Inhibidors del cotransportador de glucosa de sodi-2: atenció als efectes favorables sobre els resultats clínics més enllà de la diabetis

Resum: Es troben molècules transportadores de glucosa de sodi tipus 2 (SGLT2).túbuls proximals del ronyó, i potser al cervell o l'intestí, però rarament en cap altre teixit. No obstant això, els seus inhibidors, destinats a millorarcompensació de diabetis, tenen molts més efectes beneficiosos. Milloren els resultats renals i cardiovasculars idisminuir la mortalitat. Aquests beneficis no es limiten adiabèticsperò també es van trobar aindividus no diabètics. Elvies fisiopatològiquesL'èxit del tractament s'ha investigat tant en estudis clínics com experimentals. Hi ha hagutnombroses crítiques excel·lents, però majoritàriament es limitaven a aspectes limitats del coneixement. Aquesta revisió pretén resumir l'evidència experimental i clínica coneguda dels efectes dels inhibidors de SGLT2òrgans individuals(ronyó, cor, fetge, etc.), així com els canvis sistèmics que condueixen a una millora dels resultats clínics.

Paraules clau:SGLT2; inhibidors de SGLT2; diabetis;malaltia renal crònica; atac de cor

QUANT TEMPS TREGA EL CISTANCHE A TREBALLAR PER A PACIENTS DE MALALTIA RENAL?

1. Introducció

Els metges que es van formar a finals del segle passat van ser utilitzats per avaluar la compensació de la diabetis per la presència o absència de glucosúria. Poden considerar la millora de la compensació augmentant l'excreció de glucosa a l'orina com a molt controvertit. Malgrat això,transportador sodi-glucosa tipus 2Els inhibidors (SGLT2) no només causen glucosúria i milloren la compensació diabètica, sinó que també redueixen el risc de progressió de la malaltia renal crònica (ERC) [1–3], redueixen el risc d'esdeveniments cardiovasculars [3–7] i fins i tot redueixen totes les causes. mortalitat en pacients tractats [2,4,6,8]. La informació més desconcertant és que també tenen aquests efectes en individus no diabètics [4,9], fins i tot si la mortalitat no es redueix, com es va demostrar en una metaanàlisi recent [10]. Després d'anys d'estudis negatius amb altres tipus de fàrmacs, aquest va ser un resultat molt satisfactori.

Fins a cert punt, això s'assembla a l'impacte dels inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA). Tanmateix, se sap que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) o les seves parts es troben a tot el cos [11]. No és difícil entendre que l'IECA tindrà efectes diferents que la simple reducció de la pressió arterial. D'altra banda, SGLT2 s'expressa principalment a les parts S1 i S2 del túbul renal proximal. Gairebé no hi havia cap altre lloc on es trobessin quantitats substancials de receptors SGLT2 [12], a part del cervell [13], i potser també de la mucosa intestinal [14]. SGLT2 és responsable de la reabsorció renal del 90% de la glucosa filtrada. La resta es transporta més avall pel transportador de glucosa de sodi tipus 1 (SGLT1) [15]. Tanmateix, el bloqueig o eliminació de SGLT2 només disminueix la reabsorció de glucosa en un 30-50%, i no en un 90%, com s'esperaria. Això probablement és causat per la regulació de l'SGLT1. Els ratolins amb doble knockout de SGLT1 i SGLT2 van excretar tres vegades més glucosa que els knockouts de SGLT 2 sols [16]. També es va trobar que els inhibidors duals de SGLT1 i SGLT2, canagliflozin i sotagliflozin, inhibeixen l'SGLT1 intestinal [17,18], però aquest no és un efecte de classe.

Com pot la inhibició d'un únic transportador en una petita part de la nefrona en un petit òrgan del ronyó tenir un impacte tan gran en el destí de tot el cos? Hi ha hagut nombroses ressenyes recents sobre aquest tema, que no es poden citar aquí íntegrament; tanmateix, la majoria tracten només una part dels efectes.

Així, aquesta revisió pretén resumir els efectes per explicar la millora de molts resultats renals, cardiovasculars i de mortalitat. No obstant això, és important tenir en compte que no es coneix tot en l'actualitat, i la majoria dels efectes estan subjectes a la interconnexió de retroalimentació reguladora positiva i negativa. Els inhibidors de SGLT2 indueixen canvis sistèmics que podrien afectar òrgans individuals, com ara els ronyons i el cor, de manera secundària, i canvis específics d'un únic òrgan que contribueixen a la millora general. Els canvis sistèmics inclouen la compensació de la diabetis, la disminució del pes corporal, la disminució de la pressió arterial i la disminució del to simpàtic, així com la supressió de la inflamació i l'aterosclerosi. Altres millores metabòliques importants inclouen una menor concentració d'àcid úric, una menor incidència d'hiperpotasèmia, normalització de les concentracions de magnesi, etc. Els canvis dels paràmetres sanguinis després dels inhibidors de SGLT2 es resumeixen a la taula 1. Es van trobar millores en la composició i la funció dels òrgans individuals al ronyó. , cor, fetge i retina [19].

Taula 1. Efectes metabòlics de les gliflozins, a part de la disminució de la glucèmia i de l'hemoglobina glicosilada. Colesterol LDL: colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat; HDL-colesterol: colesterol de lipoproteïnes d'alta densitat.

2. Compensació de la diabetis

Els inhibidors de SGLT2 són principalment fàrmacs antidiabètics. Es van provar adequadament per a l'eficàcia i la seguretat abans de ser aprovats per les autoritats reguladores respectives. Així, els estudis que confirmen un efecte hipoglucèmic i compensació de la diabetis no es citaran en aquest paràgraf; es citaran quan es documentin efectes addicionals.

Sens dubte, una millor compensació per a la diabetis millora els resultats dels diabètics [31]. Les gliflozins disminueixen l'hemoglobina glicosilada (GHbA1c) aproximadament un punt percentual quan s'utilitzen com a monoteràpia o com a complement a altres fàrmacs. Això és comparable als inhibidors de la dipeptidil-peptidasa 4, però inferior als agonistes de les sulfonilurees o dels pèptids semblants al glucagó-1 (GLP-1). Aquesta disminució no pot explicar completament la millora primerenca dels resultats del cor, els ronyons i la supervivència (dins d'1-2 anys de seguiment), que no són proporcionals al grau de compensació [32]. Els inhibidors de SGLT2 no només disminueixen la quantitat de glucosa al sistema, sinó que també milloren la sensibilitat a la insulina [33]. Les gliflozins milloren la supervivència i la regeneració de les cèl·lules beta [34]; tanmateix, aquest efecte també s'ha descrit després d'altres fàrmacs [35]. De nou, això no explica l'efecte a curt termini. No obstant això, a llarg termini, alleuja la càrrega de les complicacions de la diabetis.

L'efecte beneficiós es podria atenuar parcialment per l'augment de la producció de glucosa endògena [36,37]. Les gliflozins també canvien la utilització dels substrats dels hidrats de carboni als lípids [37], cosa que podria millorar la nutrició de les cèl·lules. En conclusió, els inhibidors de SGLT2 milloren la compensació de la diabetis disminuint la disponibilitat de glucosa i millorant la sensibilitat a la insulina i la utilització d'energia.

3. Disminuir el pes corporal

Els primers estudis que van provar l'efectivitat i la seguretat de les gliflozins també van reportar una pèrdua de pes corporal [38–41], encara que no tots [42]. Les gliflozins estimulen la lipòlisi, l'oxidació dels lípids i la cetogènesi, cosa que ajuda a reduir el greix corporal [43]. La disminució del pes corporal podria ser en part impulsada pel canvi en la microbiota intestinal. Això es va demostrar en ratolins [44], però no en humans [45].

La pèrdua de glucosa disminueix les calories disponibles per al cos. Això pot provocar hiperfàgia per compensar, tal com es va informar a la referència [18]. Tanmateix, no tots els experiments estan en concordança amb això. Sawada et al. no va informar cap hiperfàgia en comparació amb les rates no tractades quan les rates es van alimentar amb una dieta alta en greixos. En el seu experiment, l'explicació dels augments més lents de pes corporal va ser l'eix neural fetge-cervell-adipós. La tofogliflozina va disminuir la massa de greix en ratolins intactes, però aquest efecte es va atenuar per la vagotomia hepàtica [46]. La inhibició de SGLT2 per canagliflozina va promoure la termogènesi adiposa, la biogènesi mitocondrial i la lipòlisi mitjançant la via -adrenoceptor-adenosina 30 5 0 -monofosfat-proteïna quinasa A [47]. A més, els inhibidors de SGLT 2 indueixen la lipòlisi del teixit adipós blanc. Aquest efecte no és molt desitjable, ja que pot desencadenar cetoacidosi diabètica [48], però pot prevenir l'acumulació de greix impulsada per la insulina.

Com que les directrius americanes i europees recomanen el tractament de l'obesitat en persones amb diabetis tipus 2 (DT2) [49], la reducció del pes corporal podria ser una altra via per aconseguir millors resultats en pacients tractats.