Simfonia de nanomaterials i immunoteràpia basada en el cicle de la immunitat del càncer

Resum

El sistema immunitari està implicat en l'inici i la progressió del càncer. La investigació sobre càncer i immunitat ha contribuït al desenvolupament de diverses immunoteràpies amb èxit clínica. Aquestes immunoteràpies sovint actuen en un sol pas del cicle immunitari del càncer. En els últims anys, el descobriment de nous nanomaterials ha ampliat dràsticament les funcions i les aplicacions potencials dels nanomaterials. A més d'actuar com a plataformes de lliurament de fàrmacs, alguns nanomaterials poden induir la mort cel·lular immunogènica (ICD) de les cèl·lules canceroses o regular el perfil i la força de la resposta immune com a immunomoduladors. A partir de la seva versatilitat, els nanomaterials poden servir com a plataforma integrada per a múltiples fàrmacs o estratègies terapèutiques, orientant simultàniament a diversos passos del cicle d'immunitat del càncer per millorar el resultat de la resposta immune anticancerígena. Per il·lustrar els papers crítics dels nanomaterials en les immunoteràpies contra el càncer basades en el cicle d'immunitat del càncer, aquesta revisió descriu de manera exhaustiva la diafonia entre el sistema immunitari i el càncer, i les aplicacions actuals dels nanomaterials, inclosos els portadors de fàrmacs, els inductors de l'ICD i els immunomoduladors. A més, aquesta revisió proporcionarà una discussió detallada del coneixement sobre el desenvolupament d'immunoteràpies combinades contra el càncer basades en el cicle d'immunitat del càncer, amb l'esperança de maximitzar l'eficiència d'aquests tractaments assistits per nanomaterials.

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

1. Introducció

El càncer, una de les malalties més mortals, amenaça actualment la vida d'uns 20 milions de persones a tot el món1. Tradicionalment, la cirurgia, la quimioteràpia i la radioteràpia han estat els principals teranostics per als pacients amb càncer. Tanmateix, la toxicitat sistèmica, la recurrència del càncer i la metàstasi afecten el pronòstic dels pacients2. A mesura que la nostra comprensió de la interacció entre l'oncologia i la immunologia ha augmentat, s'ha tornat factible utilitzar els sistemes immunitaris dels pacients per defensar-se del càncer. Les immunoteràpies contra el càncer que poden induir la memòria immunològica han demostrat un efecte inhibidor durador sobre el creixement, la recurrència i la metàstasi del càncer3. Les immunoteràpies contra el càncer, com ara el bloqueig del punt de control immune (ICB) 4e7 i la teràpia cel·lular del receptor d'antigen quimèric T (CAR-T) 8e10, han millorat la supervivència global en un subconjunt de pacients, especialment en aquells amb càncer hematològic. Tanmateix, aquests tractaments indueixen respostes limitades en tumors sòlids11 i s'associen amb inflamació sistèmica12. Després de l'èxit clínic de la teràpia ICB i CAR-T, s'han desenvolupat nombrosos agents immunoterapèutics i estratègies combinatòries. La immunoteràpia està redefinint els teranostics del càncer i no es limita al tractament de càncers in situ o existents. Tanmateix, el coneixement immunològic incomplet i les limitacions tècniques encara restringeixen el desenvolupament d'immunoteràpies contra el càncer més eficients. És probable que nous objectius immunològics, mètodes d'administració de fàrmacs i teràpies sinèrgiques condueixin a avenços en la immunoteràpia contra el càncer.

Recentment, els descobriments en immunologia del càncer han ampliat l'horitzó de la immunoteràpia contra el càncer. Els neoantígens, derivats de mutacions sorgides durant la ràpida proliferació de cèl·lules canceroses, augmenten significativament la immunogenicitat dels antígens tumorals13. S'ha demostrat que les vacunes de neoantígens activen les cèl·lules T citotòxiques (CD8+ T)14. A més, una elevada càrrega de mutació del càncer és un important indicador pronòstic de la immunoteràpia contra el càncer15,16. Durant la teràpia ICB, la quantitat de cèl·lules T CD8+ infiltrades en el tumor està directament relacionada amb l'efecte terapèutic17. Els "tumors calents", amb un nombre més elevat de cèl·lules T CD8+ infiltrades contra antígens tumorals, presenten una resposta més gran a la teràpia ICB18. A més d'activar una resposta immune contra les cèl·lules canceroses, també és necessària la regulació del microambient immunosupressor del tumor. Diverses citocines i cèl·lules immunitàries estan implicades en el desenvolupament i manteniment de microambients immunosupressors del tumor. Aquests inclouen la interleucina (IL)-10, el factor de creixement transformant (TGF)-b, els punts de control immunitari sobreexpressats a la superfície de les cèl·lules canceroses, les cèl·lules T reguladores (Treg) i els macròfags associats al tumor de tipus M2- (TAMs)19. Recentment, ha sorgit el cicle d'immunitat del càncer que descriu la interacció dels teixits cancerígens i el sistema immunitari, i aquest concepte s'actualitza i millora constantment. El cicle immunitari del càncer descriu el procés de com les cèl·lules APC capturen els antígens tumorals que s'alliberen de les cèl·lules cancerígenes danyades i s'apropen a les cèl·lules T CD8+, i com les cèl·lules T CD8+ s'infiltren als teixits cancerosos i maten les cèl·lules canceroses. Per a la immunoteràpia contra el càncer, s'ha de tenir en compte cada pas del cicle immunitari del càncer. A més, l'optimització de l'activació temporal i espacial de la resposta immune és la base per aconseguir un efecte anticancerígen segur i durador20.

La immunoteràpia contra el càncer s'administra generalment de manera sistèmica per garantir que arribi a tots els tumors potencials. Tanmateix, això pot anar acompanyat d'esdeveniments adversos greus relacionats amb el sistema immunitari, com ara colitis, diarrea i endocrinopatia23,24. Per tant, orientar i activar específicament les cèl·lules immunitàries relacionades amb el càncer és fonamental.

A causa dels esforços concertats de metges, biòlegs, químics i científics de materials, els nanomaterials ara tenen papers importants i diversos en la immunoteràpia contra el càncer25e28. Els nanomaterials es poden enriquir en teixits cancerígens en comparació amb els fàrmacs moleculars petits gratuïts, que s'anomena efecte de permeabilitat i retenció (EPR) millorada29. Originalment es creia que l'efecte EPR era el resultat de la vasculatura del tumor hiperpermeable i el drenatge limfàtic deteriorat30. Informes recents han suggerit que la majoria de nanomaterials entren als teixits tumorals a través de vies transendotelials actives31,32. Un estudi més detallat del mecanisme de l'EPR permetrà optimitzar els nanomaterials per a un enriquiment més eficient dins dels teixits cancerosos. Com a plataforma ideal, els nanomaterials poden integrar múltiples fàrmacs per a estratègies de tractament combinats o sinèrgics33,34, mentre que una part d'ells posseeix la seva funcionalitat, incloent capacitats de resposta fototèrmica35, fotodinàmica36 i magnètica37. A més, alguns nanomaterials poden estimular el sistema immunitari, en part induint la captació d'antigen i la presentació per part dels APC38. Aquestes propietats dels nanomaterials permeten activar simultàniament diversos passos en el cicle de la immunitat del càncer amb precisió espacial i temporal, cosa que ajuda a controlar els esdeveniments adversos relacionats amb el sistema immunitari i amplifica eficaçment la resposta immune anticancerígena activant de manera sinèrgica diferents etapes del procés immunitari. Les aplicacions actuals dels nanomaterials en la immunoteràpia contra el càncer inclouen l'ús com a portadors de fàrmacs (entrega d'inductors d'apoptosi, immunoestimulants, molècules fototèrmiques o fotodinàmiques, anticossos ICB), materials funcionals (inducció de processos fototèrmics o fotodinàmics) i immunomoduladors. Aquesta revisió va resumir els mecanismes immunitaris i els coneixements sobre el cicle d'immunitat del càncer, alhora que es va discutir en detall l'aplicació de nanomaterials per promoure les immunoteràpies contra el càncer basades en el cicle d'immunitat del càncer. Finalment, esperem identificar un avenç per promoure encara més la combinació i l'aplicació de nanomaterials en la immunoteràpia contra el càncer.

2. Joc entre càncer i immunitat

La immunoteràpia contra el càncer és un camp interdisciplinari complicat, que implica la interacció i la interacció entre els tumors i el sistema immunitari en diverses etapes del desenvolupament del càncer. Inicialment es creia que no hi havia una associació clara entre els processos immunitaris i el desenvolupament del càncer. En les últimes dècades, s'ha publicat una quantitat creixent d'evidències per donar suport a la implicació dels processos immunitaris en el càncer39,40. A més, s'ha demostrat que el càncer influeix en els processos immunitaris i condueix a la fugida immune o la supressió immune41. A partir d'aquests descobriments, nombrosos estudis s'han centrat en l'activació del sistema immunitari dels pacients o l'adopció de cèl·lules immunitàries potents per controlar, inhibir i revertir el creixement del càncer. Tanmateix, els efectes de la immunoteràpia contra el càncer contra un únic component del procés immunitari es poden veure compromesos bloquejant altres parts del procés immunitari induït pel càncer. Per tant, hi ha una necessitat urgent d'aclarir una comprensió detallada de les respostes immunes associades amb el desenvolupament i el tractament del càncer.

2.1. Càncer-cicle immunitari

El cicle càncer-immunitat va ser resumit per primera vegada per Chen et al.20 l'any 2013. Descriu el procés d'immunitat cel·lular contra els teixits cancerosos. Inclou diversos passos. Pas 1, els antígens tumorals s'alliberen de les cèl·lules canceroses danyades i són capturats per cèl·lules dendrítiques (DC) per al seu processament; Pas 2, els DC presenten antígens tumorals a les molècules MHCI i MHCII a les cèl·lules T; Pas 3, l'encebament i l'activació de la resposta de cèl·lules T efectores; Pas 4, les cèl·lules T efectores circulen als tumors; Pas 5, les cèl·lules T efectores s'infiltren als teixits tumorals; Pas 6, les cèl·lules T efectores reconeixen les cèl·lules canceroses pel complex TCR i MHC I; Pas 7, les cèl·lules T efectores maten les cèl·lules canceroses. El pas final de matar les cèl·lules canceroses contribueix a l'alliberament d'antígens tumorals per iniciar una nova ronda del cicle immunitari del càncer. Per tant, el cicle d'immunitat del càncer es pot mantenir per si mateix quan s'inicia. El cicle original d'immunitat contra el càncer emfatitza la funció crítica de la immunitat cel·lular en la teràpia contra el càncer. Tanmateix, hi ha moltes proves que demostren que la immunitat humoral i la immunitat innata tenen un paper important en la inhibició del desenvolupament del càncer43. Tal com es descriu a la figura 1, els antígens tumorals de les cèl·lules canceroses són capturats per APC. Com a antígens exògens, els antígens tumorals s'endocitosen a l'endo únicament, de manera que alguns sistemes solen unir molècules MHC II que són riques en l'endosoma, que indueixen encara més l'encebació i l'activació de les cèl·lules T CD4+. Aquesta via és la immunitat humoral clàssica, que mata les cèl·lules canceroses mitjançant la co-precipitació anticossos-antigen o la citotoxicitat mediada per cèl·lules dependents d'anticossos (ADCC) mediada per cèl·lules NK. No obstant això, DC específiques, com CD8aþ DCs44, o circumstàncies especials, com la fuga d'endosomes d'antígens tumorals45, indueixen la presentació creuada d'antígens tumorals. En la situació de presentació creuada, els antígens tumorals que existeixen al citoplasma són transportats pel transportador de pèptids antigènics (TAP) al reticle endoplasmàtic (RE), i s'associen a molècules MHC I de nova construcció. La presentació del complex MHC I/antigen condueix finalment a l'activació de les cèl·lules T CD8+. Per tant, vam reorganitzar i amplificar el contingut del cicle d'immunitat del càncer en aquesta revisió (Fig. 2). Vam descriure el cicle immunitari del càncer com els passos següents. (1) Alliberament d'antígens tumorals de cèl·lules canceroses danyades o moribundes; (2) captació i presentació d'antígens tumorals per part dels APC; (3) activació i activació de les cèl·lules T CD4+ i CD8+ per desencadenar la immunitat humoral i cel·lular anticancerígena; (4) tràfic de cèl·lules NK, anticossos específics de l'antigen tumoral i cèl·lules T CD8+; (5) infiltració i enriquiment de cèl·lules NK, anticossos específics de l'antigen tumoral i cèl·lules T CD8+ als teixits cancerosos; (6) reconeixement i eradicació de cèl·lules canceroses mitjançant la citotoxicitat de les cèl·lules T CD8+ i l'efecte ADCC mediat per les cèl·lules NK.

Figura 1 Immunitat adaptativa en la teràpia del càncer. Immunitat humoral: els APC absorbeixen i presenten antígens per molècules MHC II per activar les cèl·lules T CD 4+; Les cèl·lules T CD4+ presenten antígens a les cèl·lules B, donant lloc a la secreció d'anticossos específics de l'antigen; Els anticossos s'associen amb antígens i co-precipiten per a la digestió per macròfags o indueixen un efecte ADCC mediat per cèl·lules NK. Immunitat cel·lular: les cèl·lules canceroses estan engolides per APC; Els APC presenten antígens a cèl·lules T CD8+ ingènues mitjançant molècules MHC I, que s'acompanya de l'expressió CTLA-4 en cèl·lules T CD8+ preparades; les cèl·lules T CD8+ primerades reconeixen les cèl·lules canceroses mitjançant un complex MHC I/antigen i maten les cèl·lules mitjançant la perforina, el granzima i la via Fas/FasL; tanmateix, l'associació de CTLA-4 o PD{-1 amb els seus lligands pot induir la disfunció de les cèl·lules T CD8+ cebades.

2.2. Fuga immune i immunosupressió en teixits cancerosos

La relació entre càncer i immunitat és extremadament complicada. Investigacions recents han suggerit que la inflamació crònica contribueix a l'inici i al creixement del càncer. Les mutacions gèniques o les variacions de metabòlits es produeixen a les cèl·lules canceroses durant la tumorigènesi. Les cèl·lules T CD8þ reconeixen i destrueixen les cèl·lules canceroses mitjançant el seguiment dels antígens anormals que presenten les molècules MHC I a les cèl·lules canceroses, la qual cosa garanteix una baixa freqüència de càncer tenint en compte que les mutacions es produeixen en aproximadament 107 e109 cèl·lules humanes cada dia. Normalment, el procés de destrucció de les cèl·lules T CD8+ a les cèl·lules canceroses podria iniciar el cicle d'immunitat del càncer i inhibir de manera eficient l'aparició del càncer. Tanmateix, les cèl·lules T CD8+ de vegades són cegues a un subconjunt de cèl·lules mutades, que s'anomena fugida immune de les cèl·lules canceroses46. A més, el macroentorn immunosupressor del tumor també impedeix el funcionament del cicle immunitari del càncer. Els principals motius de la fugida immunitària i la immunosupressió es resumeixen a continuació (Fig. 3).

(1) La selecció immune permet que els tumors amb una immunogenicitat relativament feble escapin a la vigilància immune i proliferin selectivament47. Els càncers induïts per virus oncogènics i carcinògens químics són altament immunogènics i el sistema immunitari s'elimina fàcilment, mentre que els càncers espontanis d'animals tenen una immunogenicitat feble i tendeixen a ser retinguts48. (2) El bloqueig de l'antigen o l'enterrament a la superfície de les cèl·lules canceroses afecta el reconeixement i l'atac de les cèl·lules immunitàries49. Algunes cèl·lules canceroses sobreexpressen mucopolisacàrids50, com l'àcid siàlic51 o les glicoproteïnes52, impedint que les cèl·lules T CD8+ reconeguin els antígens presentats per MHC I. Es va trobar que l'eliminació de l'àcid siàlic millora la resposta immune anticancerígena53,54. (3) L'expressió reduïda de les molècules de MHC I a la superfície de les cèl·lules canceroses pot limitar el reconeixement de cèl·lules T CD8+. Tanmateix, les molècules MHC I també inhibeixen les cèl·lules NK unint els receptors inhibidors de cèl·lules assassines (KIR) a les cèl·lules NK. La manca de molècules MHC I activa les cèl·lules NK per mediar la lisi o l'apoptosi de les cèl·lules canceroses57. Per tant, les cèl·lules canceroses expressen molècules MHC I no clàssiques (HLA-E i HLA-G) per associar-se amb KIR i inhibir l'activitat de les cèl·lules NK58. (4) L'expressió Fas desordenada a la superfície de les cèl·lules canceroses limita la capacitat de les cèl·lules T CD8+ per induir l'apoptosi de les cèl·lules canceroses mitjançant la via Fas/FasL59. A més, alguns càncers sobreexpressen i segreguen FasL per unir molècules de Fas a les cèl·lules T i induir la mort de les cèl·lules T60. (5) Les cèl·lules canceroses segreguen factors inhibidors, com IL{24}} i TGF-b per suprimir la resposta immune de l'hoste61,62. Aquestes molècules inhibidores s'acumulen als teixits cancerosos, formant un microambient immunosupressor fort, que inactiva i mata les cèl·lules immunitàries infiltrades63. A més, als teixits cancerosos, les cèl·lules estromals segreguen indoleamina-2,3- dioxigenasa (IDO) per inhibir la proliferació de cèl·lules T64. L'IDO és l'enzim que limita la velocitat del metabolisme del triptòfan i esgota el triptòfan al microambient per inhibir la proliferació de cèl·lules T efectores65. Les citocines comunes relacionades amb el càncer es mostren a la taula 1 66e77. (6) Existeixen cèl·lules immunitàries supressores als teixits tumorals, inclosos els fibroblasts associats al càncer (CAF), les cèl·lules T reguladores (Treg), les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) i els macròfags associats al tumor (TAM) de tipus M2- ). El càncer, que es pot considerar una ferida que no es cura, pot induir una resposta semblant a una lesió, inclosa l'activació continuada dels fibroblasts. Durant la progressió del càncer, les cèl·lules canceroses segreguen factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i recluten fibroblasts fifi, cèl·lules endotelials i cèl·lules inflamatòries.

Figura 2 Cicle càncer-immunitat. (1) Alliberament d'antígens tumorals de cèl·lules canceroses danyades o moribundes; (2) captació i presentació d'antígens tumorals per part dels APC; (3) activació i activació de les cèl·lules T CD4+ i CD8+ per desencadenar la immunitat humoral i cel·lular anticancerígena; (4) tràfic de cèl·lules NK, anticossos específics de l'antigen tumoral i cèl·lules T CD8+; (5) infiltració i enriquiment de cèl·lules NK, anticossos específics de l'antigen tumoral i cèl·lules T CD8+ als teixits cancerosos; (6) reconeixement i eradicació de cèl·lules canceroses mitjançant la citotoxicitat de les cèl·lules T CD8+ i la citotoxicitat mediada per cèl·lules dependents d'anticossos (ADCC) mediada per cèl·lules NK. El disseny de la figura 2 es va inspirar en la figura 1 de la ref. 20 amb permís de copyright. Copyright ª 2013 Elsevier Inc. Els fibroblasts i les cèl·lules inflamatòries són els principals recursos del VEGF derivat de l'hoste, que forma un circuit autòcrí als teixits cancerosos78. Tanmateix, la reducció de l'activitat de les cèl·lules inflamatòries i dels fibroblasts observada després de la cicatrització de ferides no es produeix en càncer. (7) Punts de control immunitari

L'activació de les cèl·lules T requereix la unió de molècules MHC I unides a l'antigen als TCR i està regulada per senyals coestimuladors o inhibidors, o un punt de control de la immunitat (taula 2). Els parells de punts de control immunitari són estratègies importants per aconseguir l'autotolerància i evitar que el sistema immunitari danyi el teixit normal circumdant durant la immunitat antipatògena. Els punts de control immunitari transmeten senyals de "jo" i "no em mengis" a les cèl·lules T. Les cèl·lules canceroses escapen de la vigilància immune regulant els senyals dels punts de control immunitari. Les estratègies d'ICB proporcionen teràpies potents per facilitar la immunitat contra el càncer. CTLA-4 s'expressa de manera dominant en les cèl·lules T CD8+ cebades i comparteix el lligand B7 amb CD28. L'associació de B7 amb CD28, acompanyada de la presentació d'antigen, activa les cèl·lules T ingènues. Per contra, la unió de B7 a CTLA impedeix l'activació de cèl·lules T. La regulació a l'alça de CTLA-4 a les cèl·lules T CD8+ prevé la sobreacció de la immunitat cel·lular79. Tot i que CTLA-4 s'expressa principalment en cèl·lules T CD8+ preparades, també s'ha trobat a cèl·lules Th i Treg80. La implicació de CTLA-4 a les cèl·lules Th redueix l'activitat Th, mentre que l'expressió de CTLA-4 a les cèl·lules Treg millora el seu efecte immunosupressor81. La funció principal de la PD-1 és limitar l'activitat de les cèl·lules T als teixits perifèrics en la resposta inflamatòria anti-patògena. No obstant això, té una funció immunosupressora durant la progressió del càncer. La PD-1 s'expressa en molts limfòcits infiltrants de tumors (TIL), incloses les cèl·lules CD8+ T, Treg, B i NK82. Els lligands comuns de PD-1 són PD-L1 i PD-L2, que solen estar sobreexpressats a les cèl·lules canceroses83. L'associació entre PD-1 i els seus lligands pot induir la disfunció de les cèl·lules CD8+ T i NK. Tanmateix, la PD-1 millora la proliferació de cèl·lules Treg en presència de lligands 84. En els càncers sòlids, PD-L1 és el lligand principal de la PD-1. No obstant això, el nivell d'expressió de PD-L1 és heterogeni en diferents càncers, cosa que pot ser important a l'hora de considerar la viabilitat d'estratègies terapèutiques contra PD-1 i PD-L1. Els efectes anticancerígens del bloqueig de CTLA-4 o PD{-1 sorgeixen de l'efecte sinèrgic de l'activació de les cèl·lules CD8 + T i NK i la inhibició de les cèl·lules Treg.

Figura 3 Immunosupressió en teixits cancerosos.

Taula 1 Citocines relacionades amb el càncer.

2.3. La immunoteràpia contra el càncer restaura el cicle immunitari del càncer

El paper del sistema immunitari durant l'inici, el desenvolupament i la metàstasi del càncer ha rebut una atenció creixent. La identificació del cicle immunitari del càncer implicat en el càncer ha donat suport a l'ús d'immunoteràpies en pacients. A mesura que les immunoteràpies s'han orientat més, els resultats clínics dels pacients que reben immunoteràpies contra el càncer estan millorant gradualment, mentre que el perfil de seguretat està millorant. Normalment, les immunoteràpies contra el càncer que reinicien directament el cicle immunitari del càncer o alleugen l'efecte immunosupressor sobre el cicle immunitari del càncer, mostren un gran potencial per eradicar el càncer. Com que el cicle d'immunitat del càncer es pot mantenir per si mateix, qualsevol immunoteràpia que promogui qualsevol etapa dels cicles d'immunitat del càncer pot aconseguir efectes anticancerígens autoamplificats. Les immunoteràpies contra el càncer que s'utilitzen actualment per restablir el cicle immunitari del càncer inclouen la immunoteràpia no específica, la teràpia d'anticossos monoclonals, la teràpia cel·lular adoptiva (ACT) i la teràpia de vacuna antitumoral.

2.3.1. Immunoteràpia no específica (citocines i immunoestimulants)

La immunoteràpia inespecífica, que inclou principalment citocines i immunoestimulants, sol activar sistemàticament les respostes immunitàries contra les cèl·lules canceroses. La immunoteràpia inespecífica sol tenir diversos mecanismes per afavorir el cicle immunitari del càncer, inclosa la inducció de la captació d'antigen tumoral dels APC, la promoció de l'activació de les cèl·lules T CD8+ i l'alleujament de l'entorn immunosupressor del tumor estimulant les citocines. Coley85 va administrar per primera vegada extractes bacterians (toxines de Coley) com a adjuvants en pacients amb càncer a finals del segle XIX. Les toxines de Coley van alterar els nivells de citocines i van provocar l'eliminació del tumor en alguns pacients. Posteriorment, s'ha demostrat que nombroses citocines tenen efectes anticancerígens, incloent IL-2, IFN-g i GM-CSF86. IL-2 i IFN-g han demostrat un potencial anticancerígen prometedor. Tanmateix, l'aplicació clínica d'IL-2 i IFN-g es veu obstaculitzada per una toxicitat severa després de l'administració sistèmica 87. Es va demostrar que la fusió de citocines amb proteïnes dirigides augmenta l'acumulació en tumors i millora els resultats posteriors alhora que redueix la toxicitat sistemàtica88. No obstant això, les estratègies de fusió tenen efectes diferents sobre diferents citocines. La combinació de la tecnologia transgènica i les citocines proporciona una nova estratègia de tractament. Les cèl·lules canceroses modificades amb gens de citocines s'han avaluat en funció de l'efecte protector contra desafiaments posteriors amb cèl·lules canceroses de tipus salvatge89,90. Excepte per a les citocines estimuladores, els mutants immunostains, com els agonistes de TLR o la proteïna STING, s'utilitzen àmpliament per activar la funció d'APCs91e93.

avantatges del suplement de cistanche

2.3.2. Anticossos monoclonals (mAb)

En la immunoteràpia contra el càncer, els anticossos monoclonals (mAb) constitueixen una proporció substancial dels fàrmacs aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA. Els mAb s'associen amb dianes d'alta afinitat, la qual cosa garanteix la precisió i l'eficiència d'aquests agents. A més, els mAb poden mediar l'ADCC de les cèl·lules NK, la qual cosa dóna suport als efectes anticancerígens dels mAb. Els mAb dirigits als cicles d'immunitat del càncer es divideixen principalment en dues categories: inhibidors del punt de control immunitari per alleujar la immunosupressió del cicle d'immunitat del càncer i conjugats anticossos-fàrmacs (ADC) per induir la mort i l'alliberament d'antigen de les cèl·lules canceroses. L'existència de punts de control immunitari a les cèl·lules canceroses limita significativament l'eficàcia de la immunoteràpia contra el càncer. Per restaurar la funció de les cèl·lules T CD8+ cebades, s'han estudiat àmpliament anticossos que inhibeixen l'associació de CTLA-4 o PD{-1 amb els lligands respectius. Les dades clíniques promouen la socialització comercial dels mAb contra CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) i PD-L1 (ate zolizumab)94. En comparació amb els mAbs CTLA-4 i PD-1, els mAbs PD-L1 han demostrat una menor toxicitat. Recentment, els ADC han cridat l'atenció i des del 2019 s'han comercialitzat tres tipus d'ADC. Els fàrmacs químics tradicionals no tenen selectivitat i requereixen una dosi relativament alta per aconseguir efectes curatius. Els anticossos d'alta afinitat es poden associar amb precisió als seus objectius. Els ADC, formats per una "ogiva d'anticossos", un enllaç escindible i un fàrmac citotòxic, combinen els avantatges dels anticossos i els fàrmacs químics. Els ADC aprovats actualment es dirigeixen a biomarcadors que estan sobreexpressats a les cèl·lules canceroses, com ara HER-2, CD30, CD33 i CD2295. El desenvolupament de les tecnologies ADC ha ampliat les indicacions d'aquestes teràpies des de la leucèmia fins a les malignes sòlides. Enhertu, un ADC més recent, s'ha utilitzat en pacients amb HER-2 càncer de mama, d'estómac i de pulmó de cèl·lules no petites, amb una taxa de resposta objectiva (ORR) d'aproximadament el 60%96. Els ADC aprovats per la FDA es resumeixen a la taula 3.

2.3.3. ACTUAR

L'ACT implica l'activació i l'expansió de cèl·lules immunitàries autòlogues in vitro, que després es reintrodueixen al pacient per millorar la capacitat anticancerígena del sistema immunitari. ACT duu a terme directament la identificació i la destrucció de cèl·lules canceroses i reinicia el cicle d'immunitat del càncer subministrant un gran nombre d'antígens tumorals. Les cèl·lules efectores de l'ACT són principalment cèl·lules assassines activades per limfocines (LAK)97, cèl·lules assassines induïdes per citocines (CIK)98 limfòcits infiltrants de tumors (TIL), DC, NK, TCR-T i CAR-T99. En la teràpia ACT no específica, les cèl·lules immunes efectores, incloses LAK, CIK, DC i NK, no reconeixen antígens tumorals específics i no tenen restricció MHC I. Tot i que la teràpia ACT no específica ha demostrat una excel·lent activitat anticancerígena contra cèl·lules canceroses que no tenen molècules MHC I, no es pot ignorar la toxicitat potencial per al teixit normal. Les cèl·lules immunes efectores de la teràpia ACT específica, incloent TIL i TCR-T, poden reconèixer antígens tumorals. El reconeixement i l'efecte letal posterior a les cèl·lules canceroses depenen de les molècules MHC I. A causa de la restricció MHC I, les teràpies ACT específiques basades en TIL i TCR-T són ineficaces contra les cèl·lules canceroses que no tenen MHC I. No obstant això, CAR-T utilitza un model de reconeixement d'anticossos-antigen per substituir l'associació de TCR-CD3 amb MHC I. complex /antigen, que evita la restricció MHC I. Tanmateix, CAR-T només pot orientar-se a cèl·lules canceroses amb antígens de superfície, i no a aquelles amb antígens interns. Les teràpies CAR-T aprovades per la FDA, com Kymriah i Yescarta, es dirigeixen principalment als limfomes. L'aplicació de CAR-T a tumors sòlids continua sent un repte. La identificació de millors biomarcadors del càncer i el disseny racional de CAR són els principals determinants per a l'èxit de la teràpia CAR-T. A més, s'han utilitzat tecnologies similars a les cèl·lules CAR-NK, que s'han utilitzat en molts estudis preclínics. Els pacients amb càncer sovint tenen un sistema immunitari feble, amb limitacions en el nombre i l'activitat dels autolimfòcits. Per tant, el desenvolupament de limfòcits d'altres fonts es considera un avenç. Recentment, la tecnologia de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) ha ampliat les fonts i les dosis de limfòcits primaris. Potser a causa de la memòria epigenètica, en comparació amb les cèl·lules somàtiques, les iPSC de la sang del cordó o dels limfòcits de sang perifèrica augmenten l'eficiència de la producció de limfòcits CD4 + CD8 +101. Les teràpies CAR-T o CAR-NK basades en iPSCs han demostrat efectes curatius significatius en pacients amb tumors malignes de cèl·lules B i càncer d'ovari102. A més, el CAR-T universal supera les limitacions associades a la font cel·lular, proporcionant ACT àmpliament aplicable sense coincidencia amb HLA. Així, s'eliminen les molècules MHC I, MHC II i TCR per evitar el rebuig del trasplantament o les reaccions d'empelt contra hoste mitjançant l'edició de gens madurs. A més, es van introduir HLA-E o HLA-G i per evitar atacs immunitaris de les cèl·lules NK dels pacients103. Actualment s'estan realitzant assaigs clínics que investiguen ACT derivats d'iPSC o teràpies CAR universals.

2.3.4. Vacunes contra el càncer

L'inici i la progressió del tumor solen anar acompanyades de mutacions genètiques, que generen antígens únics que difereixen dels de les cèl·lules autòlogues normals. Se suposa que l'alliberament d'antígens tumorals inicia el cicle immunitari del càncer. Tanmateix, la incapacitat dels APC en el microambient tumoral o la baixa immunogenicitat dels antígens tumorals impedeix la captura i presentació d'antígens tumorals. Les vacunes contra el càncer, que es componen d'antígens tumorals i adjuvants, tenen com a objectiu superar l'entorn immunosupressor del tumor, millorar la immunogenicitat dels antígens tumorals, activar la immunitat cel·lular i humoral autòloga i, per tant, controlar o eliminar els càncers104. Tradicionalment, les vacunes contra el càncer han inclòs vacunes de cèl·lules senceres (vacunes de cèl·lules cancerígenes i vacunes DC), pèptids i vacunes d'àcid nucleic. Amb els avenços recents en seqüenciació de gens i bioinformàtica, els neoantígens tumorals personalitzats es poden identificar ràpidament105. En relació amb els antígens associats al tumor, els neoantígens es deriven de mutacions de cèl·lules canceroses i, per tant, són antígens completament nous. Aquests neoantígens neoplàsics solen ser fragments polipeptídics que posseeixen una certa capacitat d'unió amb HLA; no obstant això, la seva immunogenicitat és incerta i s'hauria de determinar amb experiments in vivo. Les vacunes peptídiques i les vacunes d'ARNm basades en neoantígens poden induir immunitat humoral i cel·lular anticancerígena14,106. Un estudi en profunditat de la mort de cèl·lules canceroses va trobar que algunes cèl·lules canceroses poden causar una resposta immune després de la mort, que s'anomena mort de cèl·lules immunogèniques (ICD). Quan les cèl·lules canceroses moren amb normalitat, els seus antígens i components immunoestimuladors es degraden mitjançant la via de l'apoptosi. Durant l'ICD, les cèl·lules canceroses exposen els seus antígens i alliberen patrons moleculars associats a danys (DAMP), incloent-hi l'ATP, la proteïna 1 del grup d'alta mobilitat (HMGB1) i la calreticulina107. Aquests DMAP indueixen l'absorció i la presentació d'antígens tumorals per part de les cèl·lules APC, produint així efectes anticancerígens. Les vacunes contra el càncer in situ basades en el procés ICD han revelat nous mecanismes anticancerígens dels fàrmacs quimioterapèutics tradicionals, com la doxorubicina (DOX)109. A més, s'ha demostrat que diverses teràpies externes contra el càncer, com ara la teràpia fototèrmica, la teràpia fotodinàmica i la radioteràpia, indueixen ICD a les cèl·lules canceroses. Tanmateix, l'efecte de l'estratègia de vacuna in situ no està garantit, i depèn directament de la immunogenicitat dels antígens tumorals. Els càncers amb una càrrega de mutació més gran presenten una resposta més gran a les vacunes in situ. A més, les vacunes contra el càncer que activen de manera eficient la immunitat cel·lular tenen bons resultats anticancerígens. La presentació creuada d'APC per a antígens tumorals exògens és fonamental per activar la immunitat cel·lular. Les vacunes contra el càncer que podrien dirigir-se a CD8aþ DC als ganglis limfàtics o alliberar antígens tumorals de l'endo només perquè algun sistema al citoplasma, provoquin la presentació creuada d'APC i una millor immunitat cel·lular anticancerígena.

Taula 3 ADC aprovats per la FDA per a la teràpia del càncer.

3. Nanomaterials que provoquen càncer-cicle immunitari

Els nanomaterials tenen avantatges versàtils, com ara mida controlable, alta biocompatibilitat i una excel·lent capacitat de càrrega. A mesura que s'aclareixen gradualment els mecanismes subjacents a la immunologia del càncer, s'espera que els nanomaterials tinguin el potencial d'optimitzar molts aspectes de la immunoteràpia contra el càncer basant-se en el cicle d'immunitat del càncer. La capacitat d'orientació dels nanomaterials pot garantir que els diferents passos del cicle d'immunitat del càncer s'activen amb precisió temporal i espacial, la qual cosa minimitza els efectes secundaris alhora que garanteix una resposta immune antitumoral. La identificació dels efectes EPR fa que els nanomaterials (20e200 nm) siguin un soci adequat per al lliurament de fàrmacs dirigits al càncer110. L'aplicació de nanomaterials com a portadors pot enriquir compostos reguladors immunes en teixits cancerígens per millorar la resposta immune i reduir la toxicitat sistèmica. A més, els nanomaterials amb una mida d'uns 25 nm tenen més probabilitats de dirigir-se als ganglis limfàtics, donant lloc a la potent activació immune induïda per les vacunes contra el càncer111,112. A més de participar en la immunoteràpia contra el càncer com a portadors de fàrmacs, s'indica un nombre creixent de nanomaterials per mediar tractaments anticancerígens externs, incloses teràpies fototèrmiques i fotodinàmiques, que indueixen l'ICD a les cèl·lules canceroses per formar una vacuna contra el càncer in situ i reiniciar el cicle immunitari contra el càncer. A més, els nanomaterials parcials han demostrat efectes adjuvants únics, que poden estimular el cos a produir una resposta immune més forta i alleujar la supressió del cicle immunitari del càncer. A continuació s'introduirà en detall com els nanomaterials com a portadors de fàrmacs, inductors d'ICD i adjuvants immunitaris milloren la immunoteràpia contra el càncer basada en la immunitat contra el càncer. Les funcions versàtils dels nanomaterials augmenten la possibilitat de desenvolupar immunoteràpia combinatòria contra el càncer per orientar simultàniament diversos passos del cicle d'immunitat del càncer per aconseguir un resultat anticancerígen més potent (Fig. 4).

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

3.1. Plataforma de lliurament de medicaments

En la immunoteràpia contra el càncer, els nanomaterials s'utilitzen àmpliament per orientar i enriquir compostos estimuladors immunològics o vacunes contra el càncer en teixits cancerígens o teixits immunitaris (com els ganglis limfàtics). Els fàrmacs enriquits milloren l'activació del sistema immunitari a causa de l'augment de la concentració i també limiten el dany al teixit normal causat per una resposta immune sistèmica. Els nanomaterials que tenen com a objectiu els teixits cancerosos i els ganglis limfàtics es poden dividir en agents d'orientació passius i actius, segons el mecanisme utilitzat. L'orientació passiva es basa en l'absorció de nanomaterials de mida específica per teixits cancerígens o ganglis limfàtics, mentre que l'orientació activa es basa principalment en la sobreexpressió de molècules receptores. Per exemple, les integrines av o els receptors de folat estan sobreexpressades en alguns teixits cancerígens, i el lligand de integrines av (iRGD) o l'àcid fòlic es poden modificar a la superfície dels nanomaterials per aconseguir una orientació activa. Els receptors de manosa estan sobreexpressats a la superfície dels APC als ganglis limfàtics. Per tant, la manosa es pot modificar en nanomaterials per orientar activament els APC. Els nanomaterials dirigits al càncer solen estar carregats d'activadors immunitaris que poden superar el microentorn immunosupresor, incloses les citocines, els estimulants immunitaris i els anticossos ICB. Els nanomaterials que es dirigeixen als ganglis limfàtics solen estar carregats d'antígens tumorals per promoure el processament i la presentació creuada d'antígens per part dels DC, i per activar les cèl·lules T CD8+ específiques del càncer als ganglis limfàtics. La identificació i desenvolupament d'inductors d'ICD ha donat lloc a l'ús de nanomaterials per transportar aquests agents als teixits cancerosos. A més, la combinació racional de diferents immunomoduladors en nanomaterials millorarà encara més l'eficiència de la immunoteràpia contra el càncer.

3.1.1. Citocines i immunoestimulants

L'administració sistèmica de citocines lliures i immunoestimulants condueix a una tempesta immune incontrolable. Els nanomaterials dirigits al càncer poden restringir l'activació immune que es produeix dins dels teixits cancerosos. Després del muntatge de polietilenimina de baix pes molecular (600 Da), es va demostrar que l'enllaç amb b-ciclodextrina i el gen IL-2 i l'associació amb folat, nanopartícules polimèriques d'uns 100 nm de diàmetre, induïen l'activació de Cèl·lules T CD4+, cèl·lules T CD 8+ i cèl·lules NK, donant lloc a la regressió dels empelts de melanoma B16eF1113. Una combinació del gen IL-2, el gen IL{-12, el lípid escindible endosòmicament i el pèptid RGD escindible endosòmicament va generar nanopartícules d'aproximadament 100 nm de mida, cosa que va provocar un augment de la infiltració de leucòcits i àrees canceroses necròtiques114. A més, la càrrega de proteïnes Fc fusionades amb IL-2-i un anticòs agonista CD137 als liposomes podria retenir els potents efectes anticancerígens de la IL{-2 i un anticòs CD137 agonista, alhora que redueix significativament la toxicitat sistèmica causada pels leucòcits circulants115 (Fig. . 5). Excepte les citocines, els nanomaterials combinats amb immunoestimulants asseguren l'activació local dels leucòcits infiltrats en el tumor. Es va demostrar que l'administració intravenosa de lípids catiònics carregats de GMP-di cíclic desencadena de manera eficient la producció d'interferó (IFN) i l'activació de cèl·lules NK, que van inhibir la metàstasi pulmonar en un model de ratolí xenograft B16-F10116. A més, els nanomaterials carregats amb immunomoduladors tenen el potencial d'orientar els leucòcits relacionats amb el càncer. Per exemple, les nanopartícules carregades amb un agonista TLR7/8 van dirigir específicament els DC als teixits cancerígens i els ganglis limfàtics drenats mitjançant una orientació passiva a causa dels efectes de la mida. Es va demostrar que els nanomaterials polimèrics PLGA-PEG associats amb un anticòs anti-PD-1 (aPD1) o un anticòs CD8 s'uneixen específicament a les cèl·lules T CD8+ PD-1 positives. Es va demostrar que aquests nanomaterials polimèrics PLGA-PEG proporcionen inhibidors de TGF-b, invertint l'efecte supressor de TGFb sobre les cèl·lules T CD 8+118. Es van utilitzar nanopartícules similars decorades amb aPD1 per lliurar un inhibidor de NF-kB als TIL positius PD-1 per reduir la producció d'IL-10 i TGF-b, facilitant així les condicions immunosupressores119.

3.1.2. mAbs

L'ICB, la teràpia mAb amb més èxit utilitzada en la immunoteràpia contra el càncer, actua tant sobre el TIL com sobre els leucòcits circulatoris, que indueixen efectes anticancerígens juntament amb la inflamació autoimmune. Els nanomaterials poden transportar anticossos ICB als teixits cancerígens i millorar la toxicitat. Es va demostrar que les microagulles autodegradables que encapsulen aPD1 alliberen aPD1 als teixits del melanoma i inhibeixen significativament el progrés del càncer. A més de l'alliberament controlat, els nanomaterials també doten els anticossos ICB d'efectes multivalents, la qual cosa reforça la interacció entre els anticossos i els seus objectius. La construcció d'un anticòs multivalent anti-PD-L1 (aPD-L1) mitjançant la conjugació d'aPD-L1 amb dendrímers de poli-(amidoamina) hiperramificats, va augmentar l'avidesa d'unió amb PD-L1 sis vegades en comparació amb l'aPD-L1121 lliure. A més, una fusió de scFv recombinant d'aPD1 amb polipèptid semblant a l'elastina immunotolerant (iTEP) va donar lloc a l'autoassemblatge de nanopartícules aPD1, que va bloquejar el punt de control immune de PD-1 in vitro i in vivo122. A més, les nanopartícules co-carregades amb diferents mAb, com l'anticossos aPD1 i anti-OX40 (aOX40) van demostrar resultats sinèrgics i millorats contra el càncer en comparació amb els dos anticossos lliures123 (Fig. 6).

Figura 4 Els nanomaterials es dirigeixen a diferents etapes del cicle immunitari del càncer de manera individual o simultània. Els nanomaterials utilitzats actualment indueixen principalment l'ICD de les cèl·lules canceroses, afavorint la captació d'antigen i la maduració dels APC, millorant la presentació creuada d'APC i regulant el microambient immunosupressor dels teixits cancerosos.

3.1.3. Vacunes contra el càncer

Els antígens i adjuvants tumorals són necessaris per a les vacunes contra el càncer. Els ingredients auxiliars, com els immunoestimulants, podrien millorar encara més la immunogenicitat de les vacunes contra el càncer. Els nanomaterials són plataformes multifuncionals que proporcionen avantatges versàtils per a la construcció de vacunes contra el càncer, com segueix124,125: (1) la capacitat de lliurar simultàniament diferents components de la vacuna als mateixos APC per augmentar una resposta immune específica; (2) enriquir les vacunes contra el càncer a APC en ganglis limfàtics o teixits cancerosos mitjançant una orientació passiva o activa; (3) mediar els efectes de la mida i la multivalència de les vacunes contra el càncer per desencadenar una potent resposta immune; (4) l'alliberament controlat i sostenible d'antígens tumorals que garanteix l'activació a llarg termini del sistema immunitari; (5) lliurament citosòlic d'antígens tumorals per afavorir la presentació creuada d'APC per cebar de manera eficient les cèl·lules T CD8+ ingènues. Els antígens associats al tumor (TAA) i els antígens model s'han utilitzat àmpliament per a la identificació primària i el desenvolupament de vacunes contra el càncer, ja que la identificació d'antígens específics del tumor és relativament difícil. Basant-se en TAA i antígens model (com l'ovalbúmina i l'OVA), s'han utilitzat nombroses nanopartícules per desenvolupar nanovacunes contra el càncer. Per exemple, les nanopartícules biodegradables PLGA126, (LCP)127, les nanopartícules organosílices mesoporoses amb esgotament de glutatió128 i les nanopartícules de proteïnes129 han carregat amb èxit TAA i antígens model, i s'ha demostrat que medien la immunitat específica de l'antigen tumoral. Després del descobriment que els DC tenen un paper important en l'adopció i el maneig de vacunes contra el càncer, s'ha dissenyat un nombre creixent de nanovacunes contra el càncer per orientar-se als DC130. Per exemple, es van utilitzar nanopartícules daurades d'aproximadament 14 nm de mida per carregar proteïna fluorescent vermella (RFP) com a antigen model i CPG-ODN com a adjuvants. La formulació va donar lloc a l'enriquiment de nanopartícules en els ganglis limfàtics drenants, un títol elevat d'anticossos anti-RFP i la regressió dels tumors B16-F10 que expressen RFP131. A més, les molècules dirigides a DC, com ara la manosa o els anticossos CD40, es modifiquen habitualment en nanopartícules per lliurar nanovacunes contra el càncer als DC. Per exemple, les nanopartícules PLGA que contenien Pam3CSK4, Poly (I: C) i OVA, es van associar amb anticossos anti-CD40, la qual cosa va donar lloc a un lliurament eficient de la vacuna als DC i una potent activació de les cèl·lules T CD8+132. En circumstàncies normals, els DC presenten antígens a les cèl·lules T CD4+ per induir la immunitat humoral després d'engolir antígens exògens. Tanmateix, la immunitat cel·lular facilitada per la presentació creuada de DC amb l'ajut de molècules MHC I representa una resposta immune anticancerígen més eficient. Els nanomaterials que tenen la capacitat de lliurar antígens tumorals al citoplasma milloren molt la probabilitat i l'eficiència de la presentació creuada. S'ha demostrat que els nanomaterials carregats positivament, com ara la polietilènimina (PEI) i els nanofulls de quitosà/fosfat de calci, desencadenen l'escapada endosòmica de les càrregues mitjançant un efecte d'esponja de protons45,133. Els nanomaterials carregats amb agents disruptors endosòmics, com ara pèptids que formen porus, poden mediar l'escapada de la càrrega lliurada conjuntament. Per exemple, Kong i Liu et al.134 van construir nanovacunes carregant PLGA amb OVA i hidroxicloroquina (HCQ). HCQ va induir la permeabilització de la membrana de l'endosoma i va facilitar l'alliberament d'OVA. En comparació amb les nanopartícules PLGA/OVA, les nanovacunes van millorar l'expressió de MHC-I i la molècula coestimuladora CD86 dels BMDC, van augmentar la freqüència de les cèl·lules T IFN-gþ CD8þ, les cèl·lules T IFN-gþ CD4þ i la memòria central. cèl·lules T i va promoure la regressió significativa dels tumors. El 2019, Xu et al.135 van construir una altra nanovacuna facilitant la presentació creuada carregant OVA i CpG-ODN en un dendrímer de dopamina de poliamida modificat amb àcid guanidino benzoic (DGBA). Aquesta nanovacuna va induir una potent immunitat cel·lular específica de l'antigen i va prevenir el repte del melanoma B16-OVA. A més, aquesta nanovacuna va demostrar una robusta eficàcia anticancerígena contra els melanomes B16-OVA quan es va combinar amb l'estratègia ICB d'aPD-1. Després de la maduració de la tecnologia d'identificació dels neoantígens, els neoantígens del càncer s'estan utilitzant ara per formular nanovacunes contra el càncer. Es va demostrar que els nanodiscs recoberts amb neoantígens i CPG-ODN s'enriqueixen en òrgans limfoides i indueixen fins a 47- vegades més CTL específics de neoantígens que les vacunes solubles136. A més, l'ús de bacteriòfags T7 com a nanoportadors per a l'expressió de neoantígens podria obtenir nanovacunes que continguin diversos neoantígens. Aquestes nanovacunes van provocar títols elevats d'anticossos anti-neoantigen i respostes de cèl·lules B.

Figura 5 Els liposomes que ancoraven IL-2-Fc fusionats i un anticòs CD137 agonista van donar lloc a una immunitat anticancerígena sense toxicitat sistèmica. (A) Imatge Cryo-TEM d'un liposoma IL-2-Fc (els liposomes anti-CD137 eren similars). (B) Els recomptes de cèl·lules T CD8+ es van determinar després del tractament de cèl·lules T policlonals de ratolins C57Bl/6 amb IL-2-Fc soluble o liposòmica (10 ng/mL de proteïna). (C) es va analitzar l'IFN-g secretat i després es van incubar les cèl·lules T activades amb anti-CD137 o Lipo-aCD137 solubles (concentració final d'aCD137: 10 mg/mL). (D) seccions congelades de tumor després de les injeccions d'Alexa-568-marcades amb aCD137 i IL-2-Fc i Lipo-aCD137 + Lipo-IL2-Fc. (E) mides del tumor en ratolins C57Bl/6 després del tractament amb aCD137 + IL-2-Fc, Lipo-aCD137 + Lipo-IL{-2-Fc o Lipo-IgG. (F) Imatges de bioluminescència de ratolins C57BL/6 que porten tumors B16F10 que expressen luciferasa, després del tractament amb Lipo-aCD137 + Lipo-IL-2-Fc o Lipo-IgG. Reimpres amb el permís de la Ref. 115. Copyright ª 2019 Nature Publishing Group.

Figura 6 Una nanopartícula d'immunoteràpia dual dirigida a PD-1 i OX40 va millorar la immunitat contra el càncer. (A) Esquema de la millora de la immunoteràpia combinada facilitada per DINP. (B) imatges de nanopartícules abans i després de la conjugació d'anticossos (barra d'escala: 100 nm). (C) mida del tumor i corbes de supervivència de ratolins C57BL/6 amb tumors B16F10 després del tractament amb diferents fàrmacs. (D) imatges immunofluorescents de tumors després del tractament amb diferents fàrmacs. Reimpres amb permís de la Ref. 123. Copyright ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Material funcional com a inductor ICD

Els tipus i funcions dels nanomaterials són diversos. Es poden utilitzar com a portadors de fàrmacs (com ara liposomes, silici mesoporós i polímers) i també tenen altres funcions, com ara efectes fototèrmics, efectes fotodinàmics, efectes cinètics químics, efectes magnetotèrmics i efectes de millora de la radiació. S'ha demostrat que una part dels nanomaterials amb aquestes funcions indueixen ICD a les cèl·lules canceroses, alliberant així antígens tumorals i DMAPs151. La combinació d'aquests nanomaterials amb la immunoteràpia tradicional, com els immunoestimulants i la teràpia de control immune, té el potencial de promoure de manera eficient diversos passos del cicle d'immunitat del càncer i, finalment, aconseguir un millor efecte anticancerígen. La següent part d'aquesta revisió introduirà nanomaterials fototèrmics, fotodinàmics, radioterapèutics, hemodinàmics i altres funcionals, i discutirà les seves aplicacions en la immunoteràpia contra el càncer basada en el cicle d'immunitat del càncer.

Beneficis de cistanche per a homes que enforteixen el sistema immunitari

3.2.1. Nanomaterial fototèrmic

Els agents fototèrmics (PTA) transformen l'energia lluminosa en energia tèrmica. Els nanomaterials de PTA solen dividir-se en agents inorgànics basats en metalls, agents inorgànics basats en carboni, agents basats en fosforè, agents polimèrics i altres nous PTA152e154. Els PTA inorgànics basats en metalls inclouen materials de metalls nobles convencionals (inclosos Au, Ag, Pd i Pt) i materials semiconductors (que contenen CuS, MoS2 i WS2). Els PTA inorgànics basats en metalls es sintetitzen fàcilment amb mides i formes ajustables, però tenen desavantatges com ara una taxa de metabolisme lenta i perfils de toxicitat a llarg termini poc clars. Els PTA inorgànics basats en carboni es componen principalment de grafè, nanotubs de carboni i fullerè. Tot i que els PTA inorgànics basats en carboni tenen una alta eficiència i estabilitat de conversió fototèrmica, tenen el potencial d'induir pneumònia i són difícils de produir a gran escala. Els PTA basats en fosfor, nanomaterials recentment desenvolupats, contenen punts quàntics bidimensionals de fosforè negre i fòsfor negre. Els PTA basats en fosfor tenen una alta eficiència de conversió fototèrmica i excel·lents propietats de biodegradació. No obstant això, encara queden per resoldre problemes d'estabilitat, producció a gran escala i capacitat d'emmagatzematge. A més, la toxicitat aguda i els efectes immunitaris associats amb els PTA basats en fosforè encara no estan clars. Els PTA polimèrics, inclosos el polipirrol (PPy) i la polidopamina (PDA), es sintetitzen fàcilment amb pesos moleculars ajustables. Pel que fa a altres PTA nous, s'han generat diversos materials bidimensionals amb una alta eficiència de conversió fototèrmica, com ara C3N4 i MXenes amb la fórmula general Mnþ1Xn. A Mn+1Xn, M indica un metall de transició (Ti, V, Ta, Nb, Mo i Zr) i X representa C o N. Els PTA adequats per a PTT en immunoteràpia contra el càncer haurien de complir els requisits següents: (1) conversió fototèrmica relativament alta eficiència per evitar danys làser al teixit normal; (2) excel·lent biocompatibilitat i biodegradació per evitar la toxicitat sistèmica; i (3) absorció de llum a la regió NIR, que és òptima a la segona finestra NIR (NIR-II) (1000e1350 nm). Fins ara, les teràpies fototèrmiques funcionen com dos models: PTT d'alta temperatura i PTT de baixa temperatura. Per a PTT d'alta temperatura, els teixits cancerígens s'ablationen a temperatures superiors a 50 C155. La temperatura alta i la transducció de calor poden danyar el teixit normal adjacent156. Normalment, les cèl·lules de mamífer responen al xoc tèrmic sobreexpressant proteïnes de xoc tèrmic (HSP), com HSP70 i HSP90. Per tant, la investigació s'ha centrat a sensibilitzar les cèl·lules canceroses per a PTT a baixa temperatura mitjançant la inhibició de l'expressió i l'activitat de les HSPs157. Estudis recents han confirmat que la PTT pot induir ICD a les cèl·lules canceroses144. La temperatura més alta induïda per la irradiació va donar lloc a una mort cel·lular més eficient. Tanmateix, els biomarcadors ICD no van augmentar amb l'augment de la temperatura. Els marcadors ICD, com l'alliberament d'ATP, l'alliberament de HMGB1 i l'expressió de calreticulina, van sorgir amb més freqüència a 63,3e66,4 C que a temperatures més altes (83,0e83,5 C) i inferiors (50,7e52,7 C). A més, la vacunació posterior amb diferents neuroblastomes tractats amb PTT va confirmar les troballes in vitro. Desafiar els ratolins immunitzats amb cèl·lules de toma de neuroblasts dins d'una finestra de temperatura òptima va donar lloc a una millora de la supervivència a llarg termini en comparació amb els grups de temperatura més alta o més baixa. Tanmateix, és difícil obtenir una resposta immune anticancerigen potent només depenent de la immunogenicitat de l'antigen resultant de l'ICD induït per PTT. Per tant, els nanomaterials PTA es combinen sovint amb altres estratègies immunes tradicionals per millorar el resultat de la immunoteràpia contra el càncer. La utilització de nanotubs de carboni com a PTA, combinada amb l'administració sistèmica d'un anticòs anti-CTLA-4 va inhibir eficaçment el càncer a distància i la metàstasi del càncer sota irradiació159. Es va trobar que les nanopartícules buides de CuS recobertes de quitosà i CpG-ODN activen cèl·lules NK i DC en teixits cancerosos i drenen els ganglis limfàtics, donant lloc a la inhibició del càncer localitzat i distant160. Recentment, s'han utilitzat cèl·lules de mamífers per a la generació in situ de PTA, nanopartícules Au (AuNPs). El tractament de cèl·lules B16F10 amb HAuCl4 va induir la generació intracel·lular d'AuNPs. Després de l'exocitosi, els AuNP es van encapsular en membranes B16F10 que contenien diversos antígens tumorals. A continuació, es van incubar les cèl·lules AuNP@B16F10 amb cèl·lules DC2.4 per decorar encara més la membrana DC i formar AuNP@DCB16F10. L'administració de AuNP@DCB16F10 a ratolins portadors de B16F10-va inhibir significativament el desenvolupament del càncer i va activar DC i cèl·lules T CD8+ després de la irradiació161 (Fig. 8). Tot i que el PTT mediat per nanomaterials s'ha utilitzat àmpliament en la investigació bàsica per la seva característica no invasiva, encara no hi ha aplicacions clíniques reeixides. Els obstacles del PTT mediat per nanomaterials en la transformació clínica es poden resumir en sis categories. (1) Les limitacions derivades de les característiques materials de la majoria de nanomaterials inclouen una mala estabilitat i dispersió de la sang, capacitat de circulació llarga limitada, enriquiment i inflamació del fetge i procés farmacocinètic poc clar. (2) Les limitacions dels PTA basats en nanomaterials inclouen una baixa eficiència fototèrmica i una poca estabilitat fotogràfica, especialment per als PTA basats en or. (3) Els obstacles derivats del procés d'irradiació de la llum, inclosa la toxicitat lumínica i la penetració superficial dels teixits. (4) Quina temperatura és beneficiosa per al procés ICD? Hi ha un principi general per a tots els PTA basats en nanomaterials (5) La limitació del coneixement sobre el procés ICD induït per PTT assistit per nanomaterials, per exemple, si tots els PTT assistits per nanomaterials causen ICD de cèl·lules cancerígenes i com avaluar i predir la capacitat dels PTA basats en nanomaterials per induir el procés ICD. (6) La intensitat del procés ICD induït per PTT assistit per nanomaterials no és suficient per reiniciar potentment el cicle d'immunitat del càncer, i és necessària la combinació de PTT assistit per nanomaterials amb altres immunoteràpia contra el càncer, la qual cosa augmenta la complexitat del sistema de tractament.

Figura 7 La teràpia fototèrmica amb nanopartícules immunoadjuvants va induir immunitat anticancerígena. (A) Esquema de la nanopartícula immune-adjuvant construïda per PLGA carregada amb ICG i R837 i el seu efecte sobre el sistema immunitari. (B) volum tumoral de tumors distants 4T1 i CT26 després del tractament indicat del tumor primari. (C) Recomptes de cèl·lules T CD4 i CD8 de tumors distants després del tractament indicat del tumor primari. Reimpres amb permís de la Ref. 145. Copyright ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Nanomaterial fotodinàmic

En PDT, els fotosensibilitzadors (PS) poden absorbir fotons i transformar-los d'un estat fonamental a un estat excitat. Sota un estat excitat, el PS sol ser inestable i transfereix fàcilment l'electrònica d'alta energia a altres substrats. En les reaccions de tipus I, el PS en estat excitat, reacciona amb la membrana cel·lular o altres biomolècules per formar radicals, que reaccionen encara més amb O2 per generar productes oxigenats. En les reaccions de tipus II, PS en estat excitat reacciona directament amb O2 per formar oxigen singlet, que és un ROS162 molt actiu (Fig. 9). Per tant, la sortida de PDT està estretament relacionada amb la concentració d'O2. En un entorn tumoral hipòxic, és difícil demostrar una alta eficiència amb PDT. Tot i que la PDT va sorgir als anys 1970 i es va utilitzar amb èxit per tractar càncers superficials, l'activació immune mediada per la PDT es va confirmar a finals del segle II0, i les teràpies encara estan en desenvolupament163e165. En estudis més recents, s'ha demostrat que la PDT és un mètode eficaç per induir l'ICD a les cèl·lules canceroses166,167. En particular, sembla que les ROS són necessàries per a l'ICD perquè la immunogenicitat del procés s'inhibeix en gran mesura en presència d'antioxidants. El PS de PDT inclou colorants orgànics i nanomaterials. Els colorants orgànics tenen diversos inconvenients intrínsecs, com ara la hidrofobicitat, la baixa profunditat de penetració i la baixa especificitat per a les cèl·lules canceroses. L'ús de nanomaterials com a portadors de PS orgànics pot superar les seves diverses deficiències, i el contingut relacionat s'ha introduït a la secció 3.1.3. Aquí, introduirem nanomaterials que tenen una capacitat intrínseca per provocar processos fotodinàmics i la seva aplicació en la immunoteràpia contra el càncer. Els nanomaterials PDT comuns inclouen nanomaterials metàl·lics nobles, nanomaterials basats en carboni, fosforè negre i marcs orgànics metàl·lics (MOF) a nanoescala168. Breument, els nanomaterials metàl·lics nobles estan representats per nanopartícules d'or i plata. Es va informar que els nanorods d'or, per exemple, produïen oxigen singlet sota llum NIR a 915 nm, que va destruir tumors de melanoma B16F0 en un model de ratolí. A més, aquests nanorods d'or van induir un augment de la temperatura al voltant dels teixits cancerosos després de la irradiació amb llum NIR a 780 nm169. L'interruptor de la llum d'excitació podria transformar el model terapèutic entre PTT i PDT. Els nanomaterials PS basats en carboni contenen nanotubs de carboni, fullerens i punts quàntics de grafè. El PS basat en carboni natiu produeix oxigen singlet limitat sota irradiació NIR. Tanmateix, el dopatge i la modificació de la superfície poden dotar de PS basat en carboni una excel·lent eficiència de conversió quàntica sota irradiació NIR170e172. El fosforè negre amb una bretxa de banda ajustable, una biocompatibilitat excel·lent i una biodegradació es va aplicar per primera vegada com a PS el 2015. El fosforè negre va demostrar un rendiment quàntic d'aproximadament 0,91 d'oxigen singlet amb una irradiació de 660 nm i va provocar una mort cel·lular significativa i una supressió de tumors173. Es va demostrar que els MOF reunits amb PS orgànics com a lligands i ions metàl·lics (ions Hf, Fe, Zn i Zr) com a centres metàl·lics funcionen com a nanomaterial PS174,175. Per exemple, un nou derivat de la porfirina, 5,15- di (p-benzoato) porfirina (H2DBP) es va fer reaccionar amb HfCl4 mitjançant una reacció solvotèrmica per generar una estructura DBP-UiO MOF. El DBP-UiO-O MOF va mostrar una eficàcia PDT millorada i va eliminar el càncer en aproximadament la meitat dels ratolins després d'una sola administració i un cop exposada a una irradiació de 640 nm176. Investigacions posteriors van desenvolupar MOF basat en clor substituint H2DBP per 5,15-di (p-benzoat)-clorina (H2DBC) per obtenir DBCUiO, que tenia una excitació de desplaçament cap al vermell i un coeficient d'extinció 11- vegades més gran en comparació amb DBP-UiO177. En comparació amb els PTA, els tipus i potencials d'aplicació dels nanomaterials PS actuals són limitats. La majoria dels nanomaterials PS s'exciten sota la llum visible o la regió NIR-I, cosa que limita la profunditat de penetració del teixit. Els nanomaterials PDT d'excitació de dos fotons proporcionen una solució per a la irradiació NIR-II178. L'excitació convencional d'un fotó dels PS absorbeix un sol fotó per activar els PS. Tanmateix, els PS d'excitació de dos fotons són capaços d'absorbir dos fotons de baixa energia simultàniament per aconseguir l'energia de banda buida dels PS mitjançant la suma de les dues energies de fotons. L'excitació de dos fotons permet una penetració més profunda dels teixits i un fotoblanqueig reduït dels PS. Per exemple, els QD de CdSe es van utilitzar com a nanomaterials d'excitació de dos fotons que es podien excitar sota un làser de 1100 nm i emetre fotons amb una longitud d'ona de 635 nm. La ftalocianina de silici 4 (Pc 4) conjugada a CdSe QD va ser capaç d'absorbir fotons de 635 nm i va funcionar com a PS mitjançant un procés de transferència d'energia de ressonància de fluorescència (FRET) FL entre QD i Pc 4179. Tot i que els nanomaterials PS actuals poden inhibir de manera potent els càncers localitzats , la prevenció de càncers distants i metastàtics depèn de la combinació amb altres immunoteràpies contra el càncer. Per exemple, Fe-TBP MOF es va construir a partir de [Fe3O(OAc)6(H2O)3]OAc i el lligand 5,10,15,20-tetra (p-benzoat) porfirina (TBP). Fe3þ pot interactuar amb H2O2, que és abundant en els teixits cancerígens, per generar O2 i alleujar la hipòxia als teixits cancerosos, donant lloc a una millora de l'eficiència de la PDT. Fe-TBP combinat amb aPD- 1 va inhibir tant els càncers primaris localitzats com els càncers distants mitjançant efectes abscopals180. Recentment, es van construir nanopartícules de poli (àcid g-glutàmic) @glucosa oxidasa @carbon dot i es van combinar amb aPD-1. Aquest nanomaterial va generar O2 a partir d'H2O2 sota catàlisi de Mn2+ i va mediar PDT basat en punts de carboni, que va induir encara més una resposta immune anticancerígena contra tumors distants tractats i no tractats181. En comparació amb els PS orgànics convencionals, la PDT funcional mediada per nanomaterials és relativament rara. El desenvolupament de nanomaterials PDT obtinguts per NIR-II amb una excel·lent biocompatibilitat i biodegradació pot oferir noves oportunitats per a la PDT. Llevat de les limitacions generals dels nanomaterials, el PDTowns assistit per nanomaterials identifica els seus obstacles únics. En primer lloc, té fototoxicitat i poca profunditat de penetració del teixit, que són problemes habituals en la teràpia de fotoirradiació. En segon lloc, és necessària una millor captació intracel·lular dels nanomaterials PDT, ja que el ROS produït en PDT és actiu i només efectiu en el rang nanòmetre. En tercer lloc, hauria d'aconseguir un equilibri entre el procés PTT i PDT induït pels nanomaterials, ja que molts nanomaterials tenen la capacitat de convertir fotons en calor i radicals lliures d'alta energia al mateix temps. En quart lloc, l'O2 és necessari per a la PDT i la hipòxia als teixits cancerosos impedeix l'eficiència de la PDT. Tanmateix, el lliurament d'O2 amb PS basat en nanomaterials complica el sistema de fàrmacs i no és sostenible.

3.2.3. Nanomaterial de radioteràpia

La radioteràpia és un tractament madur per al càncer. Es creu que alguns nanomaterials milloren l'efecte de la radioteràpia. Combinada amb la seva capacitat d'orientació contra el càncer, la radioteràpia basada en nanomaterials pot reduir el dany al teixit normal circumdant182. Els nanomaterials millorats amb radioteràpia solen estar compostos per elements de Z alta. Els radiosensibilitzadors més predominants són les nanopartícules d'or184. Altres radiosensibilitzadors estudiats inclouen NPs basats en lantànids185,186, nanopartícules Bi2Se3187 i nanomaterials MOF basats en Hf188,189. S'ha demostrat que aquestes nanopartícules radiosensibilitzants milloren l'eficiència de la radioteràpia mitjançant la millora dels efectes fotoelèctrics i Compton, que augmenten encara més l'emissió d'electrons secundaris i la producció de ROS. Durant la radioteràpia, els radicals de l'ADN han de reaccionar amb l'O2 per induir trencaments de doble cadena de l'ADN. Per tant, l'entorn hipòxic dels teixits cancerígens debilita els efectes anticancerígens de la radioteràpia. Per evitar el microentorn hipòxic, els radiosensibilitzadors solen anar acompanyats de molècules de lliurament d'O2, com ara nanopartícules de MnO2 o per-fluorocarburs. Per exemple, el core-shell Au@MnO2-PEG es va construir per combinar àtoms d'alta Z amb radiosensibilitzadors i generadors d'O2. El nucli Au, un radiosensibilitzador conegut, pot millorar la producció de radicals d'ADN. El MnO2 té la capacitat de descompondre H2O2 a O2 per superar la resistència a la radioteràpia mediada per la hipòxia190. A més, es va demostrar que les nanopartícules buides de Bi2Se3 recobertes de perfluorocarboni milloren l'eficàcia de la radioteràpia mitjançant tres mecanismes: el perfluorocarboni, com a portador d'O2, va reduir la condició hipòxica en els tumors sòlids; Les nanopartícules Bi2Se3, com a radiosensibilitzadors amb un àtom Z elevat Bi, van millorar de manera eficient l'efecte fotoelèctric de la RT; Bi2Se3 va absorbir la llum NIR i va produir un efecte fototèrmic per augmentar la sang intertumoral, millorant així la concentració d'O2 als teixits tumorals191. L'efecte abscopal, proposat per primera vegada el 1953, deixa entreveure l'evolució del sistema immunitari sota radioteràpia192. Estudis posteriors van trobar que la radioteràpia podria regular l'expressió de molècules MHC I i TAA, induint així la presentació d'antigen de DC i l'activació i el tràfic de cèl·lules T CD8+193. Estudis posteriors van demostrar que la radioteràpia va millorar la resposta immune mitjançant ICD194. La combinació de la radioteràpia amb altres estratègies immunoterapèutiques reforça la resposta immune i indueix una eficiència sinèrgica contra el càncer. Per exemple, els nMOF basats en Hf amb efectes radiosensibilitzants van induir una potent exposició a la CRT i l'activació de cèl·lules efectores immunitàries (incloses les cèl·lules DC, CD4 + T, CD8 + T i NK), que van inhibir encara més el creixement de tumors primaris i distants. A més, la combinació de nMOF basats en Hf amb aPD-L1 va millorar clarament la resposta immune i gairebé va eradicar els tumors primaris i abscopals188. La radioteràpia aconsegueix una penetració dels teixits més profunda que la fotoirradiació. L'elicitació immune mediada per la radioteràpia està relativament ben documentada en comparació amb la fotoirradiació. Tanmateix, el microambient hipòxic del tumor és un obstacle perquè la radioteràpia produeixi prou ROS. A més, els mecanismes de resistència a la radioteràpia a les cèl·lules cancerígenes, com els enzims de reparació de l'ADN, redueixen el resultat anticancerígen de la radioteràpia. A més, cal avaluar acuradament l'efecte anticancerígen que comporta la resposta immunitària millorada i el cost del nanomaterial. A més, les limitacions generals dels nanomaterials no es poden ignorar en radioteràpia.

Figura 8 Nanopartícules d'or in situ generades en B16F10 i DC per a la combinació de PPT i immunoteràpia. (A) Esquema de construcció i funcions immunològiques d'AUNP@DCB16F10. (B) Imatges TEM d'AUNP@DCB16F10. (C) canvi de temperatura (DT) d'AuNP, AuNP@DCL929 i AuNP@DCB16F10. (D) imatges que presenten cèl·lules vives/morts després del tractament amb AuNP@DCB16F10 o/i làser. (E) volum del tumor primari després del tractament indicat. (F) pes del tumor distant després del tractament indicat. (G) Maduració DC després del tractament indicat. (H) Recompte de cèl·lules T CD4 + després del tractament indicat. Reimpres amb el permís de la Ref. 161. Copyright ª 2019 ACS Publishing Group.

Figura 9 Generació de ROS en teràpies fotodinàmiques.

3.2.4. Altres nanomaterials funcionals

A més de millorar l'eficiència de PTT, PDT i radioteràpia, els nanomaterials també presenten altres funcionalitats, com ara l'efecte quimiodinàmic, la inducció de ferroptosi i efectes d'hipertèrmia magnètica (MHT). L'efecte quimiodinàmic es deriva principalment de la reacció de Fenton, que descriu principalment la reacció de Fe2+ amb H2O2 per produir Fe3+ i radicals hidroxil ($OH) amb alta capacitat oxidant. Les altes concentracions de $OH són letals per a les cèl·lules canceroses. Excepte els ions ferrosos, altres cations, com ara Cu2þ, Mn2þ, V2þ i Cr4þ, són capaços de catalitzar reaccions semblants a Fenton195. En comparació amb les nanopartícules estables de Fe3O4 que només utilitzen Fe2+ superficial per catalitzar la reacció de Fenton, les nanopartícules amorfes de Fe (AFeNPs), que serien més eficients ionitzades sota un microambient tumoral àcid i alliberen Fe2+ actiu, van millorar la inhibició del desenvolupament del càncer196. Tot i que l'H2O2 està present a nivells molt més alts a les cèl·lules canceroses en comparació amb les cèl·lules normals, l'H2O2 endògena no sembla suficient per mediar un efecte quimiodinàmic letal sobre les cèl·lules canceroses in vitro. Per a moltes teràpies CDT, el subministrament d'H2O2 addicional és necessari per induir la mort de les cèl·lules canceroses i la regressió del tumor197. Per tant, la CDT sol combinar-se amb altres teràpies contra el càncer. Per exemple, el nostre grup va desenvolupar una heterounió d'esquema Z amb un nucli de FeS2 i una capa de Fe2O3. Els nous nanosheets de pirita oxidats tèrmicament en 2D (TOPY NS) van ser capaços de matar les cèl·lules canceroses mitjançant el consum de glutatió, la reacció de Fenton, la PDT mediada per heterounió i el PTT. A més, els TOPY NS gairebé van eradicar els tumors de xenograft HepG2 sota irradiació a 650 i 808 nm. Com que CDT genera ROS com ho fa la PDT, també pot induir ICD a les cèl·lules canceroses. Tanmateix, la interacció entre la CDT i el sistema immunitari requereix un estudi addicional. La ferroptosi és un nou tipus de mort cel·lular programada. Sota l'acció de ferro divalent o èster oxigenasa, catalitza l'alta expressió d'àcids grassos insaturats a la membrana cel·lular per provocar la peroxidació lipídica, induint així la mort cel·lular. La producció de ROS en ferroptosi i la naturalesa no apoptòtica de la ferroptosi impliquen la seva capacitat per modular el sistema immunitari. Es va demostrar que el ferroptocida, un producte natural recentment identificat, indueix ferroptosi mitjançant la conjugació covalent amb tioredoxina, un component crític del sistema antioxidant. La ferroptosi va induir un 40% de retard tumoral en ratolins 4T1-que portaven BALB/c, però va tenir una inhibició rara en ratolins nus amb 4T1-, cosa que va suggerir la participació de cèl·lules T i B en la ferroptosi meditada en la inhibició del tumor in vivo198. . Els nanomaterials que indueixen efectes quimiodinàmics podrien iniciar el procés de ferroptosi perquè la reacció de Fenton pot iniciar la peroxidació dels liposomes199. Tanmateix, diversos nanomaterials que no contenen ferro divalent mostren el potencial d'induir ferroptosi. Es va demostrar que les nanopartícules de sílice ultrapetites PEGilades (uns 6 nm) indueixen ferroptosi en cèl·lules canceroses privades de nutrients. La mort cel·lular induïda per les nanopartícules de sílice es va inhibir pel tractament dels eliminadors de ROS de lípids (liproxstatina-1) o de la plenitud de glutatió mitjançant l'addició de glutatió o N-acetilcisteïna (NAC). A més, la injecció intravenosa de les partícules de sílice (12 nmol per dosi) va inhibir significativament el creixement de tumors de xenograft 786-O i HT{-1080 en ratolins nus. I les dosis intraperitoneals de liproxstatina-1 van reduir significativament la inhibició del tumor induïda per partícules200. Recentment, s'ha demostrat que les nanobubbles de silicat de manganès riques en arginina (AMSN) indueixen ferroptosi mitjançant l'esgotament altament eficient del glutatió (GSH), induint així la inactivació de les peroxidases 4 dependents del glutatió (GPX4). El manganès dels AMSN va mediar l'esgotament de GSH i la modificació de l'arginina proporciona capacitat d'orientació al tumor. Els AMSN van induir la inhibició del tumor per mecanisme de ferroptosi in vitro i in vivo201. Recentment, es van construir vesícules híbrides de nucli i closca (HCSV) utilitzant àcid ascòrbic (AA) com a nucli i PLGA com a closca decorada amb nanocubs d'òxid de ferro (IONC). Els HCSV van induir l'exposició de la calreticulina mitjançant la reacció de Fenton i la mort cel·lular semblant a la ferroptosi després del tractament amb camp magnètic. A més, la injecció intratumoral de HCSV va augmentar la proliferació significativa d'esplenòcits, l'activació de DC en LNs inguinals i l'activació de cèl·lules T en tumors i LN202. MHT depèn principalment dels materials superparamagnètics, que poden aconseguir l'orientació magnètica i transformar l'energia electromagnètica en tèrmica sota un camp magnètic altern. En comparació amb PDT i PTT, MHT té una capacitat de penetració més profunda i s'associa amb una menor toxicitat per als teixits circumdants203. Les nanopartícules de Fe3O4 són els nanomaterials superparamagnètics més aplicats, que poden escalfar tumors per sobre de 43 °C i desencadenar l'activació i proliferació de cèl·lules T CD4 i CD8. La inhibició de tumors distals i secundaris per nanopartícules de Fe3O4 suggereix la implicació del sistema immunitari. Utilitzant nanopartícules de Fe (FeNP) com a agents MHT, es va trobar que l'administració local de PLGA-R837 i l'administració sistèmica del bloqueig del punt de control d'aCTLA-4 prevenen eficaçment la metàstasi del càncer205. En conclusió, els nanomaterials funcionals que indueixen efectes fototèrmics, fotodinàmics, radiosensibilitzants, quimiodinàmics, ferroptòtics i d'hipertèrmia magnètica, mostren un gran potencial per induir el procés ICD de cèl·lules canceroses en què les cèl·lules canceroses moribundes podrien alliberar antígens tumorals i presentar senyals immunoestimulants per activar els APC. . Els nanoinductors potencials de l'ICD es resumeixen a la taula 4. Per a molts nanomaterials funcionals, encara s'ha d'estudiar si indueixen l'ICD de cèl·lules canceroses i si la força de l'ICD és suficient per reiniciar el cicle d'immunitat del càncer. A més, un petit nombre d'informes sobre nanomaterials funcionals que indueixen ICD són difícils d'explicar i tots els nanomaterials funcionals del mateix tipus poden induir ICD. Tanmateix, la manca de caracterització i investigació estandarditzada sobre el procés ICD mediat per nanomaterials impedeix l'optimització racional dels nanoinductors ICD.

Taula 4 Nanoinductors potencials de l'ICD

3.3. Adjuvants immunomoduladors

Els adjuvants són components essencials de les vacunes modernes, que enforteixen i/o donen forma a la resposta immune contra patògens o malalties malignes. En el camp de les vacunes contra el càncer, és fonamental desencadenar una potent immunitat cel·lular contra els antígens tumorals. Els nanomaterials amb diverses mides, formes i modificacions superficials poden funcionar com a adjuvants mitjançant els mecanismes següents206: lliurament i alliberament consistent d'antígens, orientació als APC de manera passiva o activa, el lliurament citosòlic d'antígens per millorar la presentació creuada d'APC i modular la resposta immune. L'ús de nanomaterials com a plataformes de lliurament per transportar antígens tumorals als òrgans immunitaris i al citoplasma de DC es descriu a la secció 3.1.3. A continuació, parlarem dels efectes immunomoduladors dels nanomaterials i la seva aplicació en la immunoteràpia contra el càncer. Els efectes immunomoduladors dels nanomaterials inclouen principalment l'activació de l'inflamsoma, l'activació del sistema del complement i el reclutament de cèl·lules immunitàries207. S'ha demostrat que els adjuvants d'alum, que s'utilitzen àmpliament clínicament, indueixen l'activació de l'inflamsoma NLPR3. En exposar-se a perills, com ara patògens, DAMP o PAMP, NLPR3 i altres proteïnes relacionades interaccionen per si mateixes per formar complexos d'alt pes molecular que indueixen l'autoescissió de la caspasa-1. Això regula encara més la secreció d'IL-b i IL-18208. A més de l'alum, s'ha demostrat que nombrosos nanomaterials indueixen l'activació de l'inflamsoma NLRP3, incloses les nanopartícules de negre de carboni209, SiO2 210,211 i nanopartícules de TiO2212. Els inflamasomes s'activen en resposta al senyal de perill que proporcionen les nanopartícules, com la desestabilització lisosomal i la producció de ROS. Les proteïnes complementàries existeixen al sèrum i al líquid dels teixits en humans i vertebrats. Els complements poden ser activats per complexos antigen-anticossos o microorganismes, donant lloc a la lisi o fagocitosi de microorganismes patògens. Estudis recents han demostrat que l'opsonina, un tipus de complement, podria adsorbir-se a les nanopartícules per mediar el reconeixement i l'endocitosi de les partícules per part de les cèl·lules fagocítiques. Després de la ingestió dels fagòcits, els nanomaterials poden induir els fagòcits a sintetitzar i secretar citocines i quimiocines proinflamatòries per reclutar cèl·lules immunitàries, com ara macròfags, DC i cèl·lules T. Per exemple, el 2010, Yang et al.213 van informar d'una [Gd@C82(OH)22]n nanopartícules, que van induir la producció de citocines (incloent IL-12p70), l'expressió de molècules coestimuladores i l'expressió de molècules de MHC en DC. A més, els ratolins immunitzats amb OVA i [Gd@C82(OH)22]n van presentar una resposta immune Th1 robusta. El 2017, Luo et al.214 van construir noves nanopartícules polimèriques PC7A, que eren ultrasensibles al pH i tenien diàmetres de 20e50 nm per a l'orientació dels ganglis limfàtics. L'ús de PC7A com a portador sense altres agents immunoestimuladors per lliurar antígens tumorals als ganglis limfàtics va inhibir potentment el creixement del melanoma i el càncer de còlon. Es va demostrar que aquestes nanopartícules PC7A regulen la resposta immune, inclosa la promoció de la maduració de DC a través de la via STING. La funció immunoreguladora dels nanomaterials sol ser ignorada en l'aplicació de nanomaterials per al lliurament de fàrmacs. Recentment, s'ha arribat al consens que molts nanomaterials afecten el sistema immunitari. La influència en la resposta immune dels nanomaterials és diversa. Tot i que principalment vam introduir l'efecte immunoestimulador dels nanomaterials, es van informar d'altres nanomaterials que van provocar inflamació o immunosupressió. S'hauria d'acumular una gran quantitat d'avaluació immune dels nanomaterials. La relació entre l'estructura dels nanomaterials i la funció immunoreguladora encara està per descobrir.

Figura 10 Teràpia combinatòria de PDT desencadenada per NIR amb bloqueig del punt de control immune. (A) Esquema que mostra la funció anticancerígena de UCNP-Ce6-R837. (B) volum tumoral de tumors CT26 primaris i distants després del tractament indicat; el nivell de cèl·lules CD8+ CTL (C), cèl·lules Treg (D) i la relació CD8+ CTL/Treg (E) en tumors distants, i nivells de citocines IFN-g en sèrums (F) de ratolins després del tractament indicat. Reimpres amb permís de la Ref. 215. Copyright ª 2017 Grup Editorial ACS.

3.4. Immunoteràpia combinatòria del càncer habilitada per nanomaterials

Les immunoteràpies combinades que actuen simultàniament sobre els diferents components detallats anteriorment, o en diferents etapes del cicle immunitari del càncer, tenen una possibilitat més gran de desencadenar una immunitat cel·lular específica de l'antigen robusta. Els nanomaterials, que actuen com a portadors, inductors de l'ICD i agents immunomoduladors, tenen el potencial d'integrar diferents funcions anticancerígenes en una única plataforma i aconseguir resultats anticancerígens relativament eficients. Inicialment, els nanomaterials es van utilitzar per co-entregar antígens tumorals i agents immunoestimuladors per al desenvolupament de vacunes potents contra el càncer en combinació amb immunoteràpies. Per exemple, Xu et al.127 el 2013 van construir nanopartícules de lípid-calci-fosfat (LCP) modificades amb manosa per dirigir-se als DC, que es van carregar conjuntament amb el pèptid de proteïna 2 (Trp 2) relacionada amb la tirosinasa com a antígens de melanoma i CPG ODN com a un adjuvant. Més recentment, s'han utilitzat nanomaterials equipats amb inductors d'ICD i agents immunoestimuladors en combinació amb teràpies ICB. Per exemple, el 2017, Chen et al.145 van preparar un nanosistema compost per PLGA carregat amb ICG i R837. L'ICG va generar un fort efecte fototèrmic, que va mediar l'alliberament d'antígens tumorals. R837, un agonista robust de TLR-7, DC potentment activats. Es va demostrar que la utilització de PLGA per co-entregar ICG i R837 indueix l'efecte més fort sobre la maduració de DC i la producció de TNF-a sota irradiació de 808 nm. Després del tractament combinat amb aCTLA-4, PLGA-ICG-R837 amb irradiació làser gairebé va eradicar els tumors de xenograft distant 4T1 i CT26 i va inhibir de manera eficient la metàstasi i la recurrència dels tumors. La inhibició del creixement, la metàstasi i la recurrència del càncer es va millorar amb l'activació i la proliferació de cèl·lules T CD4 i CD8 i una reducció de les cèl·lules Treg. Després, Xu et al.215 van construir un nanosistema multifuncional que combina nanopartícules de conversió ascendent (UCNP), Ce6, R837 i aCTLA-4. Els UCNP es van modificar amb polímers amfifílics per carregar Ce6 i R837. Els UCNP van ser capaços d'absorbir llum a 980 nm i emetre llum a 550 nm per activar Ce6 i produir ROS. Es va demostrar que UCNP-Ce6-R837 indueix potentment la maduració de DC i la secreció de citocines proinflamatòries sota irradiació de 908 nm. A més, UCNP-Ce6-R837 combinat amb l'administració sistèmica d'aCTLA-4 va inhibir fortament el creixement de tumors primaris, distants i metastàtics (Fig. 10).

Figura 11 Vacuna in situ provocada per RT + BNP combinat. Reimpres amb el permís de la Ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figura 12 L'esquema de la teràpia combinatòria del càncer mediada per OSPS. Reimpres amb el permís de la Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figura 13 Resposta immune anticancerígena induïda per OSPS. (A) Inhibició del tumor i metàstasi pulmonar mediada per OSPS. (B) Corbes de creixement de tumors primaris en ratolins portadors de tumors 4T1. (C) Corbes de creixement de tumors distants en ratolins portadors de tumors 4T1. (D) Tinció H&E de metàstasi pulmonar en ratolins portadors de tumors 4T1. (E) Nombre de nòduls metastàtics en ratolins portadors de tumors 4T1 (F) La relació Kyn/Trp en tumors primaris en ratolins portadors de tumors 4T1. (G) Població de cèl·lules T CD3 + CD8 + en tumors distants. (H) Cèl·lules T productores d'IFN-g en tumors distants. (I) Cèl·lules Treg en tumors distants. *P < 0.05, **P <0,01, ***P <0,001, n Z 5. CSPN, nanopartícules sense NLG919. Reimpres amb permís de la Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Conclusions

La interacció del càncer amb el sistema immunitari és complicada. La formació de tumors sol requerir un cribratge immune a llarg termini i un microambient immunotolerant. Per tant, el sistema immunitari d'un individu pot no ser suficient per si mateix per eliminar les cèl·lules canceroses. L'ús d'agents externs que reinicien el cicle d'immunitat del càncer en un o diversos passos és la base de la immunoteràpia contra el càncer. La restauració del cicle immunitari del càncer inclou els passos clau següents: posar antígens tumorals disponibles per a APC, induir la maduració d'APC, promoure la presentació creuada d'APC i millorar el microambient immunosupressor. Orientar diversos punts clau simultàniament és un mitjà eficaç per superar els mecanismes de compensació i promoure una potent immunitat contra el càncer. Els nanomaterials s'utilitzen àmpliament en els camps del diagnòstic i el lliurament de fàrmacs a causa de la seva mida, forma i propietats superficials controlables. El desenvolupament i la investigació en profunditat sobre nanomaterials mostren que els nanomaterials no només es poden utilitzar per al lliurament de fàrmacs, sinó que també tenen propietats versàtils, com ara el seu efecte fototèrmic, efecte fotodinàmic, capacitat de millorar la radioteràpia, efecte d'hipertèrmia magnètica i efecte immunomodulador. Aquestes propietats permeten que els nanomaterials s'utilitzin com una plataforma integral per integrar diversos fàrmacs o estratègies centrades en diferents etapes del cicle de la immunitat del càncer, la qual cosa promou resultats anticancerígens addicionals o fins i tot sinèrgics. Com a excel·lent plataforma de lliurament de fàrmacs, els nanomaterials tenen la capacitat de carregar i alliberar de manera sostenible múltiples immunomoduladors simultàniament als teixits cancerosos o als ganglis limfàtics per activar potentment els diferents processos del cicle d'immunitat del càncer, com ara el subministrament d'antígens tumorals, l'activació d'APC i la inhibició. de punt de control immune o cèl·lula immune reguladora immunosupressora. Com a nanomaterials funcionals, els nanomaterials són capaços de desencadenar el procés ICD de les cèl·lules canceroses, induint així l'absorció d'antígens tumorals immunogènics per part dels APC i l'activació d'APC. Pel que fa als immunomoduladors, els nanomaterials podrien funcionar com a adjuvant i induir directament l'activació de l'inflamsoma i la producció de citocines estimuladores per a l'activació del sistema immunitari i la facilitat de la immunosupressió. Les tres cares dels nanomaterials els converteixen en un excel·lent candidat per regular manualment el cicle de la immunitat cancerígena. A més, els nanomaterials poden tenir múltiples funcions al mateix temps, per exemple, els nanomaterials funcionals són capaços de lliurar petits immunomoduladors moleculars.