Testosterona, vascularitat uretral i malaltia d'estricte uretral: una revisió

Resum

La malaltia de l'estenosa uretral és una de les patologies urològiques descrites més antigues i la uretroplàstia s'associa amb altes taxes d'èxit. Es creu que moltes estenosis uretrals sorgeixen d'una lesió iatrogènica o de la radioteràpia que pot crear insults isquèmics a la uretra. Als països desenvolupats, la majoria de les estenoses uretrals són idiopàtiques; per tant, encara es desconeix molt sobre l'etiologia i la patogènesi d'aquesta malaltia. Se sap que la testosterona media la vasculogènesi mitjançant les vies del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i del factor induïble per la hipòxia -1 (HIF-1) en diversos òrgans.

Feu clic a cistanche herba per a la malaltia renal

Recentment, s'ha demostrat que la testosterona media la vasculogènesi uretral. En el context de la deficiència de testosterona, la suplementació amb andrògens pot millorar la vascularització uretral. A més, sembla que hi ha una alta incidència de deficiència de testosterona en homes amb estenosis uretral. Malgrat els molts avenços en la nostra comprensió de l'associació de la testosterona amb la uretra durant els darrers anys, queda molt per aprendre sobre el mecanisme de la testosterona en l'etiologia de l'estenositat uretral i si la deficiència de testosterona i la suplementació afecten els resultats de la reconstrucció uretral.

1. Introducció

La malaltia de l'estenositat uretral es va descriure ja al segle VI aC a l'antiga Índia i en aquella època es tractava amb dilatació d'un catèter de canya [1]. Tot i que és una de les patologies descrites més antigues en urologia i medicina, l'etiologia segueix sent poc entesa en un nombre important de pacients. Les etiologies més comunes de les estenoses uretrals anteriors són la malaltia iatrogènica, infecciosa, traumàtica i l'esclerosi liquenal (antigament coneguda com a balanitis xeròtica obliterant). Als països desenvolupats, una etiologia idiopàtica o desconeguda representa el 34% -41% de les estenoses uretrals anteriors [2-5].

Algunes estenosis idiopàtiques poden ser el resultat d'un trauma perineal no reconegut; tanmateix, encara no s'entén molt sobre l'etiologia de moltes estenosis. Les estenoses iatrogèniques solen ser el resultat de la instrumentació/cateterisme transuretral, la cirurgia d'hipòsàdies o el tractament del càncer de pròstata. Aquests insults solen donar lloc a una lesió isquèmica a la uretra que condueix a la formació d'una estenositat. L'angiogènesi media la cicatrització de ferides després d'un insult isquèmic. Múltiples models han demostrat el paper dels andrògens en la regulació de l'angiogènesi induïda per la isquèmia [6,7]. S'ha demostrat que els andrògens modulen l'angiogènesi mitjançant les vies del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i del factor induïble per la hipòxia -1 (HIF-1) [7].

En models animals, la deficiència de testosterona (TD) perjudica l'expressió de citocines i la localització de les cèl·lules mare que indueixen la neovascularització dins del teixit cardíac després del dany isquèmic per l'infart de miocardi [8]. A més, es va suggerir que la substitució de testosterona podria restaurar la neovascularització en ratolins TD [8]. Les hormones sexuals s'han considerat durant molt de temps en la patogènesi i el tractament dels trastorns uretrals, és a dir, l'hipospàdia. S'ha demostrat que l'exposició als estrògens provoca una aturada del desenvolupament uretral.

Alternativament, l'exposició a la testosterona als ratolins mascles in utero va donar lloc a un teixit d'espongiosi periuretral més robust [9]. L'estimulació d'andrògens abans de la cirurgia de l'hipòsàdia es va utilitzar per primera vegada el 1971 [10]. La testosterona preoperatòria té diversos avantatges teòrics, com ara l'augment de la mida del penis i la glandular, així com un augment de la vascularització prepucial [11–15]. Teòricament, la millora de la qualitat del teixit i la vascularització donaria lloc a una millor cicatrització i resultats de les ferides.

Els resultats de l'estimulació hormonal sobre els resultats de l'hiposàdia són contradictoris [16,17] i l'ús de testosterona preoperatòria segueix sent controvertit. A mesura que la comprensió del paper de la testosterona en el desenvolupament uretral i l'angiogènesi ha crescut, ha despertat un interès més enllà de l'hipospàdia i en altres patologies uretrals, inclosa la malaltia de l'estenositat uretral.

Els objectius d'aquesta revisió són discutir els papers de (1) la testosterona en la vascularització uretral, (2) la TD i la malaltia de l'estenositat uretral, (3) la suplementació de testosterona en la vascularitat uretral i (4) les direccions futures de la testosterona i la malaltia d'estenositat.

2. Testosterona i AUS Erosió uretral

Durant els darrers anys hi ha hagut un interès creixent per la testosterona i les patologies uretrals de l'adult. La primera sèrie que va estimular aquest interès va avaluar la testosterona i l'erosió uretral després de la col·locació de l'esfínter urinari artificial (AUS) [18]. Els autors havien notat un augment de les erosions AUS en homes amb TD. En aquest article, Hofer et al. [18] van avaluar els nivells sèrics de testosterona en 53 pacients consecutius que es van presentar per al seguiment després de la col·locació d'AUS.

Van definir TD com<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Van identificar 161 homes que es van sotmetre a AUS i tenien un nivell de testosterona sèrica perioperatòria. Els nivells baixos de testosterona sèrica eren més freqüents en aquells pacients que tenien erosió uretral. Els homes amb TD eren més propensos a patir erosió uretral (OR 2,519, p=0,021). De nou, en la seva anàlisi multivariant, la TD va ser l'únic factor associat a l'erosió uretral [19].

La radioteràpia pèlvica prèvia, la cirurgia AUS i la reconstrucció uretral prèvia són factors de risc coneguts per a l'erosió uretral de l'AUS [20–22] i tots els impactes sobre la vascularització periuretral. La radioteràpia crea una endarteritis obliterativa i la dissecció uretral prèvia posa la uretra en risc de desvascularització parcial i atròfia [18]. Sembla que el compromís amb la vascularització uretral confereix el risc d'atròfia i erosió del submanguit uretral.

Com que se sap que la testosterona media l'angiogènesi, aquest treball va estimular més investigacions sobre l'impacte de la testosterona en la vascularització uretral [18].

3. Testosterona i Vascularitat Uretral

Després de les troballes de Hofer et al. [18] el 2016, el mateix grup va explorar la vascularització mediada per andrògens en homes amb nivells de testosterona sèric normals i baixos. Van comparar l'expressió del receptor d'andrògens (AR), el seu objectiu aigües avall el receptor d'angiopoietina-1 (TIE-2) i la vascularització global o el recompte de vasos en el teixit d'estenositat uretral dels homes sotmesos a uretroplàstia. La cohort estava formada per 11 homes que tenien un nivell de testosterona sèrica en els 2 anys posteriors a la uretroplàstia.

Van trobar una disminució de l'expressió d'AR (1,11 per cent de camp d'alta potència [HPF] vs 1,62, p=0,016), TIE-2 (1,84 per cent de HPF vs 3,08, p=0,006) , i el recompte global de vasos (44,47 vasos/HPF enfront de 98,33, p=0,004) en homes amb testosterona sèrica inferior a 280 ng/dL. També van observar una correlació no significativa entre el recompte de vasos i la testosterona sèrica [23].

Aquest estudi va consistir en una cohort de pacients molt seleccionada. Durant el període d'estudi, aproximadament 1.200 pacients van ser sotmesos a uretroplàstia en aquesta institució, però només 11 van complir els criteris d'inclusió de tenir un nivell de testosterona sèrica perioperatòria que, sens dubte, introdueix un grau de biaix de selecció. Malgrat les limitacions d'aquest article, els autors suggereixen un model mecanicista de testosterona sèrica baixa en la disminució de la vasculogènesi uretral i del cos espongiós regulada a través dels receptors AR i TIE-2 [23].

La vasculogènesi mediada per AR és complexa i és probable que hi hagi factors addicionals implicats en aquest procés dins del teixit uretral i periuretral, com ara VEGF o HIF1; tanmateix, cap document fins ara no ha explorat el paper d'aquest mecanisme. Levy et al. [24] van explorar marcadors patològics en el teixit d'estenositat uretral de pacients amb LS i no LS.

L'objectiu dels autors era avaluar la fisiopatologia de les estenoses LS mitjançant l'anàlisi de l'expressió de proteïnes relacionada amb la inflamació, la interrupció del cicle cel·lular, l'estrès oxidatiu, l'estat del receptor hormonal i la infecció. És cert que l'objectiu d'aquest article no era explorar els efectes específics dels andrògens sobre les estenoses uretrals. Van examinar el teixit de 81 estenosis uretrals i van trobar pèrdua d'AR en el 43 per cent de totes les estenoses.

No hi va haver cap diferència entre les estenoses LS i no LS. Curiosament, també van trobar que gairebé dos terços de les estenoses expressaven nivells elevats de VEGF [24]. Aquesta sèrie no va avaluar els nivells de testosterona sèrica i, per tant, no es poden extreure conclusions sobre l'impacte de la testosterona sèrica en AR i VEGF. Tanmateix, els resultats són interessants i s'afegeixen al treball de Hofer et al. [23] demostrant alteracions en l'expressió de l'AR en la malaltia d'estenositat uretral.

4. Malaltia per deficiència de testosterona i estenositat uretral

Spencer et al. [25] va realitzar una revisió retrospectiva de pacients sotmesos a uretroplàstia per part de dos cirurgians de dues institucions. L'avaluació preoperatòria de testosterona formava part de la pràctica estàndard d'ambdós cirurgians. Van excloure pacients amb antecedents de radiació pèlvica, prostatectomia o lesió uretral de fractura pèlvica.

En general, 157/202 complien els criteris d'inclusió dels quals 115 tenien testosterona preoperatòria. Aquests autors van trobar que el 56,5% dels homes sotmesos a uretroplàstia tenien TD tal com es defineix per la testosterona sèrica.<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >Es van incloure 18 anys com a grup de comparació.

El grup NHANES compta amb 2.575 homes per a l'anàlisi dels quals el 28 per cent tenia testosterona sèrica<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Malgrat les limitacions òbvies d'utilitzar una base de dades nacional com a grup de comparació i el biaix de selecció associat al disseny retrospectiu, aquest estudi suggereix que els homes amb malaltia d'estenositat uretral tenen una incidència més alta de testosterona sèrica baixa. A més, aquest treball qüestiona si la TD té un paper en la patogènesi de les estenoses uretrals que condueixen a una malaltia més greu, ja que la TD es va associar amb la longitud de l'estenosa. Bonilla et al. [26] va publicar recentment un resum d'un estudi transversal de casos i controls d'homes que es presenten a una institució que avalua la TD en homes amb malaltia d'estenositat uretral. Van comparar els nivells de testosterona sèrica en homes que es presentaven per a l'avaluació de l'estenositat uretral amb els homes que presentaven queixes relacionades amb la no vaciamiento.

Tenien 120 homes amb estenositat uretral i 41 controls. No hi va haver diferències demogràfiques ni de comorbiditats entre grups. Els nivells de testosterona sèric mitjans van ser significativament més baixos (391 ng/dL enfront de 495 ng/dL, p <0, 01) en homes amb estenositat uretral, tot i que la mitjana era superior a 300 ng/dL en ambdós grups.

Els homes amb malaltia d'estenositat uretral també tenien nivells més alts d'hormona fol·liculoestimulant (10,7 mIU/ml vs 5,01 mIU/ml, p <0,01) i d'hormona luteïnitzant (6,2 mIU/ml). mL vs 4,2 mIU/mL, p <0,01). La testosterona sèrica era<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Suplementació de Testosterona i Vascularitat Uretral

A mesura que creix l'evidència que recolza un vincle entre la testosterona sèrica baixa i la vascularització uretral, els esforços es van desplaçar cap a determinar si la vascularització uretral es podria millorar amb suplements hormonals. Yura i els seus col·legues [27] ho van avaluar per primera vegada en un model de rata. Van dividir 24 rates Sprague Dawley en quatre grups: control sense castrar, castrar, castrar amb suplements de testosterona i castrar amb suplements d'estrògens. Van comparar l'expressió AR, TIE-2 i CD31 entre grups. CD31 és un marcador sensible per al teixit vascular. El CD31 es va reduir en rates castrades en comparació amb els controls.

AR i TIE-2 no es van detectar al grup castrat. Després de la suplementació amb testosterona, el recompte global de vasos, l'AR i l'expressió TIE-2 van augmentar significativament. La testosterona va restaurar l'expressió CD31 i AR a nivells més alts que el grup de control no castrat [27]. La suplementació d'estrògens va millorar l'expressió de CD31 però no d'AR o TIE-2 [27]. Aquestes troballes demostren que la suplementació de testosterona restaura la vascularització periuretral en un model animal.

A continuació, el mateix grup va avaluar l'impacte de la suplementació hormonal en el teixit uretral després de la uretroplàstia en un model de rata [28]. Van assignar 48 rates als mateixos grups (control sense castrar, castrar, castrar amb suplements de testosterona i castrar amb suplements d'estrògens). A cada grup, la meitat de les rates es va sotmetre a una uretroplàstia a l'estil Heineke Mikulicz. L'expressió CD31 es va utilitzar per avaluar la vascularització del teixit i es va augmentar després de l'operació en el grup control, així com els braços de testosterona i estrògens en comparació amb el braç de castració. L'expressió AR es va reduir lleugerament en els que van rebre cirurgia en comparació amb cap cirurgia en el braç de suplementació de testosterona (5,21 per cent enfront del 4,24 per cent, p=0,042).

L'expressió TIE{{0}} va augmentar tant en el control (0,43 per cent enfront de 0,85 per cent, p=0.0{{ 11}}1) i la cohort de suplementació de testosterona (0,2{0 per cent enfront del 0,70 per cent, p <0,001) després de la uretroplàstia. Aleshores van trobar que el CD31 postoperatori estava correlacionat amb l'expressió TIE-2 (r = 0.454, p <0.001) i AR (r=0.561, p <0.001) que suggereix una relació mecanicista [ 28]. El fascinant treball d'aquest grup demostra que la suplementació amb testosterona no només millora la vascularització uretral sinó que també és cert en un entorn perioperatori.

També suggereixen que l'angiogènesi postoperatòria és un procés impulsat per andrògens. Les rates que es van sotmetre a cirurgia no tenien malaltia d'estenositat uretral i encara no està clar com afectaria la patologia uretral aquests resultats. El treball anterior ha demostrat que el teixit de l'estenosa uretral ha disminuït la vascularitat [23]; per tant, és raonable creure que l'angiogènesi postoperatòria encara es milloraria amb la suplementació d'andrògens. A més, el grup de comparació no era només TD, sinó castrar i és possible que aquests resultats no s'extrapolin a subjectes amb menys grau de TD.

6. Orientacions futures

Durant els darrers 5-6 anys, s'ha après molt sobre l'impacte de la testosterona en la vascularització uretral i la malaltia de l'estenosa (Taula 1, Ref [18,19,23-28]). Tanmateix, encara queda molta feina per fer, ja que aquesta àrea emergent es tradueix en la pràctica clínica. En primer lloc, el paper de la testosterona en l'etiologia de l'estenositat uretral encara no està clar.

Hi ha una patogènesi directa on la testosterona sèrica baixa crea un entorn isquèmic que condueix a una estenositat uretral en els homes? Si és així, quina part de les estenoses uretrals idiopàtiques són secundàries a la TD? La TD i la mala vascularització uretral impedeixen la cicatrització de ferides després d'un insult per traumatisme iatrogènic o a cavall? Si això és cert, la suplementació de testosterona protegeix contra la malaltia de l'estenositat uretral? En segon lloc, és important entendre si la TD afecta els resultats quirúrgics. És plausible que la recurrència de l'estenositat uretral després de la cirurgia es pugui reduir millorant la vascularització uretral i, posteriorment, la cicatrització de ferides.

A més, els efectes secundaris sexuals després de la uretroplàstia han guanyat una atenció important a la literatura i es creu que són el resultat d'insultes vasculars durant la cirurgia. El paper de la uretroplàstia anastomòtica transsectant vs no transectant és un tema molt debatut en urologia reconstructiva. Aquest debat se centra en els beneficis de preservar el subministrament de sang antegrad al cos espongiós.

Un assaig controlat aleatori recent que comparava l'excisió i l'anastomosi primària (EPA) i la uretroplàstia d'empelt de mucosa bucal va trobar una taxa més alta d'ompliment del gland reduït al grup EPA [29]. A mesura que aprenem més sobre l'impacte de la testosterona en els resultats de la uretroplàstia, serà interessant veure si la testosterona no només canvia els resultats, sinó també els enfocaments de la reconstrucció uretral.

7. Conclusions

La vascularització dins de la uretra i el cos espongiós està mediada per les vies dels andrògens. A més, sembla que un gran nombre d'homes amb malaltia d'estenosa uretral tenen TD. La suplementació amb testosterona sembla millorar la vascularització uretral en models animals. A mesura que aquesta àrea d'estudi continuï sorgint, esperem aprendre més sobre les etiologies de l'estenositat uretral i l'impacte de la testosterona en els resultats quirúrgics.

Referències

[1] Attwater HL. La història de l'estricte uretral. Revista britànica d'urologia. 1943; 15: 39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. Característiques de les estenoses uretrals idiopàtiques: un vincle amb un trauma perineal remot? Urologia. 2017; 110: 228–233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Avilés R, Garcia CR. Estenosis uretrals anteriors: etiologia i característiques. Urologia. 2005; 65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology of Urethral Stricture Disease in the 21st Century. Revista d'Urologia. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et al. Estenositat uretral masculí: directriu de l'Associació Americana de Lògica Uro. Revista d'Urologia. 2017; 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et al. La dihidrotestosterona promou l'expressió de molècules d'adhesió de cèl·lules vasculars-1 en cèl·lules endotelials humanes masculines mitjançant una via dependent del factor nuclear kappaB. Endocrinologia. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et al. Un paper específic del sexe dels andrògens en l'angiogènesi. Revista de Medicina Experimental. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R, et al. La teràpia de substitució de testosterona promou l'angiogènesi després d'un infart agut de miocardi millorant l'expressió de les citocines HIF-1a, SDF-1a i VEGF. Revista Europea de Farmacologia. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. L'efecte dels estrògens i la testosterona a la costura uretral del tubercle genital del ratolí masculí en desenvolupament. BJU Internacional. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. The Local Application of Testosterone Cream to the Prepubertal Phallus. Revista d'Urologia. 1971; 105: 905–906.

[11] Husmann DA. Hiposàdies microcefàliques: l'ús de gonadotropina coriònica humana i testosterona abans de la reparació quirúrgica. Revista d'Urologia. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. L'eficàcia del gel transdèrmic de dihidrotestosterona abans de la cirurgia primària de l'hipòsàdia: un estudi prospectiu, controlat i aleatoritzat. Revista d'Urologia. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Comparació de testosterona tòpica versus parenteral en nens amb hipospàdia microcefàlica. Cirurgia Pediàtrica Internacional. 2009; 25: 57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Estudi estructural del prepuci en hipospàdies: el tractament tòpic amb testosterona produeix alteracions en la vascularització del prepuci? Revista d'Urologia. 2011; 185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Nivells de receptors d'andrògens i activitats de 5 alfa-reductases a la pell prepucial i el teixit corde de nens amb hipospàdies aïllades. Revista d'Urologia. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Uretroplàstia reoperatòria després de la reparació fallida de l'hipòsàdia: com afecta la cirurgia prèvia al risc de complicacions addicionals. Revista d'Urologia Pediàtrica. 2017; 13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosterona abans de la reparació de l'hipòspàdia: taxes de complicacions postoperatòries i resultats cosmètics a llarg termini, longitud del penis i alçada corporal. Revista d'Urologia Pediàtrica. 2018; 14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et al. El baix nivell de testosterona sèrica predisposa a l'erosió artificial del puny de l'esfínter urinari. Urologia. 2016; 97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM, et al. La majoria dels homes amb erosió artificial de l'esfínter urinari tenen nivells baixos de testosterona sèrica. Neurourologia i urodinàmica. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Resultats de l'esfínter urinari artificial a la "uretra fràgil". Urologia. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Resultats després de revisions i implantació secundària de l'esfínter urinari artificial. Revista d'Urologia. 2005; 173: 1242–1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Implantació d'esfínter urinari artificial en el pacient irradiat: seguretat, eficàcia i satisfacció. BJU internacional. 2002; 89: 364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et al. Disminució de la vascularitat periuretral mitjançant un procés mediat per receptors d'andrògens: estudi pilot en teixit d'estricte uretral. Urologia. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T, et al. Coneixements sobre la fisiopatologia de la malaltia d'estricte uretral a causa del liquen esclerós: comparació de marcadors patològics en l'estricte induïda per liquen esclerós versus l'estricte induïda per l'esclerós no liquen. Revista d'Urologia. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et al. L'hipoandrogenisme és freqüent en homes amb malaltia d'estricte uretral i s'associa a estenosis més llargues. Urologia. 2018; 114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. La testosterona sèrica baixa és significativament més freqüent en pacients diagnosticats d'estenositat uretral anterior. Un estudi de casos i controls. Revista d'Urologia. 2021; 206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Revertir la hipovascularitat uretral mitjançant suplements de testosterona i estrògens. Urologia. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. L'ompliment de testosterona i estrògens en un entorn hipogonadal millora l'angiogènesi postoperatòria. Urologia. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. Transectar o no transectar: ​​resultats de l'estudi d'uretroplàstia escandinava, un estudi aleatori multicèntric de la uretroplàstia bulbar que compara l'excisió i l'anastomosi primària versus l'empelt de la mucosa bucal. Urologia Europea. 2022. (en premsa)