SuPAR: un mediador inflamatori per als ronyons Ⅱ

suPAR connecta la lesió renal aguda amb la malaltia renal crònica

Malaltia renal crònica

Malaltia glomerularsovint es caracteritza per una disfunció, lesió o pèrdua dels podòcits, que al seu torn s'atribueix a molts factors [45]. Els factors sistèmics circulants, els mediadors intraglomerulars, els mediadors dins del propi podòcit o una combinació de tots aquests poden imposar canvis estructurals als FP del podòcit [46]. Al llarg ilesió contínuacom en FSGS, la pèrdua de podòcits condueix a la progressió i el deteriorament de la malaltiacrònica malaltia de ronyó(ERC) i, finalmentmalaltia renal en fase terminal. Tot i que els defectes del gen dels podòcits són una causa coneguda d'alguns FSGS en humans [47], l'aparició de FSGS fins i tot en absència de defectes genètics o la recurrència de la proteinúria en hores o dies després del trasplantament renal ha incitat els investigadors a creure la implicació de certs causants. factor circulant, conegut popularment com a "factor de permeabilitat FSGS". Aquesta creença es va reforçar encara més per proves que demostraven la recurrència de FSGS després del trasplantament [48]. En particular, un estudi important dirigit pel Dr. Savin va demostrar que els sèrums de pacients amb FSGS podrien causar proteinúria en rates [49]. S'esperava que el factor circulant proposat fos de mida més petita que l'albúmina i que es pogués eliminar per plasmafèresi [50] o immunoadsorció [51]. Una altra evidència de suport que va donar més credibilitat a la teoria del "factor de permeabilitat" va ser l'informe del cas de síndrome nefròtica transitòria en un nounat la mare del qual tenia FSGS, que indica la transmissibilitat del factor de permeabilitat glomerular [52]. El 2011, vam identificar suPAR com un factor de permeabilitat causant [16]. Els nostres estudis demostren que en les malalties renals proteïnúriques, especialment en la FSGS primària i recurrent, les concentracions de suPAR al plasma són elevades; un augment dels nivells de suPAR circulants provoca una malaltia semblant a FSGS en models de ratolí [16]. Es va trobar que les cèl·lules mieloides immadures derivades de la medul·la òssia eren la principal font cel·lular de suPAR circulant que contribueix a la malaltia renal proteïnúrica [53]. Un estudi recent documenta els neutròfils activats com a font de suPAR circulant durant la inflamació sistèmica [54]. En particular, també s'ha demostrat que suPAR interacciona amb altres molècules per induir sinèrgicament danys als podòcits i mediar la progressió a la CKD en diferents entorns de malaltia. Per exemple, els autoanticossos CD40 van augmentar els efectes mediats per suPAR en FSGS [55]; i els nivells de fosfodiesterasa 3b semblant a l'esfingomielinasa àcida van modular l'efecte de suPAR en la nefropatia diabètica (DN) [56]. Els nivells elevats de suPAR també s'han associat amb DN en altres estudis [57]. Dit això, cal esmentar que, tot i que molts estudis elegants demostren el paper causant de suPAR en la incidència de FSGS, hi ha hagut controvèrsies al voltant d'aquest tema, ja que alguns informes clínics no van poder determinar la relació entre els nivells circulants de suPAR i FSGS. 58–64]. Per exemple, un estudi recent de Sun et al. [65] van informar que els nivells plasmàtics i urinaris de suPAR no es correlacionaven amb cap dels seus paràmetres clínics i patològics com l'albúmina, la creatinina sèrica, l'eGFR, la proteïna total de l'orina, la proteïna C reactiva (CRP) i l'esclerosi global glomerular o l'esclerosi segmentària.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER RENONSMALALTIA

Òbviament, els mecanismes que subjauen a la implicació de suPAR en cada entitat diferent de la malaltia renal necessiten una investigació addicional. Tanmateix, la pregunta sobre els nivells circulants de suPAR i la funció renal ha provocat una sèrie d'estudis que avaluen el suPAR com a biomarcador de la malaltia renal. Avaluar la utilitat de suPAR com a biomarcador potencial per aCKD, vam investigar la relació entre els nivells inicials de suPAR i la disminució de l'eGFR al llarg del temps en un estudi de cohort ampli i heterogeni de pacients amb dolor al pit [66]. Vam trobar que els participants que es trobaven en els dos quartils superiors dels nivells de suPAR (més o igual a 3.040 pg/mL) tenien una disminució significativament més gran de l'eGFR en comparació amb els dels dos quartils inferiors (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the Disminució de l'eGFR, es va trobar que la taxa d'incidència d'ERC era del 7% a 1 any i del 41% als 5 anys en participants amb un nivell de suPAR superior o igual a 3.040 ng/mL (tercer i quart quartils), en comparació amb l'1% i el 12%, respectivament, entre els participants amb un nivell de suPAR de<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Malaltia Renal Aguda

Lesió renal aguda(AKI) es caracteritza per una disminució brusca o ràpida de la funció renal, que inclou tant el dany estructural com la desregulació de les funcions excretores, però sense una fisiopatologia única diferent com amb la CKD. Hayek et al. [26] va demostrar recentment que el suPAR estava associat amb AKI en tres cohorts en diferents contextos clínics (pacients que estaven exposats a material de contrast intraarterial per a angiografia coronària, que es van sotmetre a cirurgia cardíaca o que estaven crítics i ingressats a la UCI). Mecànicament, suPAR sensibilitza els túbuls proximals del ronyó a lesions mitjançant la modulació de la bioenergètica cel·lular i l'augment de l'estrès oxidatiu, cosa que suggereix també un paper causant de suPAR en AKI [26]. Mossanen et al va documentar una associació similar entre el desenvolupament de nivells d'AKI i suPAR en pacients amb cirurgia cardíaca. [74]. En altres estudis independents, s'ha proposat que suPAR sigui un millor marcador d'infecció que la CRP en pacients crítics amb AKI en estadi 2/3 [75], o un marcador aplicable per predir l'IRA entre pacients més grans (més o igual a 65 anys). ) al servei d'urgències. En particular, un estudi recent suggereix suPAR juntament amb la lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils, una proteïna que es produeix al ronyó després d'una lesió isquèmica o nefrotòxica, com a biomarcador per a la detecció precoç d'AKI [72, 76, 77]. Els resultats generals van demostrar que els nivells de lipocalina associats a la gelatinasa de neutròfils i suPAR es van associar de manera independent amb l'IRA incident i la seva gravetat, però la seva combinació va produir un poder discriminatori millorat per a la determinació del risc d'IRA [78].

suPAR prediu

AKI i gravetat de la malaltia en pacients amb COVID-19

La COVID-19, causada pel SARS-CoV-2, s'ha convertit en una pandèmia global, que ha alterat milions de vides i ha perjudicat l'economia. La malaltia pot progressar de manera imprevisible amb pacients que es deterioren sobtadament cap a una insuficiència multiorgànica, inclosa una insuficiència respiratòria greu, AKI i mort [79]. Per tant, la identificació de biomarcadors per a la progressió de la malaltia i l'aparició oportuna de teràpies dirigides són de cabdal importància [80]. La comprensió de la fisiologia viral i la resposta de l'hoste ha descobert una gamma de biomarcadors potencials que s'utilitzen com a indicadors de processos patològics o de respostes farmacològiques a la intervenció terapèutica. Els exemples inclouen hematològics (proporció de neutròfils a limfòcits, proporció de neutròfils a monòcits, limfopènia, neutròfils ia), inflamatoris (citocines: IL-1, IL-2, IL-8, IL-8 -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP{-1, CCL3 i TNF; quimiocines, factors de creixement, CRP, procalcitonina, lactat deshidrogenasa), coagulació (dímer D, fibrinogen , productes de degradació de la fibrina) i marcadors bioquímics (aspartat aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirubina, albúmina, ferritina, creatinina cinasa muscular, mioglobina, troponina cardíaca, pèptid natriurètic cerebral) [81–89]. No obstant això, atès que la pandèmia està evolucionant amb l'aparició de noves soques que donen lloc a una gravetat i símptomes diferents de la malaltia, descobrir "els millors" biomarcadors de COVID-19 podria proporcionar informació no només convincent, sinó també objectiva als metges de (a ) predicció de la gravetat i progressió de la malaltia, (b) seguiment i reconeixement de complicacions, (c) gestió i disposició dels pacients, (d) identificació i classificació de cohorts d'alt risc, (e) predicció i millora del pronòstic, i (f) racionalitzar les teràpies i valorar la resposta posterior.

S'ha demostrat que el suPAR està molt elevat en pacients amb COVID greu-19 [90] i destaca com a predictor de la gravetat i el resultat global de la malaltia [91–94], inclosa la insuficiència respiratòria greu [95] i l'IRA [96] . En individus infectats amb SARS-CoV-2- amb nivells baixos de su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL es van associar amb un risc significativament augmentat [97]. Recentment, un estudi va informar de la capacitat de suPAR per predir de manera independent la gravetat de la malaltia COVID-19, la durada de l'estada hospitalària juntament amb la necessitat d'oxigenteràpia suplementària per a aquests pacients [98]. Aquests estudis demostren que suPAR podria funcionar com una "bola de cristall" per predir la resposta de l'hoste a la infecció per COVID-19. Un altre estudi especialment interessant anomenat tractament amb Anakinra guiat per suPAR per a la validació del risc i la gestió precoç de la insuficiència respiratòria severa per COVID-19 (SAVE-MORE) va ser un assaig controlat aleatori de fase 3, doble cec, que va avaluar l'eficàcia. i seguretat de l'inici precoç del tractament amb Anakinra (un IL-1/inhibidor) en pacients hospitalitzats amb COVID-19 moderat o greu. Aquest assaig va avaluar un enfocament nou per a la gestió de la COVID-19, que es basava en la identificació precoç de pacients amb risc de resultats desfavorables utilitzant suPAR com a paràmetre [99]. En conjunt, tots aquests estudis indiquen la implicació del suPAR en la infecció provocada per COVID{14}. Tanmateix, si suPAR només és un biomarcador o un factor causal, espera més estudis. Per exemple, com sabem que su PAR es podria induir com a resultat de l'activació de les cèl·lules immunitàries, augmentaria el suPAR i provocaria més danys en els òrgans? Un nivell de base de suPAR elevat facilitaria o agreujaria la infecció induïda pel virus SARS-CoV-2? El suPAR i altres citocines, més que el virus SARS-CoV-2, seria el culpable del dany extrapulmonar dels òrgans?

suPAR i les seves implicacions en el trasplantament

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, que és gairebé el doble de ràpid que en pacients amb suPAR Menor o igual a 6.212 pg/ml [100]. Curiosament, en un altre estudi amb pacients amb FSGS recurrents després del trasplantament, s'ha identificat la reducció dels nivells de suPAR com a biomarcador per avaluar l'èxit i el resultat de l'intercanvi de plasma terapèutic (TPE) en combinació amb rituximab. El TPE va provocar una reducció significativa dels nivells sèrics de suPAR amb una disminució concomitant de la proteinúria i l'activitat de la integrina del podòcit v 3 induïda per suPAR. Tenint en compte les variables analitzades, com ara eGFR, creatinina sèrica inicial, edat al diagnòstic i trasplantament i nombres de curs de TPE, en particular, només una reducció de suPAR va destacar com el predictor més fort de la proteinúria i la resposta a la teràpia [101]. La discrepància, però, es va informar en un assaig pilot on els nivells elevats de suPAR no eren indicatius de gravetat en pacients amb trasplantaments renals i complicacions infeccioses [102]. De la mateixa manera, un altre estudi va demostrar una disminució significativa dels nivells de suPAR després del trasplantament, però no es va poder confirmar ni establir cap correlació entre els nivells de suPAR i la funció de l'empelt trasplantat [103]. Així, tenint en compte factors de confusió com la variació demogràfica dins de la cohort d'estudi, la petita mida de la mostra quan es treballa amb subjectes humans i els diferents mètodes de detecció per avaluar els nivells de suPAR, en particular els assajos basats en ELISA versus els assajos proteòmics, pot conduir a resultats contradictoris [104]. S'acaba de demostrar una vegada més la importància creixent del suPAR en pacients amb trasplantament de ronyó. Morath et al. [105] va demostrar que els nivells de suPAR en 1.023 pacients amb trasplantament de ronyó (mesurats en el trasplantament o 1 any després) predien la mort cardíaca.

La modulació dels nivells de suPAR i la seva funció és un enfocament terapèutic

Descobert fa més de tres dècades, l'uPAR pleiotròpic s'ha establert fermament com un objectiu molecular prometedor i versàtil per al tractament de malalties inflamatòries i diverses malalties malignes [106]. L'expressió robusta d'uPAR en molts teixits cancerosos humans en comparació amb l'expressió escassa en els seus homòlegs sans i quiescents fa que l'uPAR sigui un objectiu atractiu per a la terapèutica del càncer [9]. Per deteriorar i eradicar selectivament les cèl·lules que expressen uPAR, els enfocaments desenvolupats fins ara s'han centrat a neutralitzar la funció uPAR, principalment interferint amb la seva expressió gènica mitjançant ARN antisentit o oligonucleòtids [107, 108] o la interacció amb el seu lligand uPA [109]. Un dels reptes inicials als quals s'enfrontaven els investigadors en el desenvolupament de terapèutiques dirigides a la unió d'uPA a uPAR va ser l'estricta especificitat d'espècie de la interacció uPA-uPAR [110]. Mouse uPA s'uniria molt malament a huPAR i viceversa, cosa que suposava un gran obstacle per provar l'eficàcia de qualsevol antagonista en models de tumors de xenograft de ratolí. Tanmateix, quan més tard es va trobar que uPAR interacciona amb molts lligands diferents a més de l'uPA, es va aconseguir l'abrogació de la interacció uPA-uPAR utilitzant anticossos monoclonals anti-uPAR [111, 112], pèptids derivats d'uPA com UPARANT [113-115] ] o molècules petites [116, 117] i el fragment amino-terminal d'uPA (que conté el domini d'unió al receptor) amb un èxit decent a moderat en la lluita contra el càncer [118].

En el context demalaltia de ronyó, la implicació terapèutica de la modulació de suPAR ja ha sortit a la llum. Molts estudis de nosaltres i d'altres han demostrat l'efecte encoratjador del bloqueig funcional de suPAR per anticossos uPAR en diferents models animals de malaltia renal. Per exemple, vam demostrar que l'administració d'anticossos bloquejadors podria millorar el dany renal causat per suPAR en ratolins [16]. Dal Monte et al. [119] va informar de l'efecte terapèutic del petit pèptid uPARANT en la DN induïda per STZ en rates. Més recentment, el nostre grup va demostrar que el pretractament amb un anticòs monoclonal uPAR va atenuar la lesió renal induïda per contrast en ratolins que sobreexpressen suPAR [26]. Clínicament, s'ha demostrat l'efecte de modular els nivells circulants de suPAR amb pacients que reben tractament de plasmafèresi i/o immunoadsorció, cosa que la converteix en una teràpia eficaç per a alguns pacients amb FSGS trasplantats [16, 91, 112, 113]. Un assaig imminent de Miltenyi Biotec que utilitza columnes amb recobriment d'anticossos uPAR sembla prometedor. En els entorns on s'aplica la immunoadsorció o la plasmafèresi, una columna recoberta d'anticossos suPAR hauria d'eliminar l'excés de suPAR del plasma i proporcionar molts avantatges sobre la immunoadsorció o la plasmafèresi general. Un anticòs neutralitzant su PAR injectable seria encara més preferible, especialment per a un ventall més ampli de pacients sense necessitat de plasmafèresi o immunoadsorció.

Com que uPAR/suPAR senyala a través de la integrina v 3 del podòcit i, per tant, media la lesió cel·lular aigües avall en la malaltia renal glomerular, la modulació de l'activitat de la integrina v 3 podria representar una altra via terapèutica [14, 15]. Tot i que la manca d'eficàcia i/o els efectes secundaris observats amb molècules petites i/o inhibidors d'anticossos de les integrines v, incloses MK-0429, cilengitida (EMD121974) i vitamina (LM609), els han impedit el seu ús potencial en càncer. tractament, els investigadors no han renunciat a provar els inhibidors de la integrina en la malaltia renal. En línia amb això, Janssen/Vascular Therapeutics el 2017 també va desenvolupar un anticòs, VPI-2690B, que bloqueja la senyalització v 3 amb el propòsit de tractar la DN [120], però els resultats no s'han revelat.

En conclusió, hem presenciat un progrés molt emocionant en la nostra comprensió dels papers multifacètics de suPAR en la malaltia renal, tot i que queden preguntes obertes. A més, els estudis de suPAR no només aportaran més llum sobre el seu paper en la malaltia renal, sinó que també aportaran terapèutiques modificadores de suPAR que poden resultar valuoses per a molts pacients que pateixen malaltia renal.

Declaració de conflicte d'interessos

JR informa de les tarifes personals de Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group i Massachusetts General Hospital. És receptor de beques de Nephcure Kidney International i Thermo BCT. El laboratori de JR és el destinatari de fons de pagament per servei de Walden Biosciences. JR és cofundador, copresident del consell assessor científic i accionista de Walden Biosciences, una empresa terapèutica renal. Altres autors declaren que la investigació es va dur a terme en absència de cap relació comercial o financera que es pugui interpretar com un potencial conflicte d'interessos. Fonts de finançament R01DK113761 a JR i CW Aquest treball va comptar amb el suport de RO1DK125858, RO1DK109720,

Aportacions de l'autor

Yashwanth Reddy Sudhini va escriure el primer esborrany del manuscrit. Changli Wei i Jochen Reiser van editar el manuscrit. Tots els autors van contribuir a l'article i van aprovar la versió final presentada. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: la bola de cristall molecular. Dis Marcadors. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Unió de la uroquinasa de cadena única humana a cèl·lules d'ovari de hàmster xinès i clonació d'u-PAR de hàmster. Tromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interacció del domini al receptor de la uroquinasa. Requisit del tercer domini en la unió de lligands d'alta afinitat i demostració de llocs de contacte de lligands en dominis receptors diferents. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop