Anti-envelliment sinèrgic a través de la reprogramació específica de cèl·lules senescents

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:En aquesta revisió, busquem una nova estratègia per establir un microentorn rejovenidor mitjançant la reprogramació específica de cèl·lules senescents. Suggerim que la reprogramació parcial pot produir un fenotip secretor que facilita el rejoveniment cel·lular. Aquesta estratègia es desitja per a una reprogramació parcial específica sota control per evitar el risc de tumor i la fallada d'òrgans a causa de la pèrdua d'identitat cel·lular. També alleuja l'estat inflamatori crònic associat a l'envelliment i la senescència secundària a les cèl·lules adjacents millorant el fenotip secretor associat a la senescència. Aquest manuscrit també espera explorar si intervenir en la senescència cel·lular pot millorar l'envelliment i promoure la reparació dels danys, en general, per augmentar la vida sana de les persones i reduir la fragilitat. Els protocols de traducció clínica factibles i segurs són crítics en el rejoveniment mitjançant avenços de reprogramació controlada. Aquesta revisió analitza les limitacions i les controvèrsies de l'aplicació d'aquests avenços (tot el que organitza el manuscrit segons possibles esquemes de traducció clínica) per explorar direccions i hipòtesis que tenen valor translacional per a investigacions posteriors.

Paraules clau:envelliment; senescència; senolítics/senostàtics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introducció

L'envelliment es pot definir com una disminució de la funcionalitat del cos depenent del temps. A nivell cel·lular, la seva essència es pot veure com una pèrdua gradual de la funció normal de les cèl·lules acompanyada d'una sèrie de fenotips d'envelliment [1,2]]. Els factors d'estrès com la disfunció dels telòmers, el dany de l'ADN, l'activació dels oncogens i la disfunció dels orgànuls acceleren la progressió de la senescència a nivell cel·lular, estenent-se pel microambient cel·lular i accelerant la disfunció dels òrgans a través dels teixits, culminant amb la pèrdua de totes les funcions vitals del cos. (falla orgànica).

Feu clic aquí per saber-ne més

Curiosament, hi ha un autoequilibri de la reparació després d'una lesió i una renovació després de l'envelliment en el propi organisme.cistanche mida del penisAquests mecanismes d'equilibri inclouen la conversió de cèl·lules mare en repòs a cèl·lules progenitores en diversos teixits dins de l'homeòstasi dinàmica. Mecanismes alternatius o antidisfuncionals actuen a nivell d'orgànuls de disfunció (p. ex., vies metabòliques de glutamina i glicolítics mitocondrials alternatius, activació de la reparació nuclear mitjançant danys nuclears) [3-5]. A nivell de teixit, el fenotip secretor associat a la senescència (SASP) té un potencial anti-envelliment a més de ser un factor promotor de la senescència (per exemple, la interleucina-6(IL{-6) pot millorar la reparació dels teixits). mitjançant la promoció de la reprogramació[6,7]; la interleucina-1 (IL-1) pot promoure l'eliminació de cèl·lules senescents mitjançant cèl·lules NK immunopurificades [8-10]). És important tenir en compte que no hi ha evidència que l'anti-envelliment es pugui aconseguir aprofitant els aspectes beneficiosos de l'envelliment. Aquesta revisió pretén demostrar que les intervencions de reprogramació en cèl·lules senescents tenen el potencial de retenir aquests components valuosos en comparació amb l'eliminació de cèl·lules senescents. També hi ha la possibilitat que la reprogramació es pugui automodificar pel resultat anterior, en què la senescència afavoreix la reprogramació: el mateix nivell d'expressió dels factors de reprogramació pot ser més efectiu en l'entorn senescent. En canvi, l'eficiència de la reprogramació es redueix quan es mitiga o s'inverteix l'entorn senescent, evitant així el dany causat per la sobreinducció.

Per explorar el potencial anti-envelliment d'aquest equilibri, aquesta revisió discutirà la possibilitat i la viabilitat d'atenuar la senescència mitjançant interaccions intercel·lulars de la següent manera:

Proposar anti-envelliment sinèrgic per tal d'aclarir la idea d'anti-a combinat.]

l'envelliment amb múltiples factors de rejoveniment i servir la propera investigació sobre noves vies clau que es poden aplicar en combinació amb vies anti-envelliment conegudes. b.

Es proposa la hipòtesi d'un fenotip secretor juvenil per generalitzar els factors anti-envelliment (en particular, NAD plus , en amp, GSTM2, etc. estan implicats en l'anti-envelliment de tot el cos mitjançant la regulació del NAD plus /NADHbalance circulant) que es troben a la secretoma de sang jove i cèl·lules joves i servir per a la traducció clínica i la coaplicació futura.

Proposar la hipòtesi que controlava la reprogramació (definida com la inducció C.

de l'expressió dels factors de Yamanaka per revertir el fenotip d'envelliment de les cèl·lules, però sense la formació de cèl·lules mare pluripotents induïdes per iPSCs) pot anti-edat de manera sinèrgica per un fenotip secretor juvenil.

2. Les característiques de l'envelliment i el seu potencial de traducció

2.1. "Efecte asíncron" en l'envelliment

A mesura que envellim, l'envelliment dels diferents òrgans i teixits no està sincronitzat, i les cèl·lules parenquimàtiques que fan les funcions biològiques d'òrgans/teixits es troben en diferents estadis de senescència [1].

S'ha demostrat en ratolins que les cèl·lules plasmàtiques i els anticossos que secreten s'infiltren en diversos òrgans, apareixent al ronyó, cor, fetge, músculs, greix, pulmó i tim [2]. Això implica que l'envelliment d'un òrgan pot desencadenar o accelerar la inflamació i la disfunció cròniques relacionades amb l'envelliment a tot el cos mitjançant la circulació sistèmica. A més, quan els ratolins arriben a la mitjana edat, les cèl·lules immunitàries (cèl·lules T i B [2], macròfags M1 [11,12) s'activen àmpliament al teixit adipós [2]. Aquests estudis suggereixen que l'envelliment i la immunitat estan inextricablement lligats, i l'envelliment és un procés "asíncron". D'altra banda, el teixit adipós és una de les primeres zones del cos que mostra fenotips relacionats amb la senescència (infiltració de cèl·lules inflamatòries i aparició de fenotips secretors relacionats amb la senescència)[1,2].

De fet, l'eliminació de cèl·lules senescents pot reduir els efectes adversos de les fraccions pre-senescents (per exemple, ablació de cèl·lules senescents-senolítics)[13]. Com que la senescència cel·lular no està sincronitzada, els microambients de senescència originats a partir de cèl·lules pre-senescents poden provocar un cicle viciós (la senescència d'un òrgan que promou la disminució a tot el cos) a nivell de teixit [1, 2]. Els "factors antics" que promouen l'envelliment poden ser diluïts o suprimits per un altre "factor rejovenidor (existent a la sang jove a més de ser secretats per un subgrup heterogeni de cèl·lules envellides)", actuant així com un agent rejovenidor [14, 15].cistanche en polsMitjançant el trasplantament d'adipòcits pre-senescents, es va trobar que la senescència d'un petit nombre de cèl·lules precursores adiposes era suficient per induir la senescència d'òrgans en ratolins juvenils. L'eliminació de cèl·lules senescents trasplantades de ratolins joves i de cèl·lules naturalment senescents de ratolins naturalment senescents mitjançant analítiques orals intermitents va millorar l'envelliment (la funció dels òrgans va millorar, la supervivència va augmentar un 36 per cent i el risc de mort es va reduir en un 65 per cent)[13].

L'heterogeneïtat de l'envelliment es reflecteix, d'una banda, en el fet que la inflamació crònica difereix en diferents teixits, concretament en el fet que el SASP té diferents nivells en diferents teixits [2]. D'altra banda, es reflecteix en les diferents seqüències d'aparició de cèl·lules senescents i les diferents velocitats d'acumulació [1].

Cistanche pot anti-envelliment

Per exemple, al ronyó, on les cèl·lules senescents augmenten significativament amb l'edat, els ratolins eliminadors de Cu/Zn-superòxid dismutasa (Sod1) donen lloc a nivells elevats de senescència cel·lular oxidativa[16]. Els fenotips secretors relacionats amb la senescència (especialment IL-6 i IL{-1) també augmenten significativament [16]. Els nivells més alts de citocines circulants suggereixen que el fenotip de senescència accelerada pot ser degut a l'augment de la inflamació causada per l'acumulació accelerada de cèl·lules senescents [17]. L'acumulació de cèl·lules senescents, al seu torn, va provocar un augment de la inflamació crònica [16].

Notablement, l'asincronia de la senescència persisteix fins i tot a les mateixes cèl·lules envellides (fibroblasts en ratolins envellits)[14]. Diferents subpoblacions amb diferents fenotips secretors influeixen en la taxa de cicatrització de ferides in vivo afectant l'eficiència de la reprogramació [14].

En conjunt, és factible intervenir en teixits pre-senescents per obtenir un benefici general aprofitant l'asincronia en l'envelliment [18]. També se sap que el microambient té una influència clau en l'estat d'envelliment cel·lular (les cèl·lules exposades al secretoma de les cèl·lules senescents envelliran més ràpidament)|13]. Més aviat, millorar el microambient cel·lular (augmentar el fenotip secretor de les cèl·lules joves) per combatre l'envelliment és una direcció prometedora [19]. En particular, el teixit adipós és un dels primers afectats per l'envelliment (també té una influència clau en l'estat inflamatori associat a l'envelliment)[1,2].

2.2 "Efecte sinèrgic" en l'anti-envelliment

Està demostrat que la sang teràpia implica diversos factors anti-envelliment (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterina [22], Klotho [23], etc.). D'una banda, genera controvèrsia [19, però, d'altra banda, també suggereix que es poden aconseguir majors beneficis sincronitzant múltiples factors per combatre l'envelliment. L'anti-envelliment sinèrgic és un fenomen en el qual la modulació combinada de múltiples factors anti-envelliment produeix un efecte superior a la suma dels efectes de la modulació de qualsevol d'ells individualment. Per tant, els estudis dels patrons d'envelliment són instructius a l'hora de descobrir vies crítiques d'anti-envelliment amb potencial sinèrgic (per exemple, en eucariotes simples).

Algunes cèl·lules de llevat mostren canvis significatius en l'estabilitat nuclear durant l'envelliment cel·lular i presenten senescència ribosòmica, mentre que altres desenvolupen una disfunció mitocondrial. En llevats amb un patró de senescència ribosòmica, la sobreexpressió de Sir2 (una lisina desacetilasa que contribueix al silenciament de l'ADN ribosòmic) allargaria la vida útil mitjana del llevat [24, 25].extracte de salsa de cistancheLa sobreexpressió de Sir2 i Hap4 allarga la vida útil produint efectes sinèrgics en lloc d'additius [26]. S'observa un efecte sinèrgic similar quan el mutant de longevitat fob1A millora l'estabilitat de l'ADNr combinat amb la sobreexpressió de Hap4 [25]. Aquest model també explica la sinergia anti-envelliment entre la restricció calòrica, la promoció de la proteïna activadora de l'hem (HAP) i Sir2 [26]. Aquests dos factors de vida aparentment independents es poden entendre com dos nodes i objectius anti-envelliment clau amb efectes anti-envelliment sinèrgics. Tots dos es podrien considerar nodes anti-envelliment crítics que s'han de regular simultàniament.

En un altre estudi que utilitzava Caenorhabditis elegans (C.elegans) com a model, es va identificar un gen regulador essencial anomenat CYC-2.1 (un ortòleg del citocrom C del nematode), un citocrom fortament associat amb l'envelliment mitocondrial. La reducció de l'expressió CYC-2.1 va activar la "resposta proteica desplegada" als mitocondris, afavorint la seva divisió i, per tant, allargant significativament la vida útil dels nematodes [27]. Els riscos-1(la mutació ribosòmica S6Kortholog de C.elegans) van augmentar la vida útil mitjana en un 20 per cent, la mutació daf{-2 (un ortòleg del receptor del factor de creixement de la insulina 1 del nematode) va augmentar la vida útil mitjana en un 169 per cent, i la doble mutació daf-2 i risk-1 va augmentar la vida útil mitjana en un 454 per cent respecte al tipus salvatge; per tant, l'augment de la longevitat dels mutants dobles daf-2 i de risc-1 no és simplement additiu sinó que té un efecte sinèrgic sobre la longevitat [28]. D'altra banda, TOR (objectiu de la rapamicina) regula els nivells de traducció de l'ARNm mitjançant la S6 cinasa ribosòmica (S6K)[29]; per tant, demostra un efecte sinèrgic significatiu d'envelliment antimitocondrial de l'IIS (senyalització semblant a la insulina/insulina) i TOR [27]. Aquest estudi també suggereix que la regulació sinèrgica dels gens de proteïnes ribosòmiques i la funció mitocondrial podria augmentar els efectes sinèrgics dels factors clau anti-envelliment en major mesura. També implica que la regulació de la funció mitocondrial es podria aconseguir mitjançant la reprogramació metabòlica induïda per la regulació intercel·lular remota i podria provocar una resposta més àmplia de diverses cèl·lules i òrgans immunometabòlics mitjançant un fenotip secretor anti-envelliment.

La resposta al dany de l'ADN (DDR) induïda per espècies reactives d'oxigen (ROS) activa mTORC1 mitjançant la fosforilació directa de la proteïna cinasa B (PKB/Akt) per ATM i Akt activat fosforila directament el complex TSC1/TSC2, activant d'aquesta manera mTORC1.

L'activació de mTORCl promou la DDR dependent de ROS i, a través del coactivador transcripcional de la biogènesi mitocondrial, el coactivador gamma-1beta activat per proliferador de peroxisomes (PGC-1), promou els fenotips d'envelliment (p. ex., ASAP) , resultant en última instància en l'activació de DDR mediada per ROS (regulació de la proteïna DR yH2A.X) i l'aturada del cicle cel·lular (amb expressió reduïda de p21Maf1/Cipl i p16INK4a) [4]. Aquest aparent cercle viciós, si no es trenca, provoca una senescència creixent. Així, les millores en la funció mitocondrial i l'estat redox alterat són factors clau per trencar aquest atzucac.

La senescència associada a la disfunció mitocondrial (MiDAS) condueix a una reducció de la relació NAD*/NADH, que condueix a l'activació d'AMPK i p53, la qual cosa condueix a l'aturada del creixement de cèl·lules senescents (causada per l'activació de p53, amb piruvat que prevé l'aturada del creixement de MiDAS). però restaurant l'activitat de NF-kB) i l'activació de p53 mediada per AMPK que redueix la secreció d'IL-1 [3]. Això implica que hi ha patrons múltiples i complexos d'ASAP de manera que les estratègies de reprogramació que depenen de l'eficiència de l'augment de IL-6 poden trencar el cicle viciós DR dependent de la disfunció mitocondrial (MiD)-ROS mitjançant la modulació de la relació NAD més /NADH (possiblement paral·lelament a la resposta del piruvat) alhora que respon a la promoció del microambient de senescència. Implica que l'aparició i persistència de microambients de rejoveniment a la sang [30] (per exemple, microambients de rejoveniment endocrí), així com els microambients de rejoveniment immunitari, són crucials per la seva naturalesa sistèmica (que afecta gairebé totes les cèl·lules) i l'amplitud dels seus efectes. (participant en gairebé totes les vies relacionades amb el rejoveniment).

L'exposició a curt termini a Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc (OSKM) (també anomenats "factors Yamanaka") inverteix el fenotip d'envelliment de les cèl·lules [31], demostrant que la senescència és reversible [32]. Això significa que el rejoveniment de les cèl·lules senescents és una nova estratègia per interrompre el cicle viciós de l'envelliment mitjançant la creació d'una homeòstasi de rejoveniment dinàmica en múltiples vies juntes. Tanmateix, és important tenir en compte que la terminació prematura de la reprogramació pot provocar un fracàs en el rejoveniment dels MSC[3]. Així, la reprogramació parcial (definida com la inducció de l'expressió dels factors Yamanaka per revertir el fenotip d'envelliment de les cèl·lules, però sense la formació de cèl·lules mare pluripotents induïdes per iPSCs) és una possible intervenció anti-envelliment [31] (Figura 1).

3. Estratègies per revertir la senescència i els possibles mecanismes subjacents

3.1.Teràpies basades en la reprogramació per revertir la senescència

La reprogramació parcial allarga simultàniament els telòmers, inhibeix p53 i restableix la funció mitocondrial [31]. Curiosament, la sobreexpressió de la transcriptasa inversa de la telomerasa en ratolins transgènics (ratolins Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) va mostrar una millor resistència al tumor i es va trobar que prevenia la degeneració relacionada amb l'envelliment (principalment atròfia) i els processos inflamatoris, nivells més alts d'IGF1 i un reducció dels focus y-H2AX. L'augment de la tolerància a la glucosa i la coordinació neuromuscular provoquen una vida mitjana més llarga [40].tija de cistancheLa via del telòmer-p53-PGC i la seva xarxa de gens aigües avall que regula l'estat funcional de múltiples òrgans i l'envelliment: l'augment dels nivells de p53 (Trp53) condueix a la inhibició del receptor activat pel proliferador de peroxisomes-coactivador gamma-l alfa (PGC). -1o)La supressió de la línia germinal de p53 restaura completament l'expressió de la xarxa PGC; L'expressió PGC-1a restaura la respiració mitocondrial, la funció cardíaca i la glucosa al·lostèrica [41]. A més, la reducció del receptor-gamma activat pel proliferador de peroxisomes -1beta (PGC-1b) atenua els fenotips relacionats amb la senescència cel·lular [4]. Això implica que l'expressió cíclica a curt termini d'OSKM pot rejovenir l'epigenoma de les cèl·lules senescents in vivo, reduir p16lnk4a i SASP i afectar diverses vies reguladores relacionades amb la senescència (com ara la disfunció dels mitocondris, danys a l'ADN, deteriorament del plegament de proteïnes, escurçament dels telòmers i escurçament dels telòmers). [31]), exercint així un efecte anti-envelliment sinèrgic.

Figura 1. Avenços importants en el rejoveniment mitjançant la reprogramació parcial. Manukyan et al: Nou dies d'expressió OSKML van restaurar el nivell de proteïna heterocromatina 1 (HP1) en fibroblasts humans senescents [32]. Ocampo et al.: L'expressió OSKM a curt termini va alleujar els fenotips d'envelliment i va augmentar la vida útil dels ratolins progeria (ratolins LAKI4F) [31]. Oliva et al.: La reprogramació parcial (OSKM) va induir un rejoveniment estable dels fibroblasts humans adults abans que es formessin iPSC. 34]. Horvath et al: Steve Horvath va desenvolupar un "rellotge epigenètic" basat en la metilació de l'ADN per estimar l'extensió de l'edat (el rellotge de Horvath)[35]. Sarkar et al.: L'expressió OSKMNL a curt termini va restaurar l'edat epigenètica (rellotge Horvath) dels fibroblasts humans i les cèl·lules endotelials envellides mitjançant la transfecció d'ARNm [36]. Lu Y et al.: El tractament OSK va restablir l'edat epigenètica (rellotge d'Horvath) i va restaurar la visió dels ratolins mitjançant el vector del virus adenoassociat (AAV)[37]. Gill et al: La reprogramació transitòria (OSKM) va rejovenir cèl·lules humanes madures [38]. Alle et al: El tractament OSKM va augmentar la vida útil i va millorar els fenotips prematurs en els ratolins de progèria [39].

A causa del caràcter "asíncron" de l'envelliment, la reprogramació de cèl·lules senescents afecta preferentment els teixits que es veuen influenciats primer per l'envelliment (per exemple, el teixit adipós, el sistema immunitari i els fibroblasts [1, 2]). Per tant, comencem la nostra discussió amb el teixit adipós (figura 2). L'envelliment sovint s'acompanya d'una disminució dels adipòcits subcutani marcada per l'esgotament de les cèl·lules precursores adiposes [42], que al seu torn provoca un canvi en la distribució del teixit adipós, és a dir, més greix blanc visceral i menys greix marró [43,44] també. com a dipòsits de greix ectòpic [45].Beneficis i efectes secundaris de cistanche tubulosaAquesta transformació condueix a un cercle viciós de producció d'un microambient d'envelliment mitjançant un desequilibri en l'estat inflamatori i l'estat metabòlic cel·lular associat a l'envelliment i, en conseqüència, la interrupció de l'homeòstasi cel·lular (proteòstasi) [46].

La senescència de les cèl·lules precursores adiposes (causada per la reducció de la sirtuïna 1) condueix a l'acumulació d'adipòcits senescents [43], que segreguen factors proinflamatoris que constitueixen la primera part del microambient senescent i provoquen una infiltració inflamatòria crònica del teixit adipós [47]. A mesura que l'envelliment redistribueix el greix (augment del greix visceral), el teixit adipós senescent porta l'estat inflamatori crònic associat a la senescència (Mcp-1 i l{-6) per tot el cos i s'acumula gradualment.

L'augment del teixit adipós blanc provoca una disminució dels nivells de glutamina al teixit adipós, provocant un augment de la glucòlisi dels macròfags al teixit adipós, augment de la transcripció proinflamatòria i la secreció de grans quantitats de SASP a la microcirculació perifèrica, generant una segona part del microambient senescent. 48].

Els macròfags M1 del teixit adipós blanc senescent consumeixen grans quantitats de NAD més [11,12], i els adipòcits segreguen menys en amp a causa de la senescència [49,50], donant lloc a un desequilibri sistèmic NAD més /NADH (menor), que accelera. Senescència relacionada amb la disfunció mitocondrial a les cèl·lules de tot el cos [3], donant lloc a un desequilibri en l'estat metabòlic energètic (augment de la glucòlisi) i creant la tercera part del microambient senescent.

Els trastorns metabòlics mitocondrials provoquen vies glicolítices millorades i trastorns redox cel·lulars, donant lloc a trastorns redox sistèmics [3,4]. Els fibroblasts sistèmics sota la influència de les tres primeres parts de la senescència i de la seva pròpia senescència, disminueixen la secreció de GST, exacerban la peroxidació sistèmica i creen la quarta part del microambient de senescència [51].

El trastorn redox afecta fortament l'estabilitat genòmica [5], generant moltes proteïnes mal configurades, que formen agregats que s'expulsen de les cèl·lules i els adipòcits, que també descarreguen els mitocondris envellits, formant la cinquena part del microambient senescent [52-54].

vies per sobreexpressió de Sirt1 [43, 55]) per sobreexpressió d'OSKM induïda per doxiciclina. La inversió de la senescència mitjançant la reprogramació pot millorar de manera integral els indicadors de senescència (disminució de p16, p21, -galactosidasa associada a la senescència, etc.) i pot, al mateix temps, millorar els fenotips secretors associats a la senescència (disminució de Mcp-1 i Il-6, MMP13) i fins i tot millorar l'estat de metilació de les histones (disminució de H3K9me3, H4K20me3)[31]. Amb el rejoveniment del teixit adipós (allargament dels telòmers, remodelació del rejoveniment fenotípic i promoció de la reparació del dany genètic), s'inverteix la regulació de la glutaminasa adipòcit 1 [56] i, per tant, el teixit es rescata de l'estat d'esgotament de glutamina causat per l'envelliment. L'augment dels nivells de glutamina millorarà l'estat inflamatori crònic associat a l'envelliment a escala sistèmica reduint la transcripció de gens proinflamatoris en macròfags del teixit adipós [48]. Això significa que es redueix la producció de fenotips secretors associats a la senescència, afavorint així el manteniment d'un estat de joventut en els fibroblasts, els adipòcits i ells mateixos. La reprogramació també afavoreix la producció d'en amp secretor a les vesícules extracel·lulars. En alterar el contingut de NAD més de les cèl·lules per regular el seu estat metabòlic mitocondrial i l'homeòstasi redox, en amp promou el rejoveniment de diverses cèl·lules a tot el cos (millora els fenotips de secreció pancreàtica i hipotalàmica, amplificant així els efectes anti-envelliment mitjançant hormones)[49,57] ]. El rejoveniment dels macròfags no només millora el rejoveniment del fenotip secretor sistèmic, sinó que també atenua la degradació de NADf mitjançant la reducció de l'expressió de CD38 [11]. Això pot tenir un efecte sinèrgic antisenescència amb en amp. NAD plus i un fenotip secretor rejovenit (possiblement mitjançant la reprogramació metabòlica o el rejoveniment cel·lular mitjançant la regulació ERK-AMPK de P16 i P53) milloren la capacitat secretora de GST dels fibroblasts. El lliurament de GSTI als òrgans de tot el cos mitjançant vesícules extracel·lulars va millorar l'homeòstasi redox cel·lular, donant lloc a un efecte anti-envelliment prometedor (millora l'estat redox del fetge i l'envelliment renal)[51]. En conjunt, la reprogramació local mitjançant la comunicació cel·lular sistèmica (en amp, YSAP, GST, etc.) produeix efectes anti-envelliment sinèrgics (millora dels desequilibris redox i metabòlics causats per la senescència mitocondrial i la inestabilitat de proteïnes causada per la senescència ribosòmica). Tanmateix, val la pena assenyalar que es necessiten més estudis per determinar si la reprogramació pot produir alteracions suficients en el fenotip secretor i si la comunicació intercel·lular pot alterar el fenotip secretor de les cèl·lules adjacents. (fletxa negra: estimulació directa, fletxa rodona: cicle, fletxa puntejada: estimulació provisional, fletxa cap avall esvaïda: disminució, fletxa cap amunt esvaïda: augment; les línies de punts grisos representen millores a nivell macro a l'esquerra i millores a nivell micro a la dreta , tots dos separats per línies de punts verds).

Els desajustaments de proteïnes arriben al límit superior de la descàrrega cel·lular i continuen acumulant-se, danyant el mecanisme de reparació genètica de la cèl·lula, que al seu torn altera totes les funcions cel·lulars en un estat de mort irreversible, alliberant residus després de la seva mort i creant així la sisena part del microambient senescent. . (Per tant, la simple eliminació de cèl·lules senescents podria no evitar el procés d'alliberament del senyal de senescència durant la mort de les cèl·lules senescents).

3.2.Posibles mecanismes clau relacionats amb les teràpies basades en la reprogramació

3.2.1. Inhibidors de la cinasa dependents de la ciclina (p16INK4A)

Múltiples línies d'evidència suggereixen l'àmplia implicació de p16INK4A en el procés d'envelliment, que podria servir com a centre regulador alternatiu en estratègies anti-envelliment. Els ratolins amb nivells baixos d'expressió BubR1 de la cinasa de control del cicle cel·lular pateixen una acceleració en l'envelliment i nivells elevats de p16NK4A en teixits amb histopatologia relacionada amb l'edat [58]. La mutació dirigida de p16INK4A va provocar un retard en l'envelliment en els ratolins BubR1. Aquest retard va continuar juntament amb nivells reduïts de cèl·lules senescents. Això revela una connexió entre l'envelliment biològic i la senescència cel·lular [59]. En els ratolins INK-ATTAC, on les cèl·lules senescents que expressen p16NKA es maten específicament, la pèrdua de cèl·lules senescents augmenta la vida útil i la salut [60]. S'ha observat que p16NK4Ablocks E2F funciona i, per tant, inhibeix l'activitat del promotor a-klotho per accelerar la senescència[61]. El p16INK4l evita la inactivació de la fosforilació del retinoblastoma (Rb) mitjançant la inhibició de les quinases dependents de la ciclina D. Aleshores, Rb reprimeix l'expressió dels factors de transcripció E2F reclutant histona deacetilases al seu promotor. La via activada del retinoblastoma (Rb) promou simultàniament la formació de focus heterocromàtics associats a la senescència (SAHF), perfeccionant de manera similar el mecanisme de promoció de la senescència de p16INK4a [62].

És controvertit si hi ha efectes secundaris de l'ablació de cèl·lules positives p16INK4a. L'eliminació de cèl·lules positives p16NK4a pot provocar l'efecte secundari de la fibrosi al fetge i al teixit perivascular, que al seu torn redueix l'esperança de vida [63]. La reprogramació parcial de cèl·lules senescents és, per tant, una de les possibles solucions a aquest problema.

Aquest article està extret de Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells