Sinapsis simètriques i asimètriques que provoquen trastorns neurodegeneratius Part 1

Resum:

El 1959, EG Gray va descriure per primera vegada dos tipus diferents de sinapsis al cervell: simètriques i asimètriques. Més tard, les sinapsis simètriques es van associar amb terminals inhibitoris, i les sinapsis asimètriques a la senyalització excitadora.

Les sinapsis simètriques són una forma de connexió entre neurones i una de les estructures clau per transmetre informació entre neurones. Segons les darreres investigacions, les sinapsis simètriques tenen un paper molt important en el manteniment i la millora de la memòria del cervell.

Les sinapsis simètriques són estructures plàstiques que es poden canviar i ajustar mitjançant diverses formes d'aprenentatge i experiència. Per tant, per millorar la memòria i la capacitat d'aprenentatge, mitjançant l'aprenentatge i l'entrenament continus, es pot promoure l'establiment i el desenvolupament de sinapsis simètriques al cervell, millorant així l'eficiència i la velocitat de transmissió d'informació entre neurones.

A més, els estudis han demostrat que el nombre i la qualitat de les sinapsis simètriques estan estretament relacionats amb la funció cerebral sana i la capacitat cognitiva. El desenvolupament i la reparació de sinapsis simètriques al cervell es poden promoure mantenint un son adequat i una nutrició adequada. Per tant, establir un estil de vida i uns hàbits alimentaris saludables, així com mantenir una bona mentalitat i estat emocional, juga un paper fonamental en el manteniment i la millora de la memòria i la capacitat d'aprenentatge.

En futures investigacions, podem esperar més descobriments i, mitjançant la comprensió i l'exploració en profunditat de les sinapsis simètriques, es poden desenvolupar mètodes i tecnologies més efectius per ajudar les persones a millorar la funció cerebral i la capacitat cognitiva. En general, a partir de mantenir una actitud positiva i un estil de vida saludable, podem millorar la quantitat i la qualitat de les sinapsis simètriques del cervell mitjançant l'aprenentatge i l'entrenament continus, millorant així la memòria i la capacitat d'aprenentatge, i establint unes bases sòlides per al nostre futur. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

L'equilibri entre aquests dos sistemes és fonamental per mantenir una funció cerebral correcta. Així mateix, la modulació d'ambdós tipus de sinapsi també és important per mantenir un equilibri saludable.

Els circuits cerebrals responen de manera diferent segons el tipus de dany i la cronologia de la lesió. Per exemple, promoure la senyalització simètrica després d'un dany isquèmic només és beneficiós durant la fase aguda; després, augmenta encara més el dany inicial.

Les sinapsis també poden ser alterades per jugadors que no estan directament relacionats amb elles; la neurodegeneració crònica i a llarg termini mediada per proteïnes tau es dirigeix ​​principalment a sinapsis asimètriques disminuint la plasticitat i la funcionalitat neuronal.

La dopamina representa el principal sistema modulador del sistema nerviós central. De fet, la mort de les neurones indopaminèrgiques mitjà perjudica la locomoció, subjacent a la devastadora malaltia de Parkinson.

A continuació, revisarem els estudis sobre la plasticitat de la sinapsi simètrica i asimètrica després de tres factors d'estrès diferents: senyalització simètrica sota dany agut-ictus isquèmic; senyalització asimètrica sota neurodegeneració crònica ia llarg termini-malaltia d'Alzheimer; sinapsis simètriques i asimètriques sense modulació-malaltia de Parkinson.

Paraules clau: malaltia d'Alzheimer; sinapsis asimètriques; dopamina; transmissió GABAèrgica; transmissió glutamatèrgica; malaltia de Parkinson; ictus; sinapsis simètriques; tau.

1. Introducció

A finals de la dècada de 1950, EG Gray va utilitzar la microscòpia electrònica per definir dos tipus diferents de sinapsis al sistema nerviós central (SNC): sinapsis asimètriques i simètriques [1]. Segons els seus èxits, les sinapsis asimètriques (o tipus I) es defineixen per una densitat postsinàptica (PSD), més gruixuda que la fracció presinàptica, mentre que les sinapsis simètriques (o tipus II) presenten una PSD similar en amplada a la membrana presinàptica.

Posteriorment, les sinapsis asimètriques i simètriques es van correlacionar amb la senyalització excitatòria o inhibitòria, respectivament [2]. Encara que és controvertida [3], avui dia aquesta terminologia encara s'utilitza per identificar sinapsis excitatòries i inhibidores al llarg del SNC.

Com s'ha esmentat, el PSD és una fracció d'alta densitat a la membrana postsinàptica amb diferents rols, com ara mediar l'aposició de membranes pre i postsinàptiques, agrupar receptors postsinàptics o acoblar l'activació d'aquests receptors a la senyalització cel·lular [4-6].

El PSD a les sinapsis asimètriques es compon de proteïnes de membrana (per exemple, -amino-3-hidroxi-5-metil-4-receptor isoxazolpropiònic [AMPAR], receptor N-metil-D-aspartat [NMDAR]), receptors metabotròpics, canals iònics i molècules d'adhesió), proteïnes de bastida (com la proteïna de densitat postsinàptica 95 [PSD-95]) i proteïnes de senyalització [6,7].

PSD-95 és la proteïna bastida més abundant en les postsinapsis, on té un paper crucial en l'organització en interactuar amb molècules d'adhesió, receptors de glutamat i proteïnes de senyalització a través del seu domini PDZ [8,9].

En conseqüència, els nivells elevats de PSD-95 estan correlacionats amb PSD més grans i una força sinàptica millorada [10]. En canvi, les sinapsis simètriques mostren una composició diferent en el seu PSD, on els receptors d'àcid gamma-aminobutíric (GABA)A (GABAA, ionotròpic) i GABA B (GABAB, metabotròpic) són els responsables de mediar les respostes inhibidores.

Curiosament, el nombre de receptors GABAA a la membrana sol determinar la força de la senyalització sinàptica inhibidora [11]. De manera similar al PSD-95, la gefirina té un paper important en l'estructura del PSD inhibidor agrupant els receptors GABA i actuant com a proteïna de bastida [12,13].

Tant els PSD asimètrics com els simètrics no són fixos sinó que canvien constantment, reflectint l'alta plasticitat present en aquesta xarxa. La força d'aquestes sinapsis es pot modificar de manera bidireccional per mecanismes com la potenciació a llarg termini (LTP) o la depressió a llarg termini (LTD), entre d'altres [14]. De la mateixa manera, els neurotransmissors moduladors també poden influir i regular la transmissió sinàptica [15].

LTP i LTD són formes conegudes de plasticitat sinàptica. La major part del nostre coneixement sobre LTP/LTD prové d'informes de sinapsis asimètriques, on LTP/LTD mediat per NMDA és el més estudiat [14].

A les sinapsis excitatòries, la LTP només s'indueix quan les neurones pre- i post-sinàptiques estan actives, i la neurona postsinàptica ja ha d'estar despolaritzada en el moment en què el glutamat s'uneix als NMDAR. Això és important perquè és necessari assolir l'afluència de calci més alta per activar les vies de senyalització intracel·lular subjacents a aquestes modificacions sinàptiques [16].

Contràriament a la LTP, la LTD és generalment induïda per l'activació repetida de la neurona presinàptica sense activitat postsinàptica, la qual cosa condueix a una menor influència de calci mediada per NMDA i endocitosi sinàptica dels AMPAR [16, 17]. Pel que fa a la transmissió inhibitòria, els mecanismes LTP/LTD també estan presents a les sinapsis inhibidores de tot el cervell [18].

La LTP inhibidora o LTD necessita la presència de sinapsis glutamatèrgiques i, per tant, l'activació dels receptors de glutamat corresponents per activar els mecanismes cel·lulars subjacents [19]. Els neuromoduladors són compostos que modifiquen la transmissió sinàptica mitjançant la regulació de l'excitabilitat tant de les neurones pre- i post-sinàptiques com de la resposta. dels receptors als neurotransmissors [20].

Dins dels neuromoduladors, la dopamina (DA) és una de les més estudiades perquè les seves funcions són de tanta importància que els dèficits en la senyalització dopaminèrgica (DAergic) condueixen a trastorns neurològics [15]. Les neurones DAèrgiques del mesencefalo representen la font principal de DA al SNC, la substància negra pars compacta (SNc) i la zona tegmental ventral són dos centres importants que proporcionen una quantitat significativa de DA als ganglis basals (BG) i al cervell anterior [21].

Mitjançant l'activació dels receptors metabotròpics (D1-D5), DA pot modificar l'excitabilitat de les neurones mitjançant la regulació dels canals regulats per voltatge o lligands [15], així com regulant la funció i el tràfic dels receptors GABA, NMDAR, i AMPAR [22].

D'aquesta manera, la DA pot afectar diferents dinàmiques sinàptiques [23]. Tant les sinapsis asimètriques com les simètriques tenen un paper important en la configuració dels resultats estructurals i funcionals del cervell.

Per tant, l'equilibri entre excitació i inhibició és capital per a una funció cerebral normal.

Aquí, aprofitem les definicions de Gray per revisar els avenços recents en la comprensió de les alteracions sinàptiques a la senyalització asimètrica i/o simètrica en tres condicions diferents: senyalització simètrica després d'un dany-ictus agut; senyalització asimètrica en la degeneració neuronal a llarg termini-malaltia d'Alzheimer; ambdues senyalització sense modulació: malaltia de Parkinson.

2. Ictus isquèmic

L'ictus s'està convertint en una de les causes de mort més freqüents als països desenvolupats, representant la principal causa de discapacitat a llarg termini a causa de la capacitat limitada del cervell humà per reparar-se.

L'ictus isquèmic, l'oclusió d'un vas sanguini que condueix a una manca de flux sanguini, té conseqüències fatals fins i tot en bloquejos a curt termini i representa el 85% dels casos totals a Europa [24,25].

Arran de l'insult, es poden distingir dues grans àrees: nucli tequèmic, teixit necròtic amb danys irreparables; i el peri-infart, o penombra, una àrea que conté teixit hipoperfós que encara és viable durant diverses hores i que es pot recuperar mitjançant la restauració del flux sanguini. Durant les properes hores o dies, aquest teixit del periinfart pateix danys secundaris per l'activació de la cascada isquèmica que finalment condueix a la mort neuronal.

La resposta al dany varia segons quina àrea cerebral es vegi afectada, amb l'escorça i l'hipocamp sorgint com a dues de les àrees més susceptibles [26,27]. La línia de temps de la mort neuronal difereix entre aquestes dues àrees, amb les neurones corticals que mostren una mort ràpida en comparació amb les neurones de l'hipocamp que mostren una mort retardada entre 3 i 5 dies després de l'insult [26].

Això exposa la complexitat de les connexions neuronals, ja que cada microcircuit cortical respon de manera diferent després del dany, i el resultat després del tractament pot no ser el mateix a les diferents capes corticals [28,29].

Es poden distingir dues fases diferents de l'aparició d'un insult isquèmic, i cadascuna mostra com el desequilibri entre la senyalització excitadora i inhibitòria pot afectar negativament els resultats neuronals/funcionals [30].

Durant la fase aguda, sota un entorn hipòxic, hi ha un alliberament presinàptic massiu de glutamat que sobreactiva els NMDAR postsinàptics. Això condueix a l'entrada de grans quantitats de Ca2+ durant els primers minuts a hores, que estimula una varietat de processos cel·lulars que finalment produeixen danys neuronals irreparables i mort cel·lular (figura 1) [25,30].

Recentment, Tanaka et al. [31] va informar de nivells augmentats de glutamat mitjançant l'ús d'imatges d'espectrometria de masses MALDI en el peri-infarctarea d'un model de ratolí. A més d'això, la recaptació de glutamat mediada per l'astroglia es redueix després de la lesió, augmentant encara més els nivells extracel·lulars de glutamat [26]. En aquesta situació, la millora de la senyalització GABA contrapesa les entrades excitatòries que promouen la neuroprotecció (Figura 1) [32].

Per contra, durant la fase post-aguda/crònica, la senyalització GABA augmenta molt i limita la reparació neuronal disminuint la neuronalexcitabilitat i perjudicant la LTP [33,34]. Això es produeix simultàniament amb una reordenació de les xarxes corticals subjacents a la plasticitat neuronal millorant la capacitat d'induir LTP al llarg de la senyalització excitadora prolongada durant la primera setmana després de l'ictus [33,35,36].

Per tant, els tractaments que bloquegen la senyalització de GABA durant aquesta fase poden representar teràpies prometedores per ajudar a la recuperació dels pacients després d'un ictus [28,34,37,38]. En general, evitar la transformació de la penombra en teixit infart és un objectiu clau per superar el dany neuronal. i pot millorar el resultat dels pacients després d'un ictus.

A més, sembla fonamental entendre com i quan es produeix el canvi de la fase aguda a la postaguda/crònica en humans per abordar els diferents mecanismes cel·lulars subjacents al dany neuronal al llarg del temps. Els èxits en aquest camp permetran la traducció de models animals a humans.

2.1. Receptors GABA

La senyalització GABA a través del receptor GABAA és més rellevant que la mateixa mediada pels receptors GABAp en la fisiopatologia de l'ictus. Per tant, ens centrarem principalment en els receptors GABA, citant només la informació més rellevant sobre els receptors GABAp.

Les diferents subunitats que formen els receptors GABAA ionotròpics determinen les propietats i la ubicació dels receptors. Aquests canvis en la composició de la subunitat són responsables de la ubicació sinàptica i extrasinàptica dels receptors GABAA, que medien la inhibició fàsica (sinàptica) i tònica (extrasinàptica), respectivament [32].

Durant la inhibició fàsica, el GABA alliberat dels terminals presinàptics arriba a la membrana postsinàptica on s'uneix als receptors GABA i desencadena un corrent de clorur cap a l'interior, que condueix a la hiperpolarització de la neurona.

Aquest mecanisme cel·lular representa una resposta transitòria definida per una ràpida desensibilització del GABA sinàptic, els receptors i l'eliminació del GABA extrasinàptic pels transportadors de GABA (GAT).

D'altra banda, la inhibició tònica media un corrent d'inhibició contínua que controla el potencial de membrana neuronal i, per tant, el seu potencial de foc, com la senyalització GABAèrgica, s'activa quan els receptors GABAA extrasinàptics amb alta afinitat i desensibilització lenta per GABA responen als nivells ambientals de GABA fora de la sinapsi o al vessament sinàptic. de GABA.

Pel que fa als receptors GABA metabotròpics, són els principals reguladors de l'alliberament presinàptic de glutamat a les neurones excitadores; també controlen l'activitat dels receptors de glutamat postsinàptics [39].

En els receptors GABAA, el tràfic cap a i des de la membrana plasmàtica només es produeix a l'espai extrasinàptic, sent la difusió lateral el principal mecanisme que controla el seu conjunt sinàptic i, per tant, la força de la senyalització simètrica [32].

En funció de la seva ubicació, l'agrupament dels receptors GABAA està modulat per la gefirina (lloc sinàptic) o la radixina (lloc extrasinàptic), i ambdues proteïnes de bastida estan regulades positivament per fosforilació, reforcen l'agrupament a la membrana [32,40,41].

Mele i els seus col·legues [40] van suggerir que la desfosforilació dels receptors GABAA que contenen 1 subunitat està directament implicada en la seva interiorització, probablement perdent l'enllaç amb la gefirina, després d'un dany isquèmic in vitro.

Així mateix, s'ha proposat que l'activació de la calpaina mediada pel calci condueix a la divisió de la xarxa de gefirina i la posterior reducció de l'agrupament sinàptic dels receptors GABAA a les neurones de l'hipocamp de rates en condicions excitotòxiques in vitro [42].

Per tant, les condicions isquèmiques condueixen a una disminució dels nivells de receptors GABAA fosforilats, així com de receptors GABAB, cosa que suggereix que aquesta és la raó subjacent a l'endocitosi dels receptors induïda per la isquèmia. A més, aquesta disminució també podria explicar per què els receptors GABAB no poden contrarestar la sobreexcitació mediada pel glutamat [43,44].

Immediatament després d'un esdeveniment isquèmic, grans quantitats de glutamat contribueixen a una forta activació dels NMDAR que regula a la baixa l'expressió dels receptors GABAA i GABAB mitjançant un procés de fosforilació activat per alts nivells de Ca2+ (Figura 1) [32,43-46 ]. En conseqüència, la senyalització Fàsica de GABA es redueix en les primeres setmanes després de l'ictus [28,40].

Aquesta situació augmenta encara més la despolarització neuronal i el dany cel·lular posterior. Recentment, dos estudis proteòmics han revelat nivells augmentats de GABA aminotransferasa GABT, així com nivells reduïts de receptors GABA i transportador d'aminoàcids excitadors EAA2, a l'àrea central de l'infart de mostres de teixits postmortem de pacients amb ictus [47,48].

Aquests resultats validen els resultats dels models animals mostrant una disminució general de la senyalització GABAèrgica (catabolisme elevat de GABA i receptors de GABA reduïts) i un augment de la senyalització glutamatèrgica (eliminació reduïda de la fissura sinàptica per EAA2). És per això que la millora de la senyalització GABA en aquest punt pot exercir un paper neuroprotector en disminuir l'excitabilitat cel·lular (figura 1).

De fet, un estudi previ de Costa i col·laboradors [49] va revelar que la coactivació dels dos receptors GABAA i GABAB va promoure la neuroprotecció en un model in vitro d'ictus isquèmic. De la mateixa manera, l'activació dels receptors GABAA o GABAB per separat també té resultats favorables a la supervivència. Diversos estudis han informat que els receptors GABAB restants es poden activar entre els dies 1 i 3 després de l'ictus i això afavoreix la neuroprotecció [42,50].

Des de la dècada de 1990, s'ha estudiat el paper neuroprotector de la millora de la senyalització GABA fàsica en la fase aguda al llarg dels tractaments farmacològics tant en models in vitro com in vivo [39,51].

De la mateixa manera, alguns estudis suggereixen els beneficis de millorar la senyalització GABA fàsica durant la fase crònica de l'ictus en humans [52,53]. S'ha informat que la senyalització GABA fàsica augmenta a les neurones piramidals corticals durant la fase crònica de l'ictus [29].

L'augment farmacològic dels corrents mediats per 1 subunitat als 3 dies després de l'ictus afavoreix la recuperació funcional orientant-se a la plasticitat cortical [29].

Tot i que el glutamat és excitotòxic durant la fase aguda després de l'ictus, té un paper beneficiós durant la fase de recuperació en induir LTP [33,34]. De fet, estudis inhumans han suggerit que l'estimulació de l'escorça de la penombra augmentant l'excitabilitat local tan aviat com 7 dies després de l'ictus millora els resultats funcionals [54].

Tanmateix, hi ha un augment dels nivells extrasinàptics de GABA a causa de la reducció de la quantitat de transportadors de GABA astrogials el dia 7 després de l'ictus en ratolins [28]. Aquest esdeveniment hiperpolaritza les neurones a la zona de la penombra i modula negativament la inducció de LTP [32,34,55]. De fet, un estudi recent utilitzant espectroscòpia de ressonància magnètica va mostrar que els pacients amb una relació excitatòria-inhibitòria baixa després de l'ictus tenien un pitjor resultat motor [56]. ].

L'aplicació de tractaments farmacològics dirigits negativament a totes les subunitats o només a 5 corrents de GABA tònics mediats per subunitats als 3 dies després de l'ictus ha mostrat una recuperació del comportament significativa en models de ratolí [28,34,37].

Curiosament, s'ha informat que hi ha un possible paper dels receptors GABAC extrasinàptics, una subclasse coneguda de receptors GABA, en aquests corrents tònics augmentats durant les fases post-agudes i cròniques. L'aplicació d'antagonistes dirigits als receptors GABAC des del dia 3 després de l'ictus va millorar la funció motora dels ratolins ferits [38].

Aquests resultats en conjunt suggereixen que la finestra de temps per a l'administració d'un bloquejador del receptor GABAA extrasinàptic sense afectar el seu paper neuroprotector inicial és d'uns 3 dies després de l'infart, almenys en ratolins. En general, la potenciació de la senyalització simètrica immediatament després de l'ictus isquèmic contraresta l'estat cel·lular excitador prominent afavorint la supervivència neuronal.

A partir de models murins, la fase aguda dura 3 dies, i una de les preguntes més importants a resoldre és la durada exacta d'aquesta fase en humans per replicar els resultats dels models animals als pacients. En canvi, durant les fases post-aguda i crònica, s'ha de bloquejar l'aparició de senyalització tònica GABAèrgica per aconseguir un millor resultat funcional.

Curiosament, la potenciació de la inhibició fàsica és beneficiosa durant l'estat de recuperació. Seria interessant combinar fàrmacs pro-GABA durant la fase aguda i després canviar-los progressivament a corrents de senyalització profàsica i antitòniques.

For more information:1950477648nn@gmail.com