Predicció basada en la similitud estructural dels possibles ingredients actius i mecanisme d'acció de les formulacions de la medicina tradicional xinesa utilitzades per a la lluita contra l'envelliment

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Resum

Objectiu:Per predir el potencialactiuingredients(PAI) i mecanisme d'acció detradicionalxinèsmedicamentformulacions utilitzades per retardar l'envelliment.

Mètodes: Hem incorporat l'ús de càlculs de química quàntica i aprenentatge automàtic per predir elactiuingredientsd'algunes herbes medicinals xineses que s'utilitzen per retardar l'envelliment. A continuació, es va utilitzar un enfocament de farmacologia de xarxa per descobrir com aquests PAIretardatenvelliment.

Resultats:Dotze PAI ambanti-envellimentes van descobrir efectes: androsterona, MHP, cortisona, propil metil trisulfur, retinol, retina, cortisol, 11-cis-retinol (2R, 3R)-3-hidroxiprolina, 4,5alfa-dihidrocortisona (2S){{ 9}}amoníac-6-ureidohexanoat i 17alfa, 21-Dihidroxi-5beta-embaràs{-3,11,20-triona. Les anàlisis d'enriquiment van indicar que un objectiu compost putatiu i un objectiu d'envelliment estaven associats significativament amb: la regulació del sistema immunitari; via de senyalització del receptor d'insulina; regulació del cicle cel·lular mitòtic; resposta als nivells de nutrients; resposta a l'estrès oxidatiu; alliberament del citocrom c dels mitocondris; aprenentatge o memòria; resposta inflamatòria.

Conclusions:Es va proposar un mètode nou per predir els PAI deanti-envellimentherbes medicinals incorporant càlculs de química quàntica i aprenentatge automàtic. A continuació, es va utilitzar un enfocament de farmacologia de xarxa per descobrir com aquests PAI retarden l'envelliment. La informació proporcionada pel nostre estudi sobre PAI pot ajudar a descobriranti-envellimentdrogues.

PARAULES CLAU: Càlculs de química quàntica; Aprenentatge automàtic; Ingredients actius; Mecanisme; Envelliment

Cistanche té unanti-envellimentfunció

Introducció

L'envelliment es refereix a una disminució gradual de la funció dels òrgans. Una característica de l'envelliment és la pèrdua progressiva de la integritat fisiològica que comporta un augment del risc de mortalitat. El deteriorament provocat per l'envelliment és un factor de risc important per desenvolupar càncer, diabetis mellitus i altres malalties humanes relacionades amb l'edat1 i és una càrrega important per a la societat, les famílies i els individus.2 Per tant, el descobriment de novesactiuingredientsper retardar l'envelliment i prevenir malalties relacionades amb l'envelliment és una necessitat important no satisfeta.

Els productes naturals ofereixen grans perspectives per al descobriment deanti-envellimentdrogues. S'ha informat que molts compostos i extractes de productes naturals retarden l'envelliment i prolonguen la vida,3 com els polipèptids de Fructus lycii (Lycium barbarum L.)4 i els polisacàrids dels fruits del ginseng (Solanum muricatum).5 En comparació amb la medicina occidental,tradicionalxinèsmedicament(TCM) es basa en mecanismes multi-objectiu i s'associa amb menys efectes adversos pel que fa a retardar l'envelliment.6 Els estudis han demostrat que les formulacions de MTC provoquen els seus efectes sobre l'envelliment reforçant els efectes antioxidants, la funció immune i la regulació neuroendocrina, així com com a inhibició de la lesió de l'ADN dins de les cèl·lules.7e9 Tanmateix, si elanti-envellimentL'efecte de les formulacions de TCM és un mecanisme precís o no es coneix part d'un efecte sinèrgic. Les implicacions clíniques de la MTC enanti-envellimentno es coneixen, i elsactiuingredientsde les formulacions de MTC s'han de caracteritzar.6

Identificació de laactiuingredientsde fàrmacs sol implicar l'ús de models animals com Drosophila melanogaster i Caenorhabditis elegans3, provar la viabilitat cel·lular10, l'aprenentatge automàtic i l'acoblament molecular.11,12 No obstant això, aquests mètodes experimentals requereixen molt de temps i són costosos. A més, l'aprenentatge automàtic es veu afectat per problemes d'ajustament excessiu i mostres negatives. L'acoblament molecular no sempre pot proporcionar l'estructura tridimensional (3D) precisa dels cristalls de proteïnes.13

La farmacologia de xarxa es pot utilitzar per a la identificació d'objectius i la predicció de l'activitat de manera sistemàtica.14 Aquesta estratègia estalvia temps i ajuda a superar els problemes de no tenir estructures 3D precises dels cristalls de proteïnes i tenir mostres negatives.13

Pocs estudis s'han centrat en la relació entre els components de les formulacions de TCM i les seves estructures químiques.6 La química quàntica és una de les aplicacions més reeixides de la mecànica quàntica i es pot utilitzar per entendre materials des de l'àtom fins a les escales moleculars.15 Així, la química quàntica. els càlculs, l'aprenentatge automàtic i la farmacologia de xarxa es poden integrar per estudiar les formulacions de TCM.

En aquest treball, els components i metabòlits de diversosanti-envellimentLes formulacions de TCM es van recollir delTradicionalxinèsMedicamentBase de dades de farmacologia de sistemes (TCMSPD) i Enciclopèdia de gens i genomes de Kyoto (KEGG). També, algunsanti-envellimentes van recollir drogues del Banc de Medicaments. Algunes propietats moleculars dels components i metabòlits de les formulacions de TCM i dels fàrmacs antienvelliment es van calcular mitjançant la química quàntica. Aleshores, aquestes propietats moleculars es van utilitzar com a inputs per desenvolupar un model d'agrupació segons el mètode de Ward. Els components i metabòlits agrupats en una categoria amb fàrmacs antienvelliment es van seleccionar com a potencialsactiuingredients(PAI). Finalment, es va utilitzar un mètode integral de farmacologia de xarxa per aclarir el mecanisme d'acció d'aquests PAIanti-envelliment. L'objectiu del present estudi era utilitzar un mètode nou per predir els PAI de les formulacions de TCM i el seu mecanisme d'acció contra l'envelliment.

Cistancheté unanti-envellimentfunció

Materials i mètodes

Preparació de dades

Compostos compostos i metabòlits de cada formulació de TCM

Hem examinat el potencialanti-envellimentingredients de sis herbes medicinals que tonifican el Yang: escorça d'eucommiae (Eucommia ulmoides Oliv), 16 semen complanat d'astragali (Astragalus denunciants R.Br.), 17 placentes humanes (Hominis placenta), 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 i cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Els components i les estructures 2D dels components de les herbes medicinals esmentades anteriorment eren del TCMSPD22, una plataforma de farmacologia de sistemes única dissenyada per a les herbes medicinals xineses. ElTradicionalxinèsMedicamentBase de dades (TCMD) 23 és una base de dades d'informació bàsica utilitzada per a l'administració estatal de TCM.

Finalment, vam recollir 119 components a l'escorça eucommiae, 41 components al semen astragali complanati, 10 components a la placenta humana, 75 components a cistanches herba, 10 components a cerci cornu pantotrichum i 3 components a cynomorii herba (fitxer suplementari 1).

Els metabòlits i les estructures 2D d'aquestes sis herbes medicinals es van recuperar de KEGG (www.kegg.jp).24 Hem obtingut els metabòlits d'aquestes herbes medicinals de www.kegg.jp/kegg/reaction/. En total, es van reunir 29 metabòlits a l'escorça d'eucommiae, 11 metabòlits al semen complanat d'astragali, 13 metabòlits a la placenta humana, 51 metabòlits a cistanches herba i 22 metabòlits a cerci cornu pantotrichum (Fitxer suplementari 2).

Estructures químiques i objectius dels fàrmacs antienvelliment

Cinquanta drogues van informar de teniranti-envellimentes van observar efectes.25e32 Les estructures 2D d'aquests fàrmacs es van exportar des de la base de dades Drug Bank v3.033 (www.drugbank.ca) (Fitxer suplementari 3).

Els objectius compostos de cadascunanti-envellimentEl fàrmac (l'estructura química d'aquests fàrmacs era similar als PAI) es van recopilar de la base de dades del Banc de Medicaments. Entre tots els objectius, només es van conservar els existents al cos humà. Així, es van recollir 69 objectius (Fitxa suplementària 4).

Gens relacionats amb l'envelliment

The Human Aging Genomic Resources és una base de dades gratuïta que proporciona informació sobre la biologia i la genètica de l'envelliment.34 En aquest treball, es van recollir 293 gens relacionats amb l'envelliment de l'HAGR (Fitxer suplementari 5).

Interaccions proteïnes i proteïnes (IPP)

Les dades de PPI es van importar de la base de dades hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Aquesta base de dades proporciona informació sobre reaccions biològiques i vies de senyalització per construir xarxes d'interacció molecular deanti-envellimentFormulacions de MTC.

Cistanche té unanti-envellimentfunció

Predicció PPAI

Descriptors moleculars

La descripció computacional de les molècules és necessària per a la predicció in silico, que sovint s'utilitza per descriure les característiques estructurals de les molècules d'una manera quantitativa.36 En el present estudi, es van calcular 209 descriptors moleculars37e39: 1 propietat de polarització molecular; 42 propietats topològiques; 11 propietats geomètriques; 147 fragments propietats de l'eficàcia dels grups; 8 propietats dels oligoelements (Fitxer suplementari 6).

El càlcul de la polarització molecular, les propietats topològiques i les propietats geomètriques es va dur a terme mitjançant ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). Les altres propietats es van calcular mitjançant Power MV v0.61 (www.niss.org/PowerMV).

Anàlisis de clústers

Hem utilitzat el mètode de Ward per a les anàlisis de agrupació jeràrquica. Aquest enfocament utilitza anàlisis de variància. El criteri per escollir el parell de clústers a fusionar a cada pas es basa en el valor òptim d'una funció objectiu. El mètode de Ward pot reduir al màxim la suma de l'error al quadrat.40

Predicció d'objectius PAI

Es van utilitzar descriptors moleculars i anàlisis de clústers per examinar les formulacions de TCM que eren similars als fàrmacs. Els components i metabòlits agrupats en una categoria ambanti-envellimentEls fàrmacs es van seleccionar com a PAI. A més, els objectius terapèutics dels fàrmacs antienvelliment es van considerar els objectius dels PAI de les herbes medicinals.

Un mètode de farmacologia de xarxa per descobrir el mecanisme d'acció dels PAI en l'anti-envelliment

Els sistemes gramaticals de la MTC il·lustren el mecanisme d'acció molecular dels medicaments a base d'herbes i es poden mostrar mitjançant GZ (V, F, P, S).41 En el present estudi, el mecanisme d'acció dels components actius enanti-envellimentles herbes medicinals es va explicar mitjançant sistemes gramaticals de TCM.

V contenia diversos tipus de nodes (PAIs, dianes, malalties i gens relacionats, compostos). F comprenia diversos tipus de relacions de nodes (per exemple, interacció, activació). P va ser la regla d'inferència entre els objectius dels PAI en herbes de TCM i proteïnes relacionades amb l'envelliment. Totes les xarxes es van generar mitjançant Cytoscape v3.2.142, que s'ha utilitzat per il·lustrar el mecanisme d'acció de les formulacions de TCM.

Resultats

Anàlisis de clústers

Els resultats de les anàlisis de clústers es mostren a la figura 1. Es van tenir en compte vuit grups. El grup 1 contenia colina i propil metil trisulfur. El grup 2 comprenia metformina i (2S)-2-amoníac-6-ureidohexanoat. El grup 3 contenia b-carotè, retinol, retina i 11-cis-retinol. El grup 4 comprenia l'àcid lipoic i la (2R, 3R)-3- hidroxiprolina. El grup 5 contenia levodopa i MHP. El grup 6 comprenia DHEA (dehidroepiandrosterona) i androsterona. El grup 7 contenia prednisona cortisona, 17alfa, 21-dihidroxi-5beta-embarassada-3, 11,20-triona i 4,5alfa-dihidrocortisona. El grup 8 comprenia hidrocortisona, prednisolona i cortisol (taula 1).

Així, basant-se en les similituds d'estructures químiques entreanti-envellimentfàrmacs i els components i metabòlits de les herbes medicinals, vam descobrir 12 PAI (retinol, retina, cortisol, MHP, androsterona, cortisona, propil metil trisulfur (2S)-2-amoníac-6-ureidohexanoat (2R, 3R) -3-hidroxiprolina, 4,5alfa-dihidrocortisona, 11-cis retinol i 17alfa,21-dihidroxi-5beta-embarassada-3,11,20- trioleïna quatre herbes (eucommiae cortex, cistanches herba, placenta humana, cynomorii herba).

Figura 1. Anàlisis de clúster entre compostos detradicionalxinèsmedicamentsi fàrmacs basats en la similitud estructural. Nota: els termes "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" i "4097" es refereixen a propil metil trisulfur (2S)-2-amoníac{{ 8}}ureidohexanoat (2R, 3R)-3-hidroxiprolina, MHP, androsterona i cortisona, respectivament.

Objectius positius per als PAI

A partir de la predicció de l'objectiu, els 69 objectius corresponents d'aquests fàrmacs similars com a objectius putatius de PAI es mostren al fitxer suplementari 4.

Mecanisme d'acció dels PAI en l'anti-envelliment

Construcció de PAIeputative objectius gens relacionats amb l'envelliment-altres xarxes de PPI humans

Un PAIeputative apunta a gens relacionats amb l'envelliment es va construir una altra xarxa de PPI humà (Fig. 2). La xarxa constava de 518 nodes (12 PAI, 16 objectius putatius/objectius d'envelliment coneguts, envelliment, 123 objectius d'envelliment coneguts/gens relacionats amb l'envelliment, 366 altres proteïnes humanes) i 2377 vores.Enriquimentles anàlisis van indicar que un objectiu compost putatiu i un objectiu d'envelliment estaven associats significativament amb: la regulació del sistema immunitari; via de senyalització del receptor d'insulina; regulació del cicle cel·lular mitòtic; resposta als nivells de nutrients; resposta a l'estrès oxidatiu; alliberament del citocrom c dels mitocondris; aprenentatge o memòria; resposta inflamatòria (taula 2).

Anàlisi d'un compost putatiu d'hidroxiprolina (2R, 3R)-3- orientat a la subxarxa objectiu

Les anàlisis exhaustives de tota la xarxa van ser difícils per la seva complexitat. Per tant, vam analitzar la relació entre els objectius dels PAI i les proteïnes associades a la malaltia mitjançant l'extracció d'una subxarxa. En conseqüència, es va utilitzar un compost putatiu d'hidroxiprolina (2R, 3R)-3-dirigit a la subxarxa objectiu per aclarir com actua (2R, 3R)-3-hidroxiprolina en l'envelliment. En aquesta subxarxa, hi havia 8 nodes i 15 arestes (Fig. 3).

Discussió

La taula 1 mostra que l'estructura química dels compostos de cada grup era similar. Per exemple, al grup 7, prednisona, cortisona, 17a, 21-Dihidroxi-5b-pregnane{-3,11,20- triona i 4,5a-Dihidrocortisona tenen hidroxil grups, grups carbonil i un nombre idèntic d'anells. Els PAI que vam predir, com l'androsterona, tenen efectes antiansietats i potenciadors cognitius, que disminueixen amb l'edat.43 La cortisona és un dels components de la placenta humana, que s'ha informat que allarga la vida.44,45 La vitamina A. és un grup de compostos orgànics nutricionals insaturats que inclou el retinol, la retina i l'àcid retinoic, que poden prevenir el deteriorament de la memòria relacionat amb l'edat.46,47 Així, vam concloure que l'androsterona, la cortisona, el retinol i la retina poden ser PAI enanti-envellimentherbes, una conclusió que està d'acord amb els resultats de l'agrupació.

L'envelliment està relacionat amb els canvis en el nombre i la funció de les cèl·lules immunitàries innates. L'envelliment redueix la capacitat dels receptors de les cèl·lules immunitàries innates de respondre als patògens bacterians i virals.48 El desequilibri redox induït per l'estrès oxidatiu influeix en l'envelliment i les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat.49,50 L'augment de l'estrès oxidatiu pot conduir a l'envelliment.51 La resposta biològica. a l'estrès oxidatiu, les deficiències d'aprenentatge21 i la regulació positiva del sistema immunitari19 mitjançant l'ontologia gènica (taula 2) era coherent amb la literatura, i que està relacionada amb l'envelliment.

El transportador multivitamínic depenent del sodi (Q9Y289) pot transportar pantotenat, biotina i lipoat en presència de sodi (Fig. 3). La biotina (AB171548) és una vitamina del complex B soluble en aigua (B7, B8 o H) i un cofactor essencial per a diverses reaccions de carboxilació. La deficiència de biotina té efectes adversos sobre la funció immune cel·lular i humoral.52 A4 (P05067) és una lipoproteïna transmembrana petita que pot ajudar a restringir nivells elevats de replicació viral.53 A més, la capacitat de controlar la replicació viral està estretament relacionada amb l'envelliment.54 Així, , arribem a la conclusió que la (2R, 3R)-3-hidroxiprolina pot actuar com a transportador multivitamínic dependent del sodi per controlar la replicació viral activant les proteïnes precursores amiloides per retardar l'envelliment.

Figura 3 La xarxa de vies de la (2R, 3R)-3-hidroxiprolina a la diana terapèutica P05067. Nota: la fletxa de punts taronja, blava, groc, gris, rosa i vermella i la línia sòlida T representen els components de l'escorça eucommiae, putatiu objectiu, compost, procés biològic, objectiu d'envelliment, envelliment, activació i inhibició, respectivament.

Conclusió

Es va proposar un mètode nou per predir els PAI deanti-envellimentherbes medicinals incorporant càlculs de química quàntica i aprenentatge automàtic. A continuació, es va utilitzar un enfocament farmacològic de xarxa per descobrir com aquests PAI retarden l'envelliment. Aquest mètode in silico podria ajudar al descobriment i desenvolupament deanti-envellimentdrogues. La informació proporcionada pel nostre estudi sobre PAI pot ajudar al descobriment de fàrmacs contra l'envelliment.

Finançament

Aquest treball compta amb el suport de la Natural Science Foundation of China (81373985).

Conflictes d'interès

Declarem que no hi ha interessos en competència.

De: ' Predicció del potencial basada en la similitud estructuralactiuingredientsi mecanisme d'acció detradicionalxinèsmedicamentformulacions utilitzadesanti edatperQian Zhang, et al

---Diari deTradicionalxinèsCiències Mèdiques (2018) 5, 177e184