Apuntar a la inflamació que promou el càncer: les teràpies antiinflamatòries han arribat a la majoria d'edat? Part 1

Resum

El sistema immunitari té un paper crucial en el desenvolupament i el tractament del càncer. Mentre que la immunitat adaptativa pot prevenir o restringir el càncer mitjançant la immunovigilància, la immunitat innata i la inflamació sovint promouen la tumorigènesi i la progressió maligna del càncer naixent. L'última dècada ha estat testimoni de la traducció del coneixement derivat d'estudis preclínics d'immunitat antitumoral en immunoteràpies clínicament efectives i aprovades per al càncer.

Per contra, encara s'espera la implementació amb èxit de tractaments dirigits a la inflamació associada al càncer. Els agents antiinflamatoris tenen el potencial no només de prevenir o retardar l'aparició del càncer, sinó també de millorar l'eficàcia de les terapèutiques convencionals i les immunoteràpies de nova generació. Aquí, revisem els avenços clínics actuals i les troballes experimentals que donen suport a la utilitat d'un enfocament antiinflamatori per al tractament de les malalties sòlides. Aconseguir una millor comprensió mecanicista del mode d'acció dels agents antiinflamatoris i dissenyar combinacions de tractament més efectives faria avançar l'aplicació clínica d'aquest enfocament terapèutic.

Hi ha una estreta relació entre l'antiinflamació i la immunitat. La funció principal del sistema immunitari és protegir el cos de patògens invasors estrangers i substàncies danyants. L'antiinflamació és un mètode de resposta del sistema immunitari. En cas d'infecció o lesió, el sistema immunitari allibera una sèrie de factors inflamatoris que desencadenen una resposta inflamatòria per fer front al patogen o a la substància nociva. Aquesta resposta inflamatòria mata els patògens i elimina el material danyós, però també pot provocar danys inflamatoris als teixits.

Normalment, el sistema immunitari i la resposta inflamatòria disminueixen per si sols després de fer la feina. Tanmateix, en alguns casos, la resposta inflamatòria pot ser hiperactivada o crònica, provocant una inflamació crònica i una funció immune deteriorada. Per tant, mantenir la funció normal del sistema immunitari i l'equilibri de la resposta antiinflamatòria és molt important per a la salut humana. Alguns estudis han demostrat que mantenint un estil de vida saludable, incloent dieta, exercici i bon son, es pot millorar la funció del sistema immunitari i regular la resposta inflamatòria, millorant així la capacitat del cos de resistir les malalties. Per tant, hem de prestar especial atenció a la millora de la nostra immunitat. Cistanche pot millorar la immunitat i els polisacàrids de la carn poden regular la resposta immune del sistema immunitari humà, millorar la capacitat d'estrès de les cèl·lules immunitàries i millorar l'efecte bactericida de les cèl·lules immunitàries.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

La inflamació forma part de la resposta immune innata a senyals de perill, interrupció dels teixits i/o infecció. La inflamació transitòria i acabada correctament és beneficiosa, però la inflamació crònica augmenta el risc de càncer1. Nombrosos factors ambientals, inclosos els microbis cancerígens, els contaminants, la radiació que perjudica els teixits, el fum del tabac, els fums d'escapament del dièsel, les partícules i els factors dietètics, poden provocar inflamació crònica en múltiples sistemes d'òrgans, especialment aquells que estan exposats al medi extern.

Si no es resolen, les respostes inflamatòries cròniques poden provocar la promoció del tumor1. La inflamació associada al tumor, que comporta interaccions complicades entre cèl·lules epitelials i estromals, pot conduir en alguns casos a alteracions epigenètiques que condueixen a la progressió maligna i fins i tot inicien la tumorigènesi.

De manera més general, però, la inflamació crònica dóna lloc a la producció de factors de creixement que donen suport al desenvolupament de tumors emergents i fan que es comportin com "ferides que no cicatritzen"2. Per tant, les estratègies quimiopreventives que redueixen la inflamació que inhibeixen l'inici o la propagació de la inflamació persistent poden prevenir o retardar l'aparició del càncer3. S'ha informat que els agents antiinfecciosos, els antiinflamatoris no esteroides (AINE) i altres fàrmacs d'ús habitual capaços de reduir la inflamació, com les estatines i la metformina, disminueixen el risc i la incidència de càncer4-8.

Els mecanismes intrínsecs de cèl·lules canceroses o provocats per la teràpia, inclosos els canvis metabòlics, l'estrès cel·lular i la mort cel·lular, també constitueixen fonts importants d'inflamació associada al tumor1. La producció contínua de diverses citocines, quimiocines i factors de creixement dins del microambient tumoral (TME) dóna suport a la proliferació, l'evolució i la supervivència de les cèl·lules canceroses, així com la vascularització del tumor i la desregulació immune, que contribueixen a la progressió del tumor, la invasió, la metàstasi i la resistència a la teràpia. Així, l'ús d'agents antiinflamatoris, ja sigui sols o en combinació amb agents citotòxics i teràpies dirigides, és una estratègia atractiva per al tractament dels càncers provocats per la inflamació. Aquest enfocament és eficaç en diversos models animals9-11, tot i que la complexitat i la plasticitat dels càncers humans i el seu ecosistema presenten obstacles importants que s'han de superar perquè la teràpia antiinflamatòria tingui un èxit real.

Per exemple, la inhibició de la inflamació alenteix principalment el creixement del tumor en lloc de matar les cèl·lules canceroses i, per tant, s'ha de combinar amb fàrmacs citotòxics específics del càncer per eradicar completament els tumors. A més, a causa de l'esgotament dels factors de supervivència generals, els fàrmacs antiinflamatoris poden causar efectes espectadors en teixits no cancerosos, que al seu torn poden donar lloc no només a la remodelació de la TME i la resistència a la teràpia, sinó també a l'augment de la susceptibilitat de les cèl·lules no malignes. a una citotoxicitat inespecífica que pot conduir a toxicitats12,13.

L'última dècada ha estat testimoni d'un auge de tractaments efectius basats en l'activació de respostes immunitàries antitumorals, per exemple, utilitzant inhibidors del punt de control immune (ICI) o cèl·lules T modificades genèticament14. Aquestes immunoteràpies indueixen respostes duradores en un subconjunt de pacients; tanmateix, la resistència a la teràpia primària o adquirida es produeix en la gran majoria dels pacients.

En molts casos, la resistència a la immunoteràpia és atribuïble a la presència d'un TME15 proinflamatori i immunosupressor (CAIXA 1). En aquest context, els fàrmacs antiinflamatoris que tenen com a objectiu les cèl·lules immunosupressores o les citocines poden fer que el càncer sigui més susceptible al rebuig mediat per la immunitat. A més, semblant al tractament de les malalties autoimmunes, l'orientació selectiva dels factors clau de la inflamació induïda per la immunoteràpia podria augmentar la relació resposta-toxicitat i, per tant, millorar els resultats terapèutics. En conseqüència, la combinació de la teràpia antiinflamatòria amb la immunoteràpia podria evolucionar cap a un enfocament reeixit per evitar els obstacles associats a les modalitats de tractament actuals.

Com a segell canònic del càncer16, la inflamació influeix en totes les etapes del desenvolupament i tractament del càncer. Els mediadors inflamatoris centrals que regeixen la modulació intracel·lular autònoma del càncer i la comunicació intercel·lular dins del TME s'han tractat en diverses revisions1,17-21. Aquí, ens basem en els avenços que destaquen l'ús d'agents antiinflamatoris per a la prevenció i/o tractament de tumors sòlids, ja sigui de manera aïllada o en combinació amb altres modalitats terapèutiques.

En lloc d'estudiar tots els trets inflamatoris i els mediadors relacionats amb el càncer, parlem del que creiem que són oportunitats i perills especials per als enfocaments antiinflamatoris. Els agents antiangiogènics i els inhibidors de la multicinasa, alguns dels quals exerceixen efectes antiinflamatoris, ja ocupen llocs ben establerts a l'armamentari anticancerígen i no s'inclouran en aquesta Revisió.

Tractaments antiinflamatoris per al càncer

Agents antiinfecciosos

Diverses malalties infeccioses que donen lloc a una inflamació crònica s'han relacionat de manera creïble amb l'inici del càncer2. En conseqüència, els agents antiinfecciosos tenen un paper important en la reducció de la càrrega dels càncers relacionats amb la inflamació (FIG. 1).

Teràpies antivirals.

Actualment, les infeccions per virus de l'hepatitis B (VHB) o virus de l'hepatitis C (VHC) segueixen sent les principals causes de carcinoma hepatocel·lular (HCC)5. A més dels efectes oncogènics directes22, les infeccions per VHB o VHC poden provocar una inflamació que promou el càncer. La vacunació contra el VHB ha reduït substancialment la càrrega global de l'HCC i ho continua fent; Les dades d'un estudi basat en la població indiquen que la incidència d'HCC en les cohorts de naixement vacunades és un 75 per cent més baixa que la de les cohorts no vacunades23.

Per a persones infectades, s'estima que les teràpies basades en interferons, anàlegs de nucleòsids o nucleòtids i agents antivirals d'acció directa, que inhibeixen la replicació del VHB o del VHC i/o promouen la seva eliminació mediada per la immunitat, disminueixen el risc d'HCC en un 50-80 per cent. 5. El tractament antiviral també és eficaç per reduir la recurrència de la malaltia i millorar els resultats de supervivència postoperatòria en pacients amb HCC24-26.

No obstant això, el tractament antiviral curatiu de la infecció per VHB o VHC per si sol és insuficient per prevenir completament l'aparició o la recurrència de l'HCC, possiblement a causa de la presència de cirrosi, diabetis, consum excessiu d'alcohol, alteració de la funció hepàtica o altres característiques del pacient (com edat, sexe, estil de vida). i altres)27-30.

Similarly, >El 90 per cent dels càncers de coll uterí es poden atribuir a la infecció pel virus del papil·loma humà (VPH) tipus 16, 18, 31, 33, 45, 52 o 58 (REF.31). Els resultats dels assaigs controlats aleatoris (ECA) internacionals han demostrat l'eficàcia substancial de les vacunes contra el VPH contra lesions precanceroses cervicals (neoplàsia intraepitelial cervical grau 2 més).

Segons una metaanàlisi a gran escala informada el 2019 (REF.32), 5-9 anys de vacunació basada en la població no només van reduir la prevalença de la infecció per VPH, sinó que també van reduir la prevalença de la neoplàsia intraepitelial cervical de grau 2 més en un 51 per cent. en noies examinades de 15 a 19 anys i en un 31% en dones de 20 a 24 anys.

Més recentment, els resultats d'un estudi nacional a Suècia van demostrar que la incidència acumulada de càncer de coll uterí es va reduir de 94 casos per 100,000 en dones que no estaven vacunades a 47 casos per 100,000 en dones. vacunats amb la vacuna tetravalent contra el VPH (dirigida als tipus 6, 11, 16 i 18) entre els 10 i els 30 anys33. Per tant, s'ha implementat la vacunació contra el VPH per a la profilaxi del càncer de coll uterí en diversos grups d'edat a diferents països. Una cobertura de vacunació d'alt nivell a la població probablement donaria lloc a l'eliminació del càncer de coll uterí6, tot i que encara falten fàrmacs antivirals específics per tractar les infeccions establertes pel VPH.

El virus d'Epstein-Barr (EBV), el primer virus tumoral identificat en humans, està associat amb càncer gàstric, càncer de nasofarínge i limfoma34. Actualment, però, no hi ha cap tractament aprovat disponible per prevenir o tractar la infecció per EBV, malgrat els intensos esforços de recerca.

Teràpies antibacterianes.

Helicobacter pylori, un bacteri que és transportat pel 50% de la població mundial, és el factor de risc més fort per al càncer gàstric i, per tant, ha estat designat per l'OMS com a carcinogen de classe I35. Les dades dels ECA indiquen que l'eradicació d'H. pylori amb antibiòtics d'ampli espectre no només prevé el càncer gàstric en individus amb infecció asimptomàtica o aquells sense lesions precanceroses, sinó que també redueix les taxes de desenvolupament de càncer gàstric metacrònic en pacients amb càncer gàstric en fase inicial o d'alt nivell. grau adenoma35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 anys38.

S'ha trobat que els bacteris comensals, com el Fusobacterium nucleatum, augmenten el risc de desenvolupar càncer colorectal (CRC) i afavoreixen la progressió d'aquesta malaltia39-42. A més, els estudis de bioinformàtica computacional han identificat signatures genètiques microbianes en sang o teixits tumorals que distingien els pacients amb diferents tipus de càncer dels individus lliures de càncer; aquestes signatures proporcionen un panorama d'alta resolució de microbis associats al càncer43. No obstant això, calen estudis addicionals per determinar si aquests bacteris indueixen una inflamació que promou el càncer.

Els efectes antitumorals dels antibiòtics d'ampli espectre s'han demostrat en models animals, particularment en models de càncer gastrointestinal41,44,45; tanmateix, la manca actual d'antibiòtics específics d'espècie i les conseqüències perjudicials de la disbiosi comensal han limitat el potencial terapèutic de la modulació microbiana en pacients amb càncer46. Un enfocament futur podria implicar l'ús de bacteriòfags específics d'espècie per eliminar selectivament bacteris cancerígens o promotors de tumors47. També es podria considerar la vacunació contra microbis específics que promouen el càncer, però les vacunes antibacterianes són rares i en la seva majoria han estat ineficaces.

Tractament antifúngic.

Les infeccions per fongs s'associen amb el carcinoma de cèl·lules escamoses d'esòfag (ESCC) tant en pacients amb poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distròfia ectodèrmica, que tenen una major susceptibilitat a les infeccions fúngiques cròniques com en individus sense malaltia autoimmune48. Aquestes troballes suggereixen que es podrien utilitzar tractaments antifúngics per reduir la incidència d'ESCC; de fet, aquesta teràpia va tenir efectes anticancerígens en un model de ratolí d'ESCC48 relacionat amb la candidiasi i la distròfia ectodèrmica de poliendocrinopatia autoimmune.

Medicaments antiinflamatoris no esteroides

Els AINE s'utilitzen àmpliament com a antipirètics, analgèsics o agents antiplaquetaires (inhibidors de l'agregació plaquetària) per a la profilaxi de malalties cardiovasculars (ECV), actuant mitjançant la inhibició de l'activitat de la ciclooxigenasa (COX). Un d'aquests AINE, l'aspirina, s'ha identificat com un agent preventiu del càncer d'ampli espectre a partir de dades d'estudis clínics i epidemiològics24 (FIG. 1). Des del 2015, el Grup de Treball dels Serveis Preventius dels EUA ha recomanat l'ús rutinari d'aspirina per a la prevenció del CCR entre les persones de 50 a 59 anys que tenen un alt risc de ECV i un baix risc d'hemorràgia49. Una revisió sistemàtica i una metaanàlisi d'estudis observacionals sobre l'ús d'aspirina i càncers del tracte digestiu publicats fins al març de 2019 van revelar que els usuaris habituals tenien un risc de CRC un 27 per cent més baix (en 45 estudis), un risc d'ESCC un 33 per cent més baix (13 estudis). , un risc un 39 per cent més baix d'adenocarcinoma d'esòfag i càrdies gàstrics (10 estudis), un risc un 36 per cent més baix de càncer d'estómac (14 estudis), un risc un 38 per cent més baix de càncer hepatobiliar (5 estudis) i un risc un 22 per cent més baix. de càncer de pàncrees (15 estudis) que els no usuaris7.

Tanmateix, en altres estudis prospectius de gran cohort, l'ús regular d'aspirina no es va associar amb una reducció estadísticament significativa del risc de càncer de pàncrees, excepte en persones amb diabetis o nivells basals més alts d'inflamació sistèmica50. No obstant això, les propietats antiinflamatòries de l'aspirina la converteixen en un quimiopreventiu viable per a aquells amb un risc elevat de càncer relacionat amb la inflamació. En dos estudis de cohorts observacionals a nivell nacional de pacients amb hepatitis vírica crònica a Suècia o Taiwan51,52, l'ús a llarg termini d'aspirina en dosis baixes (menys o igual a 160 o Menys o igual a 100 mg diaris, respectivament, per a més superior o igual a 90 dies) va reduir el risc d'HCC en un 31 per cent i un 29 per cent, respectivament, sense augmentar el risc d'hemorràgia gastrointestinal. L'aspirina també sembla beneficiar els pacients amb risc de càncer hereditari: en un ECA doble cec, els pacients amb síndrome de Lynch que van ser assignats a tractament amb aspirina tenien un risc un 37% menor de desenvolupar CCR en comparació amb els que van rebre un placebo53.

Una anàlisi de dades de dos estudis observacionals prospectius de gran cohort realitzats als EUA va revelar que l'ús regular d'aspirina durant almenys 6 anys va reduir la incidència global de càncers del tracte gastrointestinal en un 15 per cent i de CCR en un 19 per cent, però no va tenir cap efecte sobre la mama. , incidència de càncer de pròstata o de pulmó54. A més, els resultats agrupats dels ECA en l'àmbit de la profilaxi de les ECV (8 assaigs elegibles que inclouen 25.570 pacients i 674 morts per càncer) van demostrar que l'ús diari d'aspirina va mitigar metàstasi a distància i morts per certs càncers, específicament adenocarcinomes (especialment aquells que no eren metastàtics en el moment del diagnòstic). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 anys) sense ECV, demència o discapacitat física60-62

Celecoxib i rofecoxib, dos inhibidors selectius de la COX2, han demostrat eficàcia en la profilaxi dels adenomes colorectals (o pòlips adenomatosos), però no es recomanen habitualment per a aquestes indicacions a causa dels seus greus riscos d'ECV63-65. Un assaig aleatoritzat de fase II va revelar que l'addició de celecoxib a la quimioradioteràpia no va proporcionar un benefici de supervivència global (SO) o supervivència lliure de progressió (PFS) en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites en estadi III irresecable66. En un assaig amb pacients amb CCR, el tractament preoperatori amb celecoxib no va millorar les respostes a la immunoteràpia neoadjuvant amb anticossos anti-PD-1 més anti-CTLA467, tot i que els resultats d'un estudi preclínic indiquen que la inhibició de la prostaglandina E2 (PGE2) la síntesi (per exemple, mitjançant l'ablació genètica de l'expressió COX) pot superar l'evasió immune en alguns models de ratolí de càncer68.

D'importància terapèutica, l'administració intraoperatòria de ketorolac, un inhibidor tant de la COX1 com de la COX2, va reduir la freqüència de recurrència de la malaltia a distància en pacients amb càncer de mama, especialment en aquelles amb un IMC elevat (superior o igual a 25 kg/m2)69. L'ús d'altres AINE no aspirínics, com l'ibuprofè, també s'ha associat amb una disminució del risc de CCR, però cal investigar més el seu valor terapèutic global en la prevenció i/o tractament del càncer70.

Medicaments hipolipemiants

Els nivells sèrics elevats de LDL, un complex proteic carregat de colesterol, poden provocar una inflamació nociva. Les estatines són inhibidors de la {{{0}}hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa que bloquegen la biosíntesi del colesterol i s'utilitzen profilàcticament per tractar les ECV. Les estatines també tenen propietats antiinflamatòries poc enteses, que són importants per la seva activitat protectora contra les ECV i no s'han informat per a altres tractaments per reduir el colesterol71. Les primeres observacions de l'associació entre l'ús d'estatines i el risc de CCR provenien dels ECA en el context de CVD71. A l'estudi d'epidemiologia molecular de CRC basat en casos i controls basat en la població72, l'ús d'estatina autoinformat durant almenys 5 anys es va associar significativament amb un risc més baix de CCR (OR 0,5{0, IC del 95 per cent). 0.40–0.63), fins i tot després d'ajustar-se per la presència o absència d'hipercolesterolèmia, així com per l'ús d'AINE, entre altres factors (OR 0,53,95 per cent CI 0,38– 0,74). Un estudi de cohort retrospectiu ha revelat que l'ús previ d'estatina podria reduir la incidència de CCR després de la colonoscòpia 73. Tanmateix, els resultats de les metaanàlisis d'ECA i altres estudis de cohorts indiquen només efectes protectors modestos de les estatines sobre el CCR74-76.

En una cohort de 7.657 pacients amb CCR recentment diagnosticat, l'ús d'estatines després del diagnòstic es va associar amb una disminució de la mortalitat específica per càncer (HR totalment ajustat 0,71, IC del 95% 0,61-{{9) }}.84)77. No obstant això, quan es van considerar variables de confusió addicionals, ni els estudis de cohorts basats en la població ni la base de dades de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)–Medicare van proporcionar proves que recolzin una millora de la supervivència específica del càncer entre els usuaris d'estatina78,79.

De manera semblant a altres enfocaments de la quimioprevenció de l'HCC, s'ha observat un efecte beneficiós profund de l'ús d'estatines en pacients amb hepatitis viral, diabetis o cirrosi hepàtica, però s'han observat efectes menors o no estadísticament significatius a la població general80-87. Cal destacar que els beneficis relacionats amb les estatines van ser més grans a les poblacions asiàtiques que a les poblacions occidentals. Estudis observacionals i assaigs clínics també han revelat que les estatines podrien ser protectores contra el càncer gàstric relacionat amb H. pylori tant en poblacions asiàtiques com occidentals88. Es necessiten estudis multicèntrics, prospectius i ben dissenyats per validar encara més l'activitat quimiopreventiva de les estatines.

Metformina

La diabetis mellitus tipus 2 (DM2) s'ha relacionat amb una major incidència i mortalitat per molts tipus de càncer, inclosos els càncers colorectal, pancreàtic, hepatobiliar, mama i endometri89. La metformina és una biguanida oral que s'utilitza per al tractament de primera línia de la DM2. Les dades d'estudis epidemiològics i metaanàlisis han demostrat una associació entre l'ús de metformina i una incidència reduïda de càncer de pàncrees, hepatocel·lular, pulmó, colorectal i de mama en pacients amb T2DM89. Cal destacar que una revisió sistemàtica que abasta 10 estudis amb un total de 334.307 pacients amb DM2 va revelar que l'ús de metformina s'associava amb un risc un 50% menor d'HCC90-92. Concretament, aquesta associació es va veure en una metaanàlisi d'estudis observacionals (n=8) després d'ajustar-se per possibles factors de confusió, com ara l'ús d'altres agents antidiabètics; tanmateix, l'evidència encara és insuficient per recomanar la quimioprevenció amb metformina en pacients amb alt risc d'HCC90-92. Per tant, calen assaigs prospectius addicionals o estudis observacionals que avaluïn la capacitat de la metformina per reduir el risc d'HCC.

Els resultats d'un assaig de fase III multicèntric, doble cec i controlat amb placebo que va incloure 151 pacients sense diabetis que havien tingut prèviament adenomes o pòlips colorectals únics o múltiples resecats per endoscòpia donen suport a un paper potencial de la metformina en la prevenció del CCR93. En aquest grup, el tractament amb dosis baixes de metformina (250 mg al dia) va donar lloc a una incidència significativament menor de pòlips metacrònics (RR 0,67, IC del 95% 0,47). –0,97) o adenomes (RR 0,6{0, IC del 95 per cent 0,40–0,92)93.

Donat el seu baix cost i bon perfil de seguretat (la complicació més greu és l'acidosi làctica, amb una incidència d'uns 3-10 casos per 100,000 persones-any)94, la metformina s'ha investigat àmpliament com a possible terapèutic i agent quimiopreventiu en diferents entorns de càncer95 (FIG. 1). L'activitat anticancerígena de la metformina s'està avaluant en nombrosos assaigs de fase II i III en curs (taula suplementària 1).

Per exemple, s'està investigant l'ús combinat de metformina i aspirina en dosis baixes per a la prevenció terciària (per evitar la recurrència de la malaltia) després de la resecció del CCR en estadi I-III (NCT03047837) 96. És encoratjador, en un estudi de fase II obert. en pacients amb càncer de pulmó no de cèl·lules petites mutants d'EGFR en estadi avançat97, l'addició de metformina a la teràpia amb inhibidors de tirosina cinasa EGFR va prolongar significativament la PFS (mediana 13,1 mesos versus 9,9 mesos només amb inhibidors de tirosina-cinasa EGFR; P {{14} },03) i OS (mediana 31,7 mesos versus 17,5 mesos, respectivament; P=0,02).

Agents antiinflamatoris dirigits

antagonistes de IL-1.

En l'assaig CANTOS de fase III, doble cec i controlat amb placebo, que tenia com a objectiu principal investigar l'eficàcia de l'anticossos anti-IL-1 canakinumab per prevenir les ECV recurrents, es va trobar que aquesta teràpia antiinflamatòria tenia una activitat no prevista. en la prevenció del càncer de pulmó98. L'estudi CANTOS va incloure 10.061 pacients que tenien aterosclerosi, un infart de miocardi anterior i alts nivells sèrics de proteïna C reactiva d'alta sensibilitat (PCR; superior o igual a 2 mg/l), però que estaven lliures de càncer diagnosticat prèviament. Cal destacar que la teràpia amb canakinumab va provocar una reducció depenent de la dosi dels nivells circulants de CRP i IL-6. Amb una durada mitjana de seguiment de 3,7 anys, canakinumab (300 mg per via subcutània cada 3 mesos) es va associar amb una reducció del 67% en la incidència de càncer de pulmó (P <0,0001), amb una reducció del 39% també observada amb la dosi de 150 mg (P). =0,034), així com amb una reducció del 77% de la mortalitat per càncer de pulmó (P=0,0002), en comparació amb el placebo. No obstant això, les infeccions mortals o la sèpsia es van produir amb més freqüència amb canakinumab que amb un placebo, la qual cosa mereix precaució. Hi ha més assaigs dissenyats específicament per avaluar l'eficàcia de canakinumab en la prevenció i el tractament del càncer (taula suplementària 1).

El primer anticòs monoclonal anti-IL-1 MABp1 es va desenvolupar per orientar la inflamació sistèmica en càncer. Les dades dels assaigs de fase I-III demostren que MABp1 és ben tolerat, sense que s'observen toxicitats limitadores de la dosi, i que pot provocar l'estabilització de la malaltia i els símptomes (massa corporal magra i/o dolor, fatiga o anorèxia) en pacients amb diferents tractaments. -tumors sòlids refractaris en fase avançada99.100. Els investigadors de l'assaig de fase III d'aquest agent99.100, que van implicar específicament pacients amb CCR refractari a l'oxaliplatina i l'irinotecà, van concloure que MABp1 constitueix un nou estàndard en el tractament del CCR en estadi avançat.

Bloqueig de la via del TNF.

Els agents basats en anticossos monoclonals dirigits al TNF (infliximab) o al seu receptor (etanercept) també s'han provat per a la tolerabilitat i l'activitat biològica en pacients amb càncers en estadi avançat; els efectes terapèutics observats van ser modestos, tot i que el bloqueig de la senyalització del TNF podria contribuir a l'estabilització de la malaltia101-105. Els ICI s'associen habitualment amb esdeveniments adversos relacionats amb el sistema immunitari (irAE) com la colitis moderada a severa106. S'ha recomanat infliximab per al maneig d'irAEs refractaris als glucocorticoides107. A més, el tractament del melanoma en fase avançada amb infliximab o certolizumab (un altre fàrmac anti-TNF basat en anticossos monoclonals), administrat simultàniament amb l'anticòs anti-CTLA4 ipilimumab i l'anticòs anti-PD-1 nivolumab, és actualment s'està avaluant en un assaig de fase Ib (NCT03293784). En particular, la teràpia anti-TNF podria no ser factible en pacients amb hepatitis donat el paper indispensable de la senyalització de TNF-TNFR1 en la regeneració hepàtica108.

Agents anti-IL-6.

IL-6 és una de les citocines més crucials que uneix la inflamació i la immunosupressió que promouen el càncer109. Els fàrmacs anti-IL-6, que s'utilitzen habitualment en el tractament de malalties autoimmunes, s'han provat en aplicacions contra el càncer. En diverses fases, assajos clínics I-II, però, la resposta clínica a l'anticossos anti-IL-6R tocilizumab o als anticossos anti-IL{-6 canakinumab i siltuximab ha estat deficient en pacients amb pròstata, càncers de pulmó o de mama, mieloma múltiple o caquèxia relacionada amb el càncer (revisat anteriorment109,110). Així, la monoteràpia amb agents dirigits a IL-6 podria tenir una activitat limitada contra tumors sòlids en pacients no estratificats, tot i que la teràpia anti-IL-6 és eficaç per revertir els irAE causats per la immunoteràpia111. En particular, el tocilizumab ha estat aprovat per al tractament de la síndrome d'alliberament de citocines (SRC) associada a la teràpia amb cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric (CAR)112.

Inhibició de la senyalització del TGF.

També s'han considerat teràpies dirigides al factor de creixement transformador (TGF) per al maneig del càncer. S'ha demostrat que el galunisertib, un inhibidor de molècules petites de la cinasa TGF R1, és segur en pacients amb diversos càncers113. Quan es va administrar en combinació amb gemcitabina a pacients amb adenocarcinoma ductal pancreàtic no resecable (PDAC) o amb sorafenib a pacients amb HCC en estadi avançat, alisertib tenia una activitat terapèutica modesta114,115. A l'espera del resultat dels assaigs amb alisertib, s'han desenvolupat inhibidors de molècules petites més potents i més específics de TGF R1 i s'estan provant en combinació amb quimioteràpia o modalitats d'immunoteràpia emergents (taula suplementària 1). A més, s'estan provant els anticossos anti-TGF, pan-TGF o anti-PD-L1-TGF R2 bifuncionals específics d'isoformes en assaigs de fase I de diferents indicacions anticancerígenes116.

Orientació a les citocines que medien TAM i MDSC.

Els anticossos o altres antagonistes dirigits al receptor del factor 1 estimulant de colònies (CSF1R), el receptor de quimiocines CC 2 (CCR2) o CCR5, que poden esgotar els macròfags associats al tumor (TAM) o anul·lar les seves activitats inflamatòries immunosupressores, són segurs i tolerables. a les proves de fase I117-120. Tot i que els anticossos anti-CSF1R no tenien una activitat anticancerígena robusta ni sols ni en combinació amb quimioteràpia117,118, l'antagonisme de CCR2 (REF.119) i CCR5 (REF.120) va provocar respostes clíniques objectives en pacients amb PDAC o CCR en estadi avançat, respectivament. A causa del seu potencial immunomodulador, aquests agents dirigits a TAM també s'estan explorant per a una possible sinergia amb ICIs121.

El receptor 1 de la quimiocina CXC (CXCR1) i l'antagonista de CXCR2 SX-682, que va ser dissenyat per interrompre el tràfic de cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) als tumors, s'estan provant en combinació amb pembrolizumab (un anti-PD). -1 anticossos) en un assaig de fase I/II amb pacients amb melanoma metastàtic (NCT03161431). A més, les dades de l'assaig COMBAT (NCT02826486) indiquen que l'antagonista de CXCR4 BL-8040 esgota les MDSC i augmenta la infiltració tumoral de cèl·lules CD8 més T, amb proves que també indiquen que aquest agent podria cooperar amb pembrolizumab per millorar les respostes immunes antitumorals. i eficàcia de la quimioteràpia en pacients amb PDAC122.

Suplements antiinflamatoris naturals

A més dels fàrmacs comentats anteriorment, alguns compostos naturals també poden ajudar a controlar la inflamació i el càncer. Com a suplement dietètic antioxidant i antiinflamatori, la vitamina C s'ha explorat àmpliament per als possibles efectes anticancerígens. Tanmateix, les dades contemporànies indiquen que la vitamina C farmacològica pot millorar la citotoxicitat i la sensibilitat terapèutica de les cèl·lules canceroses només quan s'administra per via intravenosa a dosis elevades i que exerceix efectes anticancerígens principalment mitjançant l'activitat pro-oxidant, en lloc d'un antioxidant123.

La vitamina D pot regular el sistema immunitari de l'hoste per potenciar les respostes immunitàries així com per atenuar les reaccions inflamatòries nocives124. Els resultats de diversos estudis observacionals prospectius indiquen que els nivells plasmàtics de la principal forma circulant de vitamina D, 25-hidroxivitamina D, estan inversament associats amb el risc de CCR i càncer de pròstata125-127. Els nivells de vitamina D previs al tractament també s'han associat amb PFS i OS en pacients amb CCR en estadi avançat o limfoma de Hodgkin que van rebre quimioteràpia de primera línia128,129. No obstant això, el benefici profilàctic de la suplementació amb vitamina D segueix sent qüestionable.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 anys, respectivament), la suplementació de vitamina D (2,000 UI per dia) durant una mitjana de 5,3 anys no es va associar amb una incidència reduïda de càncer invasiu en comparació amb el placebo131.

Els resultats d'una metaanàlisi de 52 ECA amb 75.454 participants suggereixen que la suplementació amb vitamina D podria reduir el risc de mort per càncer en un 16 per cent 132. No obstant això, en l'assaig SUNSHINE de fase II doble cec que inclou pacients amb estadi avançat. CRC, l'addició de dosis altes (8,000 UI al dia durant 14 dies, seguida de 4,000 UI al dia) enfront de la dosi estàndard (400 UI al dia) de vitamina D a l'estàndard La quimioteràpia no va donar lloc a cap diferència estadísticament significativa en la PFS (tot i que es va observar una diferència estadísticament significativa en la SLP a l'anàlisi multivariant)133. De la mateixa manera, en l'assaig aleatoritzat d'AMATERASU en un sol centre en pacients amb càncers del tracte digestiu, la suplementació postoperatòria de vitamina D no va donar lloc a una millora de la supervivència sense recaigudes 5-anys o el sistema operatiu en comparació amb placebo134. D'acord amb les propietats antiinflamatòries de la vitamina D, la ingesta d'aquesta vitamina s'ha correlacionat amb un risc reduït de colitis associada a ICI135.

L'administració d'àcids grassos omega-3 de cadena llarga, un suplement nutricional antiinflamatori que sovint es prova en paral·lel a la vitamina D, no és eficaç en la prevenció del càncer136,137. No obstant això, la suplementació amb omega-3 s'ha associat amb un risc reduït d'adenomes colorectals entre individus amb nivells plasmàtics baixos d'aquests àcids grassos al principi i en la població afroamericana (OR 0, 59, 95 per cent). CI 0.35– 1.00)137. De la mateixa manera, l'assaig seAFOod Polyp Prevention no va assolir el seu punt final principal (una taxa de detecció d'adenoma millorada), però sí que va suggerir que l'àcid gras poliinsaturat omega-3 eicosapentaenoic té un efecte quimiopreventiu en la reducció de la multiplicitat de l'adenoma recurrent138. Cal destacar que s'han obtingut resultats contradictoris en assaigs que investiguen altres suplements dietètics, com ara -carotè, -tocoferol (vitamina E), seleni, vitamina B12 i àcid fòlic, alguns dels quals fins i tot es van associar amb un augment del risc de càncer o una disminució de les respostes a la quimioteràpia38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 anys no va disminuir la incidència de càncer gàstric, però va reduir significativament la mortalitat per aquesta malaltia (HR 0,66, IC del 95% 0.43-1.00)38.

Com a alcaloide natural d'origen vegetal amb propietats antioxidants i antimicrobianes, la berberina pot tenir una àmplia gamma de beneficis terapèutics per a pacients amb sistemes digestiu o malalties metabòliques. En un ECA doble cec, controlat amb placebo, la berberina a 0,3 g dues vegades al dia va disminuir significativament la taxa de recurrència d'adenoma colorectal i lesions polipoides després de la polipectomia (RR 0,77, IC del 95% {{ {8}},66–0,91; P=0,001)144. Atesa la durada del seguiment més aviat curta d'aquest estudi (2 anys), la capacitat de Berberine per prevenir l'aparició d'adenomes colorectals avançats o CCR encara està per determinar.

For more information:1950477648nn@gmail.com