 8 (a)). Especialment, es va trobar que la 2,4-dihidroxibenzilidè-2-tiohidantoïna 19c (IC50¼1,07 lM) era el millor inhibidor d'aquest estudi. A més, 19c va inhibir l'activitat de la tirosinasa cel·lular a les cèl·lules B16 sense cap citotoxicitat significativa.

A continuació, es van sintetitzar (E)-2-benzoil-3- (fenil substituït) acrilonitrils (anàlegs de BPA) amb una bastida de carbonil b-fenil-a,b-insaturada lineal i es van avaluar com a possibles inhibidors de la tirosinasa82. Entre ells, tres compostos 20a-20c van inhibir eficaçment l'activitat de la tirosinasa dels bolets (figura 8 (a)). Especialment, el compost 20c va suprimir significativament la biosíntesi de melanina i va inhibir l'activitat de la tirosinasa intracel·lular a les cèl·lules B16 sense influir en la viabilitat cel·lular. L'anàlisi SAR va revelar que tots els compostos actius tenen un grup 4-hidroxi a l'anell fenil, i es va trobar que la substitució de Br a la posició 3-o 3 i 5-es va associar amb una tirosinasa potent. activitat inhibidora.

Recentment, el mateix grup de recerca va continuar explorant el SAR dels 3-(fenil substituït)acrilonitrils. En conseqüència, una sèrie de derivats de (E)-2-ciano-3-(fenil)acrilamida substituïda que posseïen una bastida de carbonil insaturada b-fenil-a,b-lineal va mostrar activitat inhibidora contra la tirosinasa de bolets83. Entre els compostos, 21a i 21b van exercir una activitat inhibidora contra la tirosinasa de bolets (figura 8 (a)). Especialment, el compost 21a va mostrar una excel·lent activitat inhibidora. A les cèl·lules B16, 21a va suprimir significativament l'activitat de la tirosinasa de manera dependent de la dosi sense cap influència de l'efecte citotòxic. Des del punt de vista estructural, una bastida carbonil "lineal" b-fenil-a,b-insaturada té un paper essencial en mostrar un efecte anti-melanogènic mitjançant la inhibició directa de l'enzim tirosinasa.

0

Fa temps que se sap que el cinamaldehid era capaç d'inhibir l'oxidació de la L-DOPA per la tirosinasa dels bolets84. Recentment, Cui et al. va informar d'una sèrie de derivats a-substituïts de derivats de cinamaldehid85. Els estudis SAR van demostrar que els compostos a-bromocinnamaldehid 22a, a-clorocinamaldehid 22b i a-metilcinamaldehid 22c van reduir l'activitat tant del micofenolat com de la difenolasa sobre la tirosinasa (figura 8 (a)). Els valors IC50 de 22a-22c eren 0.075, {{{0}},14{0 i 0,440 mM en micofenolat i 0,049, 0,110 i 0,450 mM en difenols, respectivament. A més, es va suggerir que el derivat de cinamaldehid substituït amb a era més potent en comparació amb el cinamaldehid.

Recentment, els tio/barbitúrics han cridat l'atenció en el camp dels inhibidors de la tirosinasa86, a causa de la seva atractiva unitat estructural de bastida de carbonil b-fenil-a,b-insaturada responsable de la funció inhibidora de la tirosinasa. A la literatura, pocs 5-barbitúrics de bencilidè (tio) amb substituent hidroxil a la posició 4- de l'anell fenil tenien excel·lents activitats inhibidores, per exemple, 23a i 23b inhibits amb valors IC50 de 13,98 i 14,49 lM, respectivament87 (Figura 8(b)). Inspirat en aquest treball, Chen et al., van explorar recentment el SAR de tio/barbitúrics destacant la posició i el nombre de substituents hidroxil per a la influència de l'activitat inhibidora de la tirosinasa. En conseqüència, es va informar d'una sèrie de 5-benziliden(tio)barbitúrics substituïts amb hidroxi o metoxi pels seus efectes inhibidors sobre l'activitat dels difenols de la tirosinasa de bolets88. Els resultats mostren que els compostos (23c–23 g) tenien activitats inhibidores de la tirosinasa potents en comparació amb l'àcid cògic (IC50=18.25 lM). En particular, es va identificar un compost amb 3,4-dihidroxi substituents 23e com el millor inhibidor amb un valor IC50 d'1,52 lM. Els estudis SAR van revelar que els barbitúrics eren més potents que els tiobarbitúrics i 3,4-grups dihidroxil de l'anell de fenil van millorar la potència. A més, es va trobar que aquests inhibidors són de tipus reversible.

Per a més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501