Estratègies de teràpia amb cèl·lules mare/progenitores per a la lesió renal

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PART Ⅳ: Cèl·lula mare/progenitora al ronyó: característiques, homing, coordinació i manteniment

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie i Lili Zhou

FEU CLIC AQUÍ PER A LA PART Ⅲ

• Precondicionament

Desprésronyólesió, BMSC, EPC, HSC ironyóLes cèl·lules mare/progenitores migren a la zona lesionada, però el microambient local també pot provocar la seva apoptosi a causa de la isquèmia, la inflamació, la deficiència d'oxigen i nutrició i la regulació de l'estrès oxidatiu així com el rebuig immunològic. Els estudis han demostrat que la funció de les EPC i les BMSC en la CKD està molt deteriorada [200-202]. Sens dubte, l'eficàcia de les cèl·lules mare/progenitores depèn principalment de la seva capacitat per migrar a les zones lesionades i del seu temps de supervivència. Sembla necessària una estratègia per millorar l'allotjament i la supervivència de les cèl·lules mare.

El precondicionament de cèl·lules mare és una manera prometedora per a nosaltres. Aquestes estratègies inclouen la incubació o la coinjecció amb citocines o compostos químics, estimulació de la hipòxia i modificació genètica [203]. El precondicionament hipòxic o per ultrasons, la incubació amb TGF- 1 o IGF{-1 i la co-injecció amb eritropoietina poden augmentar l'expressió de CXCR4 en BMSC, afavorint encara més l'orientació de BMSC a laronyóa través de l'eix CXCR4/SDF-1[128,168, 204-210]. La leflunomida també augmenta la mobilització de BMSC, HSC i EPC a la sang perifèrica i afavoreix la seva migració cap a laferitsronyó[211]. El precondicionament hipòxic regula l'expressió de CXCR7 en BMSC [212] i no només millora la quimiotaxi BMSC, sinó que també millora la secreció de factors solubles terapèutics, com ara VEGF, IGF-1, HGF, FGF i angiopoetina i augmenta la viabilitat cel·lular a la zona lesionada [128,159,213]. El precondicionament amb sevoflurane també pot produir efectes protectors sobre la supervivència del BMSC minimitzant l'apoptosi i recuperant la pèrdua de potencial de membrana mitocondrial [214]. L'eritropoietina no només pot millorar la proliferació i la funció protectora del ronyó dels BMSC [215,216], sinó que també pot protegir elsronyómitjançant la millora de la mobilització i el reclutament d'EPC [217,218]. El pretractament amb estatines millora l'estrès oxidatiu, inhibeix la resposta inflamatòria al ronyó lesionat, augmenta la supervivència dels BMSC implantats [219] i també augmenta el reclutament d'EPC i redueix l'apoptosi [220]. El tractament previ dels BMSC amb melatonina millora la seva supervivència després de la migració al ronyó lesionat [221, 222]. L'administració de pioglitazona podria millorar la funció de les MSC i les EPC reduint l'estrès del reticle endoplasmàtic i la fusió mitocondrial [223-226]. El pretractament amb l'inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 sitagliptina, un agent per a teràpies basades en incretines per a la diabetis tipus 2 [227], pot millorar la mobilització de l'EPC augmentant les concentracions plasmàtiques de SDF-1, possiblement una estratègia eficaç per a la tractament de la nefropatia diabètica [228].

La modificació genètica també és una forma útil de precondicionament per millorar l'arribada de cèl·lules mare al ronyó. Els BMSC que sobreexpressen CXCR4-construïts per la infecció per lentivirus tenen una capacitat més forta per albergar el ronyó i accions paracrines millorades per produir HGF, BMP-7 i la citocina antiinflamatòria IL-10 [229 ]. Els BMSC modificats amb calicreïna mitjançant la infecció per lentivirus també tenen efectes antioxidants, anti-apoptòtics, antiinflamatoris i angiogènics més forts sobre la lesió renal [230]. reduint encara més l'expressió de gens relacionats amb la fibrosi i la fibrosi renal [231]. Els BMDC que sobreexpressen MiR-126- tenen una capacitat millorada per mobilitzar-se a les zones lesionades mitjançant la regulació de l'eix CXCR4/SDF-1 [232].

cistanche pharma especialperronyó

• Aplicació de molècules bioactives secretades per cèl·lules mare/progenitores

Com s'ha descrit anteriorment, molts estudis indiquen que les molècules bioactives secretades per les cèl·lules mare/progenitores també tenen un paper important en la restauració de la funció renal. La seva aplicació podria tenir múltiples avantatges en aplicacions clíniques, inclosa la prevenció de les cèl·lules mare/progenitores d'explorar directament el microambient lesionat i un procés productiu i d'emmagatzematge més fàcil [233]. La funció de les cèl·lules mare en la CKD està deteriorada i les cèl·lules mare al·logèniques poden ser rebutjades, de manera que l'ús de molècules bioactives secretades per cèl·lules mare és una estratègia potencial per superar aquest problema. Teòricament, les teràpies lliures de cèl·lules poden mostrar una seguretat superior en comparació amb el lliurament directe de cèl·lules mare. El medi condicionat derivat del BMSC afavoreix la regeneració del teixit renal lesionat, redueix la inflamació renal i la fibrosi i restableix l'estructura microvascular en models d'obstrucció ureteral unilateral (UUO), nefrectomia 5/6 i nefropatia diabètica[48,{9} }]. L'efecte dels EV dels BMSC en la recuperació del ronyó és similar a l'administració amb BMSC, de manera que l'aplicació d'EVs també és una estratègia potencial per a nosaltres. Els estudis mostren que els EV derivats de MSC residents en ronyons al·logènics poden disminuir l'apoptosi, millorar la proliferació tubular i la formació de túbuls i reduir la infiltració de cèl·lules inflamatòries en models IRI i UUO [170, 237]. A més, els EV derivats de BMSC tant autòlegs com al·logènics poden millorar la funció renal en models d'IRI, nefropatia induïda per fàrmacs, UUO i nefrectomia subtotal [169,177,178,238-241].

cistanche herbapot millorar la malaltia renalfunció renal

• Biomaterials

També s'han de tenir en compte els biomaterials, que poden millorar la migració de cèl·lules mare/progenitores, millorar la seva funció i proporcionar un microambient favorable [242]. Tal com s'ha descrit anteriorment, les molècules bioactives secretades per cèl·lules mare presenten molts avantatges en la restauració de la funció renal, però són inestables i es degraden ràpidament in vivo. Per mantenir una determinada concentració sanguínia, cal un protocol de dosis múltiples. Els biomaterials com l'hidrogel, que garanteixen el relleujament controlat de factors bioactius, poden resoldre aquest problema [243]. Els EV també requereixen una dosificació freqüent perquè el sistema reticuloendotelial els elimina ràpidament del cos després de la injecció a la circulació [244]. El precondicionament amb biomaterials és una estratègia prometedora per superar l'eliminació ràpida. Combinar o embolicar EV en una matriu de biomaterial pot mantenir la seva biodisponibilitat després de l'administració, permetent un alliberament sostingut i controlat, per millorar l'eficàcia terapèutica[159]. Els hidrogels, especialment els hidrogels modificats, podrien millorar la retenció i l'estabilitat dels vehicles elèctrics [245]. Un estudi mostra que un tipus de nanopartícules a mesoescala podria empaquetar molècules petites i fins i tot biomolècules grans, com ara l'ADN, que no depèn de la càrrega encapsulada i mostra una selectivitat renal 26-plegada sense efectes secundaris, com ara reaccions immunitàries i insuficiència hepàtica o renal. [246]. El precondicionament amb biomaterials també pot millorar la supervivència, l'empelt i l'homing de les cèl·lules mare. Els biomaterials injectables com els hidrogels podrien augmentar la retenció de cèl·lules mare després del trasplantament [242]. Els esferoides MSC atrapats en hidrogels d'alginat modificats amb Arg-Gly-Asp presenten una disminució de l'apoptosi i augment de la supervivència, així com la secreció de VEGF després del trasplantament [247]. A més, el destí de les cèl·lules mare/progenitores que es dirigeixen a les zones lesionades depèn principalment del microambient local. Els biomaterials podrien proporcionar un microambient semblant a un nínxol de cèl·lules mare per a cèl·lules mare/progenitores trasplantades in vivo [159]. El precondicionament dels pèptids pro-supervivència amb una matriu de col·lagen d'alliberament lent pot millorar la supervivència dels BMDC després d'una lesió isquèmica [248]. Els criogels d'alginat porós, un nínxol sintètic, poden millorar els efectes paracrins dels MSC [249]. A més, l'ús d'hidrogel de polietilenglicol macroporós biomimètic és un mètode eficaç per promoure significativament la multiplicació de HSC abans del trasplantament in vitro imitant el microentorn natural dels HSC [250].

planta de cistanche

• Mètodes de bioenginyeria

La bioenginyeria pot ser una estratègia potencial per substituir els ronyons lesionats en el futur. Kitamura et al. va trobar que les cèl·lules mare/progenitores del ronyó del segment S3 són capaços de reconstituir una estructura tridimensional semblant a la nefrona in vitro [72]. A més, hi ha tres protocols principals per induir la formació d'organoides renals humans per cèl·lules progenitores renals a partir d'ESC o cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) [251]. El primer protocol, presentat per Taguchi et al, que es va inspirar en l'anàlisi de poblacions de cèl·lules precursores renals embrionàries, construeix organoides renals basats en cèl·lules progenitores renals mitjançant ESC o iPSC [252]. El protocol Taguchi indueix ESC o iPSC a les cèl·lules progenitores del ronyó, que després generen túbuls renals i estructures semblants als glomèruls i es vascularitzen de manera eficient després del trasplantament [253]. El segon protocol, anomenat protocol Takasato, utilitza una inducció bidimensional de cèl·lules progenitores renals, seguida d'un cultiu tridimensional, generant organoides renals que contenen nefrones, conductes col·lectors i interstici, així com cèl·lules endotelials, basades en l'adopció. d'ESC o iPSC. Els organoides renals presenten una capacitat d'absorció de dextran [254-256]. El tercer protocol, el protocol Morizane, com el protocol Takasato, es divideix en passos bidimensionals i tridimensionals, però requereix menys temps per construir organoides que contenen estructures semblants a la nefrona epitelial [257]. ronyó funcional derivat d'ESC/iPSC. Els organoides, que es poden derivar de les cèl·lules pròpies dels pacients, presenten un gran potencial per a les teràpies de substitució renal en el futur [258]. No obstant això, hi ha molts reptes que cal superar abans de l'aplicació d'organoides renals en humans, incloses les estratègies per millorar l'escalabilitat i la vascularització dels organoides. A més, s'ha trobat que les cèl·lules dels organoides renals són molt més immadures que les cèl·lules del ronyó adult, i hi ha cèl·lules no renals fora de l'objectiu dins dels organoides [251].

L'aplicació d'una bastida de matriu extracel·lular descel·lularitzada (ECM) proporciona un entorn 3D que imita els teixits naturals. Les formes que inclouen gels, pegats, seccions, blocs i recobriments també tindran un paper important en la medicina regenerativa i la bioenginyeria en el futur [242]. marcadors, però només una arquitectura renal nativa i una proteïna de matriu extracel·lular, creen un nínxol similar als teixits renals naturals, faciliten el reclutament de cèl·lules mare/progenitores, milloren la neovascularització i promouen la restauració de la funció renal [259,260]. preservar l'arquitectura renal nativa, els components extracel·lulars i una xarxa de vasculatura intacta, potser una plataforma prometedora per a la bioenginyeria renal a causa de la deficiència renal per substituir el tractament [261]. Les bastides d'ECM tractades amb SDS de porcí no mostren citotoxicitat per a les cèl·lules renals humanes primàries i una immunoreactivitat deprimida per l'eliminació completa del material cel·lular porcí [262]. Un estudi mostra que després de la implantació de la bastida dECM porcina al ronyó porcí, la bastida es reperfon fàcilment, pot mantenir la pressió arterial i es tolera durant el període d'estudi sense extravasació de sang. Tanmateix, també es poden observar cèl·lules inflamatòries i trombosi completa [263]. En un estudi, els investigadors planten ESC de ratolí en bastides dECM de ronyons de rates per induir la recel·lularització i la construcció d'organoides in vitro i després implantar-los en una rata sense frec. . El resultat mostra que aquestes bastides recel·lularitzades es reperfonen fàcilment, podrien tolerar la pressió arterial i produir orina sense fuites de sang durant aproximadament 2 setmanes [264]. Tot i que la regeneració d'òrgans sencers funcionals no s'ha aconseguit i encara hi ha molts obstacles per superar, la combinació de cèl·lules mare/progenitores i bastides d'ECM s'espera que algun dia superi aquests reptes i avanci en la medicina regenerativa [265].

què és un cistanche