Sinapsis simètriques i asimètriques que provoquen trastorns neurodegeneratius Part 2

2.2. Cotransportadors de catió-clorur

La senyalització GABAèrgica ionotròpica està recolzada principalment pel gradienta d'ions clorur a través de la membrana plasmàtica [57]. A les neurones madures, la transmissió regular mediada per GABAA condueix a la hiperpolarització permetent l'entrada d'ions Cl− que augmenten la concentració intracel·lular de clorur ([Cl−]i) (Figura 2) [26,57].

Estudis recents han trobat que hi ha una estreta relació entre la concentració de clorur intracel·lular i la memòria. Els ions clorur són un tipus d'ió que es troba habitualment en els organismes. El seu nivell de concentració intracel·lular pot afectar l'activitat neuronal i la transmissió sinàptica. Per tant, mantenir una concentració de clorur intracel·lular adequada és essencial per al funcionament normal de les neurones.

Aquest descobriment pot ser de gran importància per entendre el mecanisme de formació i emmagatzematge de la memòria. Quan aprenem i memoritzem coses noves, els patrons d'activitat de les neurones, especialment l'eficiència i la plasticitat de la transmissió sinàptica, canviaran significativament. Si la concentració de clorur intracel·lular és inestable, l'ocurrència d'aquests canvis es pot alterar, donant lloc a problemes com el deteriorament de la memòria.

Per tant, mantenir una concentració de clorur intracel·lular adequada pot afavorir el funcionament normal de les neurones i millorar els nivells de memòria. Els resultats d'estudis experimentals rellevants han demostrat que mitjançant la regulació dels ions clorur, la funció cognitiva i les capacitats d'aprenentatge i memòria es poden millorar de manera efectiva.

En resum, hi ha una estreta relació entre la concentració de clorur intracel·lular i la memòria. Mantenir un nivell adequat de concentració de clorur pot afavorir el funcionament normal de les neurones i millorar els nivells de memòria. Aquest descobriment ens proporciona una nova perspectiva per entendre el mecanisme de formació i emmagatzematge de la memòria i també aporta noves idees per al tractament futur de malalties neurològiques com el deteriorament de la memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut del cervell. sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

El manteniment de [Cl−] I depèn principalment dels cotransportadors catió-clorur, on els cotransportadors de Na+-K{+-2Cl− (NKCC) i els cotransportadors de K+-Cl− (KCC) són els més important al SNC [26,58].

La isoforma NKCC1 és l'única expressada al SNC, i la seva funció és augmentar el [Cl−]i. En canvi, la isoforma KCC2 és la principal responsable de la disminució de [Cl−] I a les neurones madures [26,58].

Està ben documentat que sota algunes condicions patològiques, Cl; pot estar desregulat, donant lloc a un efecte de despolarització mediat pels receptors GABAA (Figura 2) [59] Això està motivat principalment per una alta expressió de NKCCl i una baixa expressió de KCC2, donant lloc a un [Cl-] més alt; en comparació amb la concentració extracel·lular de clorur (Clle) [57,58,60.

La principal cascada cel·lular implicada en la regulació de NKCCl i KCC2 després de l'estrès osmòtic (baix [Cl-];) és la via Sense Lisina (K) (WNK), que finalment fosforila tant NKCC1 com KCC2 amb resultats oposats: NKCC1 s'activa. mentre que KCC2 està inhibit (figura 2) [61, 62].

Hi ha proves convincents que mostren un augment de l'expressió neuronal de NKCC1 immediatament després de l'ictus isquèmic, un esdeveniment que contribueix a la hiperexcitabilitat cel·lular i la mort cel·lular [45,60,63–66]. Wang i els seus col·legues [60] han demostrat que NKCC1 està significativament regulat a les neurones corticals de 3 h a 48 h després d'una isquèmia cerebral focal en un model de rata.

El tractament farmacològic agut amb bumetanida, un fàrmac inhibidor de NKCC1, va revelar un efecte neuroprotector augmentant la supervivència neuronal en un model in vitro d'ictus [45]. Això coincideix amb els resultats in vivo anteriors que mostren una reducció del volum de l'infart, així com de la mort de cèl·lules necròtiques isquèmiques, especialment notable quan es va aplicar bumetanida abans de la lesió [60,63,67,68].

Un estudi recent ha demostrat que la inhibició de NKCC1 a partir del dia 7 després de l'ictus va millorar la germinació axonal de les neurones no lesionades, donant lloc a una millora significativa del comportament [66]. Com es va mostrar anteriorment, l'ictus desencadena la via de senyalització WNK que condueix tant a l'activació de NKCC1 com a la inhibició. de KCC2 mitjançant fosforilació (Figura 2) [62,69].

De fet, l'activació de la via de senyalització WNK va augmentar significativament l'activitat de NKCC1 a les neurones corticals i estriatals a les 6 i 24 hores després de l'ictus isquèmic en ratolins [65]. Aquestes troballes suggereixen que bloquejar l'activació de la cascada WNK ofereix un nou objectiu terapèutic per millorar el resultat després de l'ictus dirigint-se a l'activació de NKCC1 [62,69-72].

Contràriament al que es va veure per a NKCC1, la quantitat de KCC2 tant a nivell d'ARNm com de proteïna es va reduir tant en models d'ictus isquèmic de rata com de ratolí [45,64,66,73,74]. Curiosament, mentre que els nivells de KCC2 a la membrana plasmàtica Es redueixen notablement 3 h post-isquèmia [74], hi ha una disminució progressiva dels nivells de KCC2 total donat que és significatiu els dies 1 i 7 després de l'ictus, però no a les 2 h després de la lesió [64].

Per tant, s'ha proposat una relació entre una expressió mantinguda de KCC2 al llarg del temps i la taxa de supervivència a llarg termini de les neurones [64], que es va recolzar recentment [26,74]. En aquest estudi, les neurones piramidals de l'hipocamp tenien nivells regulars de KCC2 i No van mostrar senyals de dany a les 6 h després de l'ictus, però van començar a degenerar quan els nivells de KCC2 van disminuir a les 48 h després de l'ictus [26].

De la mateixa manera, un bloqueig agut de les vies amunt que inhibeixen KCC2 va mostrar una supervivència neuronal augmentada després d'un isquemicicident en ratolins [74]. Per tant, tota aquesta evidència sembla apuntar a la regulació de KCC2 com a objectiu terapèutic per protegir contra la mort cel·lular induïda per un ictus.

Tanmateix, de manera similar a la manipulació de la senyalització GABA, és un repte desxifrar el temps entre les fases aguda i de recuperació en humans i, per tant, trobar el punt correcte on canviar l'expressió/activitat de KCC2 d'augmentar a disminuir per aconseguir un resultat funcional posterior després ictus isquèmic [26]. En resum, bloquejar NKCC1 durant la primera hora després de l'ictus té un efecte notable sobre els resultats neuronals en reduir la mort necròtica.

De la mateixa manera, augmentar els nivells de KCC2 mostra un paper beneficiós almenys durant la fase aguda, la qual cosa planteja la interessant pregunta de què passaria si el KCC2 fos manipulat durant la fase post-aguda/crònica, ja que nivells més alts de KCC2 induirien una hiperpolarització mediada per GABA que conduiria a uns corrents tònics. com efecte.

3. Malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer (MA) es caracteritza clínicament com un deteriorament progressiu de la memòria i les discapacitats cognitives i és el trastorn neurodegeneratiu més comú de la gent gran als països desenvolupats.

Les dues característiques clàssiques de la MA són les plaques amiloides (dipòsits extracel·lulars de pèptid amiloide [A]) i els embulls neurofibril·lars (NFT, agregats filamentosos intracel·lulars de tau) [75], la patologia de la tau està més correlacionada amb la neurodegeneració i els deterioraments cognitius que la patologia de la placa. [76].

Tot i que la tau s'ha considerat una proteïna associada als microtúbuls axonals durant molts anys [77], els avenços recents han demostrat que la tau té un paper important com a proteïna sinàptica, ja que els canvis en la seva estructura o expressió afecten la plasticitat sinàptica [78–82].

Un dels símptomes més característics de l'AD és la pèrdua de memòria [83]. L'hipocamp és la principal àrea responsable de l'emmagatzematge, manteniment i processament de la memòria, on la plasticitat sinàptica, tant LTP com LTD, tenen un paper essencial [84]. A continuació, revisarem els avenços més recents en el paper de la tau a les sinapsis asimètriques tant en condicions de salut com patològiques.

3.1. Tau fisiològic a les sinapsis

Tot i que es va pensar que la presència de tau a les dendrites i les sinapsis es va produir només durant el desenvolupament neuronal o en condicions patològiques [85], l'evidència acumulada està informant de tau fisiològic a les dendrites i les postsinapsis [78,79,83,{4}},87], incloent cervells humans [88].

Aquesta ubicació de tau al domini somatodendrític es pot atribuir a una traducció local [89] o difusió des del domini axonal [90]. Curiosament, també hi ha una translocació natural de tau des de les dendrites a l'àrea postsinàptica de les sinapsis asimètriques després de la LTP [91]. Tau també es pot transportar des dels terminals pre- a post-sinàptics durant l'activitat neuronal tant en condicions fisiològiques com patològiques [92-94].

Com s'ha esmentat anteriorment, la tau sinàptica té diferents papers a més de la dinàmica dels microtúbuls i el transport axonal, i està implicada en la formació, el manteniment i la plasticitat de les sinapsis, així com en la senyalització neuronal [86,95–97). De fet, tau és un mediador clau en l'augment de la densitat de la columna vertebral impulsada pel factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) [95].

D'importància fisiològica rellevant és el complex que forma tau tant amb la cinasa Fynand PSD-95, ja que pot interaccionar amb receptors NMDA o AMPA, connectant tau amb receptors glutamatèrgics [86,87,98–100). La tau no fosforilada contribueix a la inducció de LTP [79,91,101]. La tau pateix diferents modificacions postraduccionals (per exemple, fosforilació o acetilació) en diferents llocs reguladors que afecten la funció de la proteïna [102].

La glicogen sintasa quinasa-3 beta (GSK3) representa una de les tau cinases més destacades, i la seva funció està fortament influenciada pels patrons d'activitat neuronal que, finalment, indueixen la plasticitat sinàptica.

Hi ha una via bidireccional per la qual es necessita la fosforilació fisiològica de tau mediada per GSK3 per induir la LTD de l'hipocamp [79], però també els estímuls inductors de LTD provoquen la fosforilació de tau mediada per GSK3 -de manera dependent del receptor NMDA [78,79,87. ].

Concretament, tau té una influència principal en el tràfic desencadenat per NMDA dels receptors AMPA de les sinapsis afavorint la seva interiorització a través de la via GSK3 / proteïna que interacciona amb la via C cinasa -1 (PICK1), que és clau per a la inducció LTD [79,103–105].

Això suggereix que només la inducció de LTD està associada amb la fosforilació de tau com a objectiu aigües avall de l'activitat de GSK3, ja que els experiments de pèrdua de funció de tau van bloquejar la inducció de LTD però no de LTP [78], i l'activitat de GSK3 s'inhibeix durant la inducció de LTP. [106].

3.2. Tau patògena a les sinapsis

Tot i que la tau és necessària a l'àrea postsinàptica, també actua com a mediador dels dèficits sinàptics relacionats amb l'AD [107]. Un estudi proteòmic recent realitzat en teixits post mortem de pacients amb AD ha revelat que la tau hiperfosforilada interacciona directament amb proteïnes que regulen la plasticitat sinàptica [108]. Tanmateix, aquestes patologies sinàptices associades a tau es poden veure fins i tot abans de la formació de NFT [109,110], i poden ser degudes a diferents mecanismes.

La hiperfosforilació de tau provoca la majoria de les característiques sinàptiques patològiques observades a l'AD augmentant la localització errònia de la tau des del compartiment axonal fins al compartiment tesomatodendrític, on s'agrega en oligòmers [80,111]. De fet, ADbrains mostren nivells disminuïts de proteïna fosfatasa 2 (PP2A), una fosfatasa implicada en la regulació dels AMPAR a la membrana.

En conseqüència, els tractaments que augmenten els PP2Alevels milloren el resultat funcional en models animals d'AD [110]. L'augment de la tau hiperfosforilada a les dendrites desencadena diferents vies subjacents al debilitament de la sinapsi patològica. Per exemple, s'ha informat que hi ha una poda específica de sinapsis asimètriques que es realitza per microglia i induïda per tau hiperfosforilada [80,82].

A més, tau aberrant està implicat de manera crítica en la facturació i el tràfic de NMDA i AMPAR relacionats amb el bloqueig de LTP asimètric. Tau media el moviment lateral dels NMDAR des de les sinapsis a les regions extrasinàptiques [112], i s'ha suggerit la hiperfosforilació de tau a la serina 396 com a potenciador d'aquesta difusió [79,113].

De la mateixa manera, diferents tipus aberrants de tau disminueixen l'agrupació sinàptica dels receptors NMDA i AMPA [101,114–117]. Recentment, l'ús de l'espectrometria de masses ha permès la detecció de disminucions significatives en AMPAR i NMDAR localitzats a la fracció PSD en un model de ratolí d'AD [80]. En general, la inducció de LTP a les sinapsis asimètriques està compromesa, la qual cosa acaba en la pèrdua d'espines dendrítiques [118].

Un nou estudi de Mijalkov et al. [81] ha revelat que la pèrdua d'espines dendrítiques en individus amb AD es produeix en llocs agrupats i no com una pèrdua aleatòria. Aquest fet, afegit a la reducció dels corrents postsinàptics excitadors en miniatura (mEPSC) per una disminució postsinàptica de l'agrupament AMPA [114], dóna lloc a una transmissió sinàptica asimètrica compromesa.

El principal actor subjacent a aquesta hiperactiva LTD és de nou GSK3, que condueix a una fosforilació aberrant de tau al compartiment somatodendrític i no a l'axó, com es pensava primer [87,119,120].Un èxit recent i sorprenent va venir de l'estudi de Park i col·laboradors [100] van descriure l'enllaç entre els NMDAR, el complex tau/PSD-95 i l'òxid sintasa neuronalnítric per la qual la tau hiperfosforilada altera aquesta associació i condueix a una disfunció endotelial.

Aquest estudi posa de manifest la complexitat de les tauopaties, inclosa l'AD, on moltes proteïnes implicades en el debilitament de la sinapsi també poden tenir altres papers subjacents a la disfunció cerebral. Actualment, diversos estudis epigenòmics sobre teixit humanAD han revelat que diferents regions cerebrals afectades per la patologia tau pateixen canvis en l'acetil de la histona que desregulan la transcripció [108,121,122].

Seguint aquestes línies, una altra línia d'investigació nova i prometedora apunta a la relació entre els tauagregats i diferents molècules d'ARN, perquè es poden trobar junts al citosol i al nucli [123]. Les grans concentracions d'oligòmers tau tenen un efecte directe sobre les taques nuclears alterant la seva composició, organització i dinàmica [123], cosa que obre una nova finestra per estudiar com aquestes alteracions impulsades per tau en el processament de l'ARN poden afectar la dinàmica del receptor dels neurotransmissors [124].

Un altre mecanisme que pot provocar el plegament incorrecte de tau i la posterior formació de la seva versió patògena és la deposició extracel·lular d'A [125]. Un estudi sorprenent de Fani i col·legues [126] ha demostrat que els oligòmers A extracel·lulars poden activar principalment els NMDAR extrasinàptics, però també els AMPAR en menor mesura.

Això es realitza interaccionant amb la membrana lipídica que pertorba les seves propietats mecàniques, provocant alteracions en la mecanosensibilitat dels receptors (Figura 3) [126]. Atès que la quinasa GSK3 pot ser activada pels NMDAR [87], no seria estrany especular que aquesta activació de NMDAR mediada per la mecanosensibilitat pot augmentar l'activitat de GSK3 i promoure la hiperfosforilació tau (figura 3).

La GSK3 cinasa també és el principal factor que connecta l'A extracel·lular amb la tau intracel·lular, ja que la inhibició de GSK3 bloqueja l'augment de la tau fosforilada i, per tant, prevé el deteriorament de LTP induït per A [101,127]. De manera similar al que es descriu anteriorment, els tractaments amb oligòmers A augmenten la ubicació dendrítica/sinàptica de la tau fosforilada [91], però només quan la tau ja està fosforilada [128].

Altres cinases també poden estar implicades en la funció aberrant de tau induïda per A. Per exemple, Wu et al. [129] va obtenir dades proteòmiques que suggereixen que A activa la quinasa 5 dependent de ciclina (CDK5) que finalment fosforila els llocs atsinàptics tau.

Els agregats de Tau poden reclutar i plegar malament la tau monomèrica ingènua i, per tant, corromp la tau sana, estenent el dany neuronal en un procés anomenat sembra (Figura 3) [130]. Aquest procés té una rellevància important, ja que recentment s'ha descobert que la sembra de tau sinàptica comença molt abans que la patologia es pugui detectar en els cervells humans AD [94,131].

Curiosament, Dujardin et al. [132] han trobat recentment que una activitat de sembra més alta es correlaciona de manera alarmant amb la taxa de progressió clínica de l'AD. A més, aquesta activitat de sembra es va relacionar significativament amb la fosforilació en diversos llocs, com es mostra pels resultats de l'espectrometria de masses [132].

Dues vies principals estan implicades en la disseminació de tau corrupte: (1) viatjant entre neurones a través de sinapsis i (2) translocació directa a l'espai extracel·lular creuant la membrana plasmàtica [94,125,133].

Semblant als oligòmers A extracel·lulars, els oligòmers extracel·lulars tau desencadenen la sembra i provoquen l'agregació de tau intracel·lular monomèric i la seva deslocalització posterior al compartiment somatodendrític [134]. Aquest mecanisme probablement està implicat en l'alta inhibició del LTP hipocampal vist per Ondrejcak et al. [135].

De manera prometedora, un nou tractament farmacològic promou l'engulliment mediat per la microglia dels oligòmers tau extracel·lulars i, per tant, bloqueja la propagació de la patologia tau dins de les neurones [82]. Aquest assoliment obre noves línies d'investigació que aborden el bloqueig de la difusió aberrant de tau un cop s'allibera a l'espai extracel·lular.

La regulació de l'acetilació tau representa un mecanisme nou que promou el declivi cognitiu en pacients amb AD [136]. L'acetilació de diferents lisines pot implicar mecanismes patològics distints, com ara l'acumulació de formes tòxiques de tau i la millora de l'oligomerització de la tau, que pot tenir un efecte significatiu en la codificació de la memòria dependent de l'hipocamp, entre altres resultats [119,136].

Per exemple, l'acetilació en residus específics, com K280/K281, té resultats duals i negatius, la pèrdua de la funció reguladora dels microtúbuls i el guany d'agregació aberrant de tau [137]. un interessant estudi de Caballero i col·laboradors [138] ha revelat que l'acetilació redueix la taudegradació i augmenta la seva ubicació extracel·lular als cervells d'AD.

4. Malaltia de Parkinson

La malaltia de Parkinson (MP) és una malaltia neurodegenerativa crònica que implica la mort de les neurones dopaminèrgiques nigrals per la combinació de diferents factors, per exemple, ambient, genètica, estrès oxidatiu i/o envelliment [139–141].

La progressiva desaparició de la modulació DA en els ganglis basals (BG) condueix als símptomes motors característics de la PD, és a dir, acinèsia, bradicinèsia, tremolor en repòs i rigidesa [141]. Els canvis adaptatius a nivell sinàptic després de l'esgotament de DA tenen un paper principal en el desenvolupament d'aquests símptomes.

El BG es compon de regions subcorticals interconnectades que participen en una gran varietat de funcions cerebrals, com ara la programació i execució motora i la selecció d'accions, entre d'altres [142].

La BG dels mamífers comprèn l'estriat (STR), els segments externs i interns del globus pàl·lidus (GPe i GPi, respectivament), el nucli subtalàmic (STN) i la substància negra pars compacta i pars reticulada (SNc i SNr, respectivament) (figura). 4) [142]. Les innervacions DAèrgiques proporcionades per les neurones SNc són essencials per controlar les funcions BG, per exemple, la modulació de les propietats sinàptiques (figura 4) [143].

Per tant, la degeneració de les neurones DA condueix a alteracions sinàptiques subjacents a l'aparició dels símptomes motors de la PD [143,144]. Tant les sinapsis simètriques com les asimètriques estan presents al llarg dels diferents nuclis BG, i estan modulades per terminals DAergic.

Després de la denervació de DA, ambdues sinapsis pateixen canvis importants que subjauen als símptomes motors de la MP. Aquí, presentarem la simetria sinàptica en els diferents nuclis de BG i com canvia després de la mort de les neurones DA.

For more information:1950477648nn@gmail.com