El glicocàlix endotelial com a objectiu de la lesió per isquèmia i reperfusió en el trasplantament de ronyó: on hem anat fins ara?
Mar 20, 2022
Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 i Evangelia Dounousi1,*
Resum:
El dany del glicocàlix endotelial com a conseqüència de la isquèmia i/o lesió de reperfusió (IRI) després deronyótrasplantamentha arribat al punt de mira de la investigació a causa de possibles associacions amb la funció retardada de l'empelt, el rebuig agut i la disfunció de l'al·loempelt a llarg termini. La desintegració del glicocàlix endotelial induïda per IRI és l'esdeveniment crucial que exposa les cèl·lules endotelials denudes a més danys inflamatoris i oxidatius. L'objectiu de la nostra revisió és presentar les dades disponibles actualment al respectecomplexenllaços entre l'eliminació dels components del glicocàlix, com ara el sindecà-1, el hialurònic, el sulfat d'heparan i el CD44 amb l'activació de respostes complexes del sistema immunitari, inclosos els receptors similars, les citocines i els factors de transcripció proinflamatoris. També es mostren proves sobre els modes de protecció del glicocàlix endotelial i, posteriorment, el manteniment de la permeabilitat endotelial, així com noves molècules nefroprotectores com l'esfingosina -1 fosfat (S1P). Tot i que els avenços tecnològics estan fent possible la visualització i l'anàlisi del glicocàlix endotelial, l'evidència disponible actualment és majoritàriament experimental. El progrés constant en la comprensió del complex impacte de l'IRI sobre el glicocàlix endotelial obre una nova era de recerca en el camp de laòrgantrasplantamenti els estudis clínics són de la màxima importància per al futur.
Paraules clau: ronyótrasplantament; glicocàlix endotelial; isquèmia i/o lesió de reperfusió; inflamació; respostes immunitàries
Cistanche tubulosa prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra
1. Introducció
Ronyótrasplantament, el tractament d'elecció per a la fase finalronyómalaltia, s'associa amb millores notables en el pronòstic dels pacients, incloent la supervivència, els resultats cardiovasculars i la qualitat de vida, en comparació amb la diàlisi [1,2]. Malgrat les tendències de millora sostenibles relacionades amb la supervivència a llarg termini de l'empelt de ronyó, les taxes de pèrdua crònica de l'empelt després del primer anytrasplantamentsegueixen sent considerables [3,4]. A part dels culpables immunològics, que inclouen el desajust i la sensibilització de l'antigen leucòcit humà (HLA), el tipus de donant de ronyó, la immunosupressió a llarg termini, així com les comorbiditats com la hipertensió arterial i la dislipèmia, estudis grans suggereixen que els factors perioperatoris estan implicats en l'augment del risc de patir. fracàs de l'al·lograft a llarg termini [5–11]. Lesió per isquèmia i/o reperfusió (IRI) al ronyótrasplantamentestà a l'avantguarda com a factor de risc crític associat no només amb complicacions primerenques, com ara la funció retardada de l'empelt en el context de la necrosi tubular aguda post-isquèmica, sinó també amb el rebuig agut i la disfunció de l'al·loempelt a llarg termini [12]. L'IRI, almenys fins a cert punt, és un fenomen inevitable que es produeix durant el trasplantament de ronyó. Tot i que el terme en el seu nucli denota una pertorbació dels companys de sang, no obstant això, hi ha una multitud de vies fisiopatològiques entrellaçades subjacents a les complexes implicacions patològiques i clíniques d'aquesta entitat [13-15].
Hi ha abundant informació disponible a la literatura sobreronyóIRI, que inclou nombrosos estudis experimentals i clínics que intenten il·luminar els complexos mecanismes implicats en la seva patogènesi, així com els seus principals objectius, l'endoteli vascular i les cèl·lules epitelials tubulars renals. Entre d'altres, l'estructura semblant a un gel rica en carbohidrats carregada negativament coneguda com a glicocàlix endotelial, que es troba a la interfície entre la sang i l'endoteli, ha estat el punt de mira d'una àmplia investigació, a causa del seu paper fonamental en el manteniment de l'homeòstasi endotelial. . Glycocalyx no s'ha de considerar com una mera barreja de proteoglicans, glicoproteïnes i glicolípids. Té un paper modulador fonamental en la funció endotelial, no només per les seves propietats biomecàniques que regulen la transducció de l'estrès de cisalla a l'endoteli, sinó també per la seva composició, que inclou proteïnes implicades en la fixació i migració cel·lular, factors de creixement, quimiocines, mediadors de estrès oxidatiu i factors de coagulació [16].
2. Objectius i Mètodes
L'objectiu de la nostra revisió és presentar les dades disponibles actualment sobre enllaços complexos entre l'eliminació dels components del glicocàlix, com el sindecà-1, el hialuronà, el sulfat d'heparan i el CD44 amb l'activació de respostes complexes del sistema immunitari, incloent-hi el peatge. com els receptors, les citocines i els factors de transcripció proinflamatoris. També es mostren proves sobre els modes de protecció del glicocàlix endotelial i, posteriorment, el manteniment de la permeabilitat endotelial, així com noves molècules nefroprotectores com l'esfingosina-1fosfat (S1P). En conseqüència, vam cercar a les bases de dades electròniques, incloses PubMed, Medline i Cochrane, totes les publicacions sobre òrgans sòlids.trasplantamentoronyó/trasplantament renal, i isquèmia i lesió de reperfusió i agudaronyólesions i glicocàlix endotelial, sindecà, hialuronà, sulfat d'heparà, CD44, fins al novembre de 2020. Hem inclòs estudis clínics tant experimentals com originals. A més, vam cercar manualment les referències de cada estudi rellevant i vam revisar els articles per a una publicació addicional.
3. IRI d'un cop d'ull
La lesió per isquèmia i reperfusió representa un repte invariable i important durant el període perioperatorironyótrasplantament. La trajectòria temporal dels esdeveniments que determinen l'extensió de l'IRI en aquest entorn, des de la mort cerebral i la hiperactivitat del sistema nerviós simpàtic associada, fins a la isquèmia calenta després del tancament dels vasos renals i la isquèmia freda després de la refrigeració de l'empelt fins a la implantació i reperfusió de l'empelt, tenen un comportament comú. denominador que es defineix per un subministrament reduït d'oxigen i nutrients al teixit renal [13]. El consegüent canvi a la glucòlisi anaeròbica no satisfà les demandes energètiques de les cèl·lules renals, donant lloc a la fuita d'enzims lisosomals a causa de la interrupció de la membrana lisosomal, la inhibició de l'activitat Na més /K plus /ATPasa i la sobrecàrrega de calci dins del citoplasma. 14,17–19]. Paradoxalment, el propi procés de reperfusió en l'entorn d'aquest entorn isquèmic encén la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i l'activació d'enzims proteolítics intracel·lulars dependents del calci, perpetuant així més danys [20,21]. L'enfocament simplista descrit anteriorment és un procés universal comú a totes les cèl·lules exposades a un entorn isquèmic; tanmateix, implica la participació i integració de diverses cèl·lules i vies moleculars diferents, inclosos programes de mort cel·lular com l'autofàgia, la necroptosi i l'apoptosi, l'activació de la cascada proinflamatòria, la disfunció endotelial que es manifesta com una expressió augmentada de molècules d'adhesió vasoactives i vasculars. i l'amplificació de l'estrès oxidatiu [22–28].
El sistema immunitari innat i en l'activació específica del receptor semblant al peatge (TLR) -4 en els glòbuls blancs, així com en les cèl·lules tubulars endotelials i renals tenen un paper clau en l'IRI, donant lloc a una cascada d'expressió augmentada de factors de transcripció proinflamatoris. , NF-kB i proteïna activadora 1. Regulació a l'alça de molècules d'adhesió, inclosa la molècula d'adhesió cel·lular intracel·lular (ICAM-1), la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars VCAM-1 i E-selectina, que faciliten la migració i la infiltració de leucòcits , augmenten encara més la resposta inflamatòria i l'activació del sistema immunitari [15,29-31]. S'ha demostrat que l'activació de TLR-4 promou l'alliberament de citocines proinflamatòries principals com la interleucina (IL)-6, IL{-1, el factor de necrosi tumoral (TNF) i els mediadors quimiotàctics. com la proteïna inflamatòria dels macròfags-2 (MIP-2) i la proteïna quimioattractora de monòcits-1 (MCP{-1) [32]. A més, hi ha una interacció entre la senyalització TRL i el sistema de complement a IRI amb proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK) que serveixen com a cadenes d'enllaç entre els dos sistemes [15, 33]. A més, després del reconeixement de les restes cel·lulars alliberades en el context de lesions cel·lulars, els anomenats patrons moleculars associats al perill (DAMP), els TLR activen no només la resposta inflamatòria tal com es mostra anteriorment, sinó que indueixen les cèl·lules dendrítiques a realitzar la seva presentació d'antigen. paper dels limfòcits B i T del sistema immunitari adaptatiu [34]. En el marc de l'IRI, el TLR renal-4 reconeix, entre altres lligands endògens, molècules de la matriu extracel·lular i el glicocàlix com ara el biglicà, el hialuronà i el sulfat d'heparà [35–37].
Les espècies reactives d'oxigen són components fonamentals de la patogènesi de l'IRI. La desregulació isquèmica de la funció mitocondrial probablement provoqui un brot d'alliberament de ROS a causa de l'activació de la xantina oxidasa i la nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat (NADPH) oxidasa després de la reperfusió i la reinstal·lació de l'oxigenació dels teixits adequada. Es produeix un desequilibri entre la formació de ROS i espècies reactives de nitrogen (RNS) i les respostes endògenes del sistema antioxidant, donant lloc a danys oxidatius i una activació addicional de la inflamació, així com l'expressió del mediador pro-apoptòtic, perpetuant així un cercle viciós [28,38-41] . S'ha demostrat que els subproductes metabòlics intracel·lulars acumulats durant la fase d'isquèmia, com el succinat, interrompen encara més el transport d'electrons mitocondrials i indueixen la generació de superòxid [42].
Els factors induïbles per la hipòxia (HIF), HIF-1 i HIF-2, són factors de transcripció que han guanyat molta atenció a causa del seu paper potencialment beneficiós en IRI [15,43]. Les proteïnes Von Hippel-Lindau i el domini prolil hidroxilasa (PHD) s'associen amb la degradació de HIF durant condicions de normòxia [43]. D'altra banda, l'HIF s'estabilitza per hipòxia, regulant així l'adaptació dels teixits a aquestes condicions mitjançant la transcripció de gens diana, inclosos els associats a la glucòlisi, la producció de factors angiogènics com el VEGF i la producció d'eritropoietina [43]. Cal tenir en compte que HIF-1 regula a l'alça l'expressió de TLR4 als macròfags en resposta a l'estrès hipòxic, mentre que ROS media la regulació de HIF-1 a través de diferents vies, inclosa la inhibició de propil hidroxilases, la modificació post-traduccional de HIF{{11} }}una proteïna pel procés de nitrosació, així com indirectament mitjançant la implicació de miR-21, miR{-210 i mediadors inflamatoris [44,45].
Un objectiu principal de l'IRI i els processos patògens associats és la disfunció endotelial vascular, que es manifesta com a inflor de les cèl·lules endotelials, degradació del citoesquelet endotelial, pèrdua de la integritat de la capa endotelial i degradació del glicocàlix que s'elaborarà posteriorment en detall [46,47]. L'esdeveniment culminant és la transició endotelial a mesenquimal (EndMT), durant la qual les cèl·lules endotelials mostren un fenotip similar a les cèl·lules mesenquimals, demostrat per una major propensió a augmentar la producció de matriu extracel·lular i les propietats migratòries [48,49].
4. Una visió general del glicocàlix endotelial
La columna vertebral del glicocàlix endotelial consta de proteoglicans juntament amb les seves cadenes de polisacàrids de glicosaminoglicans (GAG), així com glicoproteïnes i glicolípids [16,50]. Els principals constituents del GAG són el sulfat d'heparà (HS) i el sulfat de condroitina (HS), que s'uneixen als proteoglicans, mentre que l'àcid hialurònic (HA) s'uneix directament al CD44, una glicoproteïna transmembrana. La família de sindecans (incloent syndecan-1, syndecan-2, syndecan{-3 i syndecan-4) representa proteoglicans de domini transmembrana únic mentre que el glipican-1 és un proteoglicans extracel·lular. Glicoproteïna HS ancorada a glicosilfosfatidilinositol (GPI) [51]. A més, el perlecà i el biglicà són formes solubles de proteoglicans que resideixen dins de la matriu del glicocàlix sense estar units a la membrana de les cèl·lules endotelials. S'ha demostrat que el gruix i la composició del glicocàlix difereixen entre diversos òrgans, llocs anatòmics vasculars i fins i tot dins dels llits capil·lars fenestrats i no fenestrats, que al seu torn poden determinar propietats heterogènies del glicocàlix respectivament [16,52]. L'esforç de cisalla vascular i l'esfingosina-1-fosfat (S1P), un fosfolípid que participa en les vies de senyalització mediades per receptors acoblats a proteïnes G semblen ser determinants i reguladors significatius de l'estructura i funció del glicocàlix [53].
A més, les glicoproteïnes també es consideren constituents funcionals essencials del glicocàlix, perquè s'afegeixen a les seves diverses funcions biològiques [51]. Les principals classes de glicoproteïnes inclouen les molècules d'adhesió de cèl·lules endotelials i components del sistema de coagulació i fibrinòlisi [51]. En conseqüència, E-selectina i P-selectina medien la interacció entre els glòbuls blancs i les cèl·lules endotelials, mentre que les integrines medien la interacció de l'endoteli amb components de la matriu extracel·lular [54,55]. ICAM-1 i -2, així com VCAM-1, pertanyen a la superfamília de les immunoglobulines de glicoproteïnes transmembrana que serveixen com a lligands per a les integrines dels glòbuls blancs i les plaquetes, participant així en el tràfic de leucòcits, inclòs el reclutament i l'extravasació a llocs inflamats [51,56]. El receptor del factor von Willebrand o complex de glicoproteïna Ib-IX-V i la trombomodulina, un cofactor de trombina i un anticoagulant natural representen, entre d'altres, proteïnes unides a la membrana del glicocàlix endotelial amb un paper regulador en la coagulació i la fibrinòlisi.
A part de les proteïnes ancorades a la membrana cel·lular, hi ha una gran quantitat de nombroses molècules de diversos orígens (per exemple, plasma, cèl·lules endotelials, etc.) que resideixen dins del microambient del glicocàlix. Aquests components solubles inclouen enzims que pertanyen al sistema de defensa de l'organisme contra ROS (superòxid dismutasa), interleucines, factor de creixement de fibroblasts (FGF) i factor de creixement transformant b (TGFb), LDL lipasa i membres de la cascada de la coagulació com l'antitrombina III. , i inhibidor del factor de la via tissular [51].
Reconèixer la complexitat del glicocàlix endotelial fa que sigui fàcil d'entendre les seves propietats pleiotròpiques com a transductor de les forces d'estrès de cisalla vascular a les cèl·lules endotelials, un regulador de la permeabilitat vascular, un modulador de les respostes inflamatòries i l'estrès oxidatiu, així com un regulador de la hemostàsia [51].
Les dades experimentals de la literatura suggereixen que el glicocàlix endotelial és un component important de la barrera de filtració glomerular [16]. Així, no només la seva malla de GAG carregat negativament i residus d'àcid siàlic de glicoproteïnes proporcionen una barrera selectiva de càrrega i mida, sinó que s'ha demostrat que les finestres endotelials glomerulars estan plenes d'HA, la qual cosa impedeix que l'albúmina travessi la paret capil·lar glomerular. [52,57]. La supressió endotelial de la hialuronan sintasa 2 (Has2) en ratolins s'associa amb la mesangiolisi, la rarefacció capil·lar glomerular, la glomeruloesclerosi i l'albumínúria, troballes amb implicacions directes en diversos models de malaltia, inclosa la nefropatia diabètica [57].
De la mateixa manera, els ratolins amb deficiència en l'enzim N-desacetilasa-N-sulfotransferasa (Ndst), que modula l'estructura HS, semblen estar protegits de l'afluència de leucòcits glomerulars, en un model experimental de nefritis de membrana basal antiglomerular [58].
A més, s'ha demostrat que HA, HS i glipican-1 són necessaris per a la resposta vasoactiva de les cèl·lules endotelials a l'estrès de cisalla i de manera específica mitjançant la transferència de forces al citoesquelet d'actina, així com a través de l'òxid nítric sintasa endotelial ( eNOS) i generació d'òxid nítric (NO) [53,59,60].
Cal assenyalar que el procés d'estudi del glicocàlix endotelial ex vivo i in vitro és una tasca difícil per la seva fragilitat d'estructura així com les dificultats tècniques en la preparació dels resultats. Els marcadors circulants del glicocàlix endotelial poden servir com a alternatives atractives, com succeeix amb l'excrement patològic del glicocàlix en diversos models de malaltia [16].
5. IRI i dany del glicocàlix en el trasplantament renal
El dany del glicocàlix endotelial i la disfunció endotelial relacionada com a conseqüència de l'IRI, és comú a diversos models de malaltia. En conseqüència, tant els estats d'isquèmia generalitzada com es produeixen amb l'aturada cardíaca i diversos tipus de xoc o isquèmia d'òrgans locals, com en l'entorn d'infart de miocardi i procediments de revascularització, es caracteritzen per l'evidència directa o indirecta de la degradació del glicocàlix endotelial [61]. Igualment, isquèmica agudaronyóla lesió (AKI) i la IRI en el trasplantament de ronyó que es manifesta com a funció retardada de l'empelt, comparteixen trets fisiopatològics comuns, entre els quals el dany al glicocàlix és un d'aquests (figura 1).
5.1. Excrement induït per IRI del glicocàlix endotelial renal
La desintegració del glicocàlix induïda per l'IRI és l'esdeveniment crucial que exposa les cèl·lules endotelials denudes a més danys inflamatoris i oxidatius. L'evidència suggereix que l'eliminació del glicocàlix és un fet comú i es correlaciona amb lesions de l'empelt en el trasplantament de fetge i pulmó [62–65]. Així, el nivell plasmàtic de syndecan-1 augmenta significativament la reperfusió següent durant el trasplantament hepàtic ortotòpic i, a més, prediu la superposició de l'estadi 2 o 3 d'AKI posttrasplantament en les 48 hores posteriors a la reperfusió [62]. Segons dades recents, el dany del glicocàlix s'instal·la dins dels empelts de fetge humà tan aviat com durant la preservació de l'empelt, tal com indica el nivell elevat de sindecà- 1 en els efluents dels empelts hepàtics, que es correlaciona encara més amb les concentracions d'efluents de marcadors de lesió hepàtica i amb un major risc de desenvolupament d'una disfunció precoç de l'al·lograft [63].
Així mateix, s'han detectat concentracions augmentades de productes de degradació del glicocàlix endotelial, com el sindecà-1, el hialuronà, el sulfat d'heparà i el CD44 en el perfusat de pulmons humans i porcins sotmesos a perfusió pulmonar ex vivo, una nova tècnica que pretén millorar l'empelt. funció en el trasplantament de pulmó [64]. S'ha demostrat que la disminució dels nivells de hialurònic a la sang perifèrica dels donants de pulmó s'associa de manera independent amb les probabilitats que els pulmons siguin acceptables per al trasplantament, mentre que els nivells elevats de sindecà plasmàtic-1 tant en donants pulmonars com en receptors s'han associat amb una disfunció primària de l'empelt. 65]. Un experiment d'autotrasplantament pulmonar en porcs va revelar una disminució dels nivells del teixit pulmonar de sindecà-1 i de sulfat d'heparan juntament amb un augment dels nivells a les mostres de plasma després de l'aglomeració de l'artèria pulmonar i posteriorment després de la reperfusió, que a més es van acompanyar d'activació de neutròfils i expressió augmentada de molècules d'adhesió [66].
L'activació de la cascada del complement s'ha implicat directament en el dany del teixit renal en l'entorn de l'IRI que provoca l'activació endotelial amb una expressió augmentada de VCAM -1 i el reclutament de cèl·lules inflamatòries [67–69]. En un model d'IRI induït en singleronyóratolins, el bloqueig farmacològic de C5 va donar lloc a una reducció de l'eliminació del glicocàlix endotelial renal, tal com es manifesta per l'expressió preservada de l'HS vascular renal i la reducció dels nivells circulants de sindecà-1 i hialuronà [69].
Enronyóel trasplantament, la mesura de les concentracions de sindecà-1 i de sulfat d'heparà als 5 min després de la reperfusió de ronyons dels DCD van demostrar nivells més elevats a la vena renal del trasplantament en comparació amb la circulació arterial sistèmica [70]. Sorprenentment, la funció de l'empelt el primer dia després del trasplantament es va associar inversament amb l'eflux renal de syndecan-1 als 5 minuts després de la reperfusió.
Els components del glicocàlix són escindits de la superfície de les cèl·lules endotelials per una varietat de proteïnases de la matriu, conegudes com a "sheddases". Les metaloproteinases de matriu (MMP) són una gran família d'endopeptidases proteolítices, que degraden el col·lagen i altres proteïnes de la matriu extracel·lular, exercint així multitud de funcions fisiològiques essencials, des de la cicatrització de ferides fins a l'angiogènesi [71]. Hi ha un gran nombre d'evidències que impliquen la MMP en agutsronyólesions i fibròtiquesronyómodels de malaltia tant en ronyons natius com trasplantats [72–76]. S'han identificat diferents MMP com a biomarcadors primerencs d'AKI greu, mentre que, d'altra banda, se suggereix que promouen la regeneració tubular renal després de l'AKI [73]. En un model experimental d'AKI associada a IRI induïda en ratolins, les activitats de MMP- 2 i MMP{-9, així com la gravetat de l'AKI augmentaven amb l'augment de la durada de la isquèmia. A més, l'expressió de MMP-2 als capil·lars peritubulars de la medul·la externa, es va correlacionar amb l'apoptosi i la necrosi de la medul·la externa [73]. De la mateixa manera, l'examen del perfusat dels ronyons humans perfusos ha mostrat nivells significativament més alts de MMP-2 i MMP{-9 en perfusats de donants de donació després de la determinació circulatòria de la mort (DCDD) en comparació amb els donants després de la mort cerebral (DBD). ) [77]. A més, cal tenir en compte que els nivells de MMP-2 i MMP{-9 eren aproximadament el doble en els ronyons DGF en comparació amb els ronyons no DGF [77]. Els resultats comparables dels perfusats pulmonars durant les perfusions pulmonars humanes ex vivo han mostrat una forta correlació positiva entre l'activitat de MMP-2 i l'augment del sindecà-1 i el concentrat de hialuronà [65].
Augment de la concentració de MMP-9 en orina el primer dia postoperatori posteriorronyóS'ha demostrat que el trasplantament es correlaciona no només amb l'atròfia tubular i la fibrosi en biòpsies renals realitzades 3 i 12 mesos després del trasplantament, sinó també amb la disfunció de l'empelt precoç i a llarg termini [78]. A més, els pacients amb DGF, que és un resultat clínic directe de l'IRI, mostren nivells d'orina més alts d'inhibidors tissulars de la metaloproteinasa matricial (TIMP)-1 i TIMP-2 [78].
A més de la degradació de la matriu extracel·lular, el glicocàlix endotelial i la membrana basal de col·lagen tipus IV dels glomèruls, la MMP-9 també sembla posseir propietats proinflamatòries directes mitjançant l'activació de la IL-8 i la Pèptid activador de neutròfils (ENA) derivat de cèl·lules epitelials d'origen endotelial -78 [79].
Cal assenyalar que s'ha trobat que l'eliminació de sindecans mediada per MMP contribueix a la interrupció del glicocàlix endotelial tal com passa en diverses entitats, inclosa la diabetis mellitus i altres estats proinflamatoris [80,81]. A més, l'IRI renal bilateral en ratolins amb deficiència de syndecan-1 en comparació amb ratolins de tipus salvatge s'ha associat amb un nombre augmentat de macròfags i miofibroblasts, així com amb lesions tubulars [82]. A més, diverses dades experimentals donen suport que l'eliminació de MMP-7 dels complexos sindecan-1/CXCL1 de diverses superfícies cel·lulars estimula l'activació i la migració dels neutròfils en diversos teixits [83].
Les cadenes GAG de sindecà-1 actuen com a llocs d'unió per a un factor de creixement d'hepatòcits (HGF) i medien la interacció de l'HGF amb el seu receptor específic, el factor de transició mesenquimal-epitelial (c-Met). Al seu torn, s'ha demostrat que el receptor HGF juntament amb els seus efectors aigües avall, l'AKT i la glicogen sintasa cinasa -3 (GSK-3) tenen un paper renoprotector en AKI [81,84]. La inhibició farmacològica de l'eliminació del sindecà-1 en el context de l'IRI activa la fosforilació de la via de senyalització c-Met/AKT/GSK-3, donant suport encara més al paper important del sindecà-1 com a coreceptor perquè HGF atenui l'apoptosi i la inflamació a IRI [85]. Així, l'administració de GM6001, un inhibidor de la sheddasa en ratolins amb AKI induïda per IRI, va atenuar l'efecte estimulador de l'IRI sobre els nivells d'ARNm d'IL-6 i TNF, així com va inhibir la despreniment del sindecà-1 i l'apoptosi del tubular proximal. cèl·lules [85].
Tenint en compte que les espècies reactives d'oxigen ocupen una posició crucial i comuna en la patogènesi de diversos models deronyómalaltia, seria senzill reconèixer el seu paper en la rarefacció i la degradació del glicocàlix endotelial microvascular induït per IRI [86-88]. Així, les proves experimentals disponibles suggereixen que les ROS no afecten la biosíntesi dels components del glicocàlix, sinó que provoquen directament l'eliminació del sulfat d'heparan que conté glicosaminoglicans. En conseqüència, l'exposició de cèl·lules endotelials humanes immortalitzades condicionalment al peròxid d'hidrogen es va associar amb un augment dels nivells de fraccions de glicosaminoglicans radiomarcats en el sobrenedant cel·lular, tal com es mostra amb les tècniques de cromatografia líquida i immunofluorescència [87]. De la mateixa manera, l'amplificació de l'estrès oxidatiu s'ha associat amb l'estimulació de l'expressió i l'activitat de MMP-2 i MMP{-9, la regulació a la baixa de TIMP{-1 i TIMP{-3 i l'eliminació de el domini extracel·lular del sindecà-1 de la superfície de la cèl·lula endotelial [88].
Les molècules de sindecà i especialment el sindecà-1 s'han estudiat àmpliament en la carcinogènesi per les seves propietats pro-angiogèniques mediades per la modulació de la senyalització VEGF-VEGFR-2 [89]. La tinció d'immunofluorescència i l'anàlisi de co-immunoprecipitació dels cultius glomerulars van demostrar que el sindecà-1 co-localitza i interacciona amb el receptor VEGFR (VEGFR)-2 a les cèl·lules endotelials in vivo i in vitro, de manera que, de fet, serveix de e Coreceptor VEGFR [90]. En particular, l'anàlisi de Western Blotting de models animals amb AKI isquèmica induïda per la hipòxia va mostrar una expressió reduïda de syndecan-1 a les cèl·lules endotelials glomerulars, que es va associar amb l'activació de la caspasa-3, apoptosi de cèl·lules endotelials mediada. La regulació a la baixa del syndecan-1 als glomèruls isquèmics va prevenir l'endocitosi de VEGF depenent de VEGF mediada per clatrina-2 i, com a conseqüència, la senyalització de VEGF, provocant així una disfunció de les cèl·lules endotelials i apoptosi [90]. Senyalització de VEGF que és essencial per a la protecció de l'estructura microvascular de laronyonsestà regulat a la baixa en el context de la IRI renal [91,92]. Evidències recents d'un estudi longitudinal de receptors de trasplantament de ronyó, així com de models animals, van mostrar que l'augment dels nivells de tirosina cinasa 1 soluble semblant a fms (sFlt-1), un antagonista circulant natural del VEGF es correlaciona amb la disminució de l'àrea capil·lar peritubular després de l'IRI. així com amb el major risc de retard en la funció de l'empelt i el rebuig de l'empelt, la funció de l'empelt deteriorada i la mort [93].
Tenint en compte la propietat de syndecan-1 d'unió de factors de creixement i citocines, seria senzill comprendre l'evidència actual que vinculi l'augment del sindecà-1 epitelial en al·loempelts renals amb menors nivells d'inflamació intersticial, proteinúria i creatinina sèrica. com a millora de la supervivència de l'al·loempelt [83].
No obstant això, cal assenyalar que l'evidència disponible sobre la implicació dels components del glicocàlix en la patogènesi de l'IRI deronyóel trasplantament segueix sent controvertit i, en general, no és directe. Així, dades recents de biòpsies de protocol renal, així com d'un model experimental de trasplantament de ronyó en rates injectades amb anticossos monoclonals de sindecà-1 de rata anti-ratolí, van indicar una expressió molt baixa de sindecà-1 a l'endoteli vascular. En conseqüència, els autors suggereixen que l'augment dels nivells de sindecà plasmàtic-1 després de la lesió de l'empelt s'hauria d'atribuir a la regulació a l'alça del sindecà tubular-1 i la seva escissió parcial per sheddases, com ADAM17 i MMP-9 [ 94]. D'altra banda, Lu et al. S'ha detectat l'expressió de sindecà-1 principalment a la unió corticomedul·lar renal, que és la zona més vulnerable a la lesió IRI, així com a la cara basolateral i luminal de les cèl·lules tubulars renals, mitjançant l'estudi immunohistoquímic deronyonsde ratolins operats per simulació i IRI. No obstant això, els autors assenyalen que, malgrat l'absència d'evidència directa que vinculi el syndecan-1 amb l'estructura endotelial renal en el seu estudi, es considera necessària una investigació futura tenint en compte les dificultats tècniques que ens enfrontem actualment per a un estudi adequat del glicocàlix, així com la important paper protector de la capa de glicocàlix endotelial a IRI [85]. Reconèixer que els eritròcits circulants poden penetrar transitoriment al glicocàlix endotelial, que es reflecteix com un rang dinàmic de l'amplada de la columna d'eritròcits, ens pot permetre estimar indirectament les dimensions del glicocàlix. En conseqüència, la imatge de camp fosc lateral de Microscan de la microcirculació peritubular cortical dels empelts de ronyó humà va revelar un rang dinàmic reduït de l'amplada de la columna d'eritròcits als 5 minuts després de la reperfusió en ronyons de DCD en comparació amb els ronyons de donant viu. Seria senzill per a nosaltres interpretar aquest fet com una pèrdua significativa de la capa de glicocàlix a principis del curs de la isquèmia renal i la reperfusió després del trasplantament de ronyó [70].
5.2. Una inspecció més detallada del sulfat d'heparan i el hialuronà
Es suggereix que els fragments HS del glicocàlix endotelial ocupen una posició funcional clau en salut i malaltia, tenint en compte el seu potencial per unir una gran varietat de proteïnes, incloses la superòxid dismutasa endotelial i la xantina oxidasa, així com components de la cascada del complement [95–98] ].
S'ha demostrat que el sulfat d'heparan que conté proteoglicans de la membrana basal de l'endotel·li renal s'uneix a la L-selectina i a la proteïna quimioatraient monòcits (MCP)-1 i indueix l'adhesió dels monòcits a laronyóIRI associat [99]. De la mateixa manera, s'ha identificat la unió de MCP- 1 augmentada als proteoglicans HS pertanyents a les membranes basals dels capil·lars peritubulars renals en biòpsies d'empelt renal immediatament després del trasplantament [99]. La investigació en curs revelarà si els fragments HS del glicocàlix endotelial presenten propietats similars. De la mateixa manera, la deficiència en l'al·loempelt de ronyó de N deacetilasa-N-sulfotransferasa-1 (Ndst1), un enzim modificador de HS que catalitza la conjugació de sulfat amb hidrats de carboni, s'ha correlacionat amb un rebuig agut reduït, molt probablement per interferir amb la interacció de glicosaminoglicans i quimiocines [100]. Tant la sulfatació augmentada com la deficient de les fraccions d'heparina al glicocàlix deronyóEls empelts s'han associat amb fibrosi crònica i degradació potencialment inflamatòria de l'endoglicosidasa heparanasa del glicocàlix [100,101].
L'heparanasa és l'enzim que escinda l'enllaç glicosídic dins de les fraccions HS unides als proteoglicans del glicocàlix, així com els pertanyents a les proteïnes de la matriu extracel·lular [102]. L'activitat de l'heparanasa està estretament regulada pel sindecà-1 i viceversa, l'HS i l'heparanasa regulen l'eliminació del sindecà-1 [103,104]. Es considera que l'heparanasa té un paper pro-inflamatori i pro-fibròtic fonamental en diversos processos de malaltia, inclòs AKI i proteinuria.ronyómalalties, en part com a resultat de l'alliberament d'una sèrie de factors de creixement i citocines que normalment s'uneixen a l'HS després de la seva degradació [105–107]. Així, l'heparanasa té un paper directe en l'EMT induïda per FGF-2 de cèl·lules tubulars mitjançant la senyalització del factor de creixement de fibroblasts (FGF)-2 mediat per syndecan-1 [106]. En els receptors de trasplantament renal, els nivells d'heparanasa urinària significativament elevats s'associen tant amb proteinúria com amb disfunció de l'empelt [108]. L'augment de l'expressió de l'heparanasa no només per l'endoteli vascular sinó per la infiltració de cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus també s'ha relacionat amb el rebuig cel·lular agut en al·loempelts cardíacs murins. Així mateix, s'han detectat nivells elevats de sulfat d'heparan en plasma en receptors de trasplantament de ronyó humà, abans de l'establiment del diagnòstic de rebuig d'al·loempelt renal mitjançant biòpsia, donant suport així al paper de l'heparan sulfat com a marcador precoç del rebuig cel·lular [109].
La tinció d'immunofluorescència del teixit renal a partir d'un model de ratolí en el qual l'IRI es va induir mitjançant el tancament bilateral de les artèries renals, va mostrar evidències de la regulació de l'heparanasa tant als llocs glomerulars com tubulointersticials 72 h després de la reperfusió [110]. A més, en ratolins transgènics que sobreexpressen heparanasa, però no en ratolins de tipus salvatge, IRI va induir una regulació significativa de marcadors de l'EMT com l'actina del múscul llis alfa (-SMA) i la vimentina [110]. El tractament amb un inhibidor de l'heparanasa tant de tipus salvatge (WT) com de cèl·lules tubulars renals silenciades amb heparanasa sotmeses a hipòxia i reoxigenació, no va induir canvis significatius en l'expressió de syndecan-1. No obstant això, es requereix més investigació per establir una evidència certa i directa sobre el vincle entre la regulació de l'heparanasa en el context de l'IRI després deronyótrasplantament, els seus productes d'escissió i resultats clínics [110].
L'evidència experimental suggereix que l'heparanasa ocupa una posició clau en el procés de reclutament i activació de macròfags en resposta a IRI i en concret el perfil de polarització dels macròfags M1 [111]. Els macròfags M1 expressen citocines proinflamatòries com IL-1b, IL{-6 i TNF-, així com indueixen el mecanisme de l'EMT a les cèl·lules tubulars renals. A més, l'heparanasa augmenta l'expressió de TLR en cèl·lules epitelials tubulars, cèl·lules endotelials vasculars i en leucòcits infiltrats durant l'IRI renal, creant així una retroalimentació positiva proinflamatòria que finalment condueix a l'apoptosi de cèl·lules tubulars, activació immune, rebuig de l'empelt i, finalment, al·lograft crònic. nefropatia [111]. La inhibició de l'heparanasa tant in vivo com in vitro disminueix les vies de resposta dels macròfags M1 sense afectar els macròfags M2 ni l'expressió dels marcadors M2, com l'Arginase1 i el receptor de la manosa dels macròfags (MR). Els marcadors M2 estan associats amb respostes antiinflamatòries i immunomoduladores, així com amb la promoció de la reparació dels teixits. Això es traduiria, en conseqüència, en patrons histològics i funció renal millorats, tal com indica l'evidència experimental de ratolins sotmesos a IRI [111].
De la mateixa manera, IRI indueix una sobreexpressió a llarg termini de l'heparanasa per part dels ronyons, després de l'insult inicial, que és compatible amb l'establiment de nefropatia crònica d'al·loempelt enronyótrasplantament. Anàlisi de l'expressió gènica i tinció d'immunofluorescènciaronyóEl teixit de ratolins amb IRI renal induïda unilateralment va revelar una expressió amplificada d'heparanasa als glomèruls i a les cèl·lules intersticials fins i tot 8 setmanes després del procediment de tancament unilateral de l'artèria renal [112]. Això es va associar, respectivament, amb l'augment de l'acumulació de col·lagen, l'augment de la regulació de MMP-2 i MMP{-9, l'augment de l'expressió gènica de TNF-, IL-1b i IL-6 també com a nivells més elevats de lloguer i plasma de malondialdehid, un producte de peroxidació lipídica [112]. D'altra banda, l'administració de Roneparstat, un inhibidor de l'heparanasa, va abrogar tots els efectes anteriors.
Les dades experimentals mostren que IRI a laronyonss'associa amb una expressió reduïda de NOS endotelial (eNOS) i simultàniament amb un augment de l'expressió de NOS induïble (iNOS) i endotelina{0}} per l'endoteli renal i les cèl·lules inflamatòries [113–116]. Sembla que hi ha una estreta relació entre els mediadors de la dinàmica endotelial, com l'endotelina-1 i les sintasis d'òxid nítric (NOS) amb l'heparanasa. En conseqüència, eNOS sembla prevenir la inducció de l'heparanasa en un model de proteïnaronyómalaltia mentre que la inhibició de l'heparanasa embota la producció de NOS inducibles (iNOS) i endotelina{0}} per l'endoteli renal en el context de l'IRI [113,114].
Com ja s'ha descrit anteriorment, el hialuronà és un glicosaminoglicà omnipresent no només pertanyent a la matriu extracel·lular sinó també al glicocàlix endotelial, tot i que representa menys del 20 per cent del seu contingut en glicosaminoglicans. El hialuronà contribueix significativament al gruix del glicocàlix endotelial i a la preservació de l'estructura. Regula la transducció del senyal mecànica a les cèl·lules endotelials mitjançant la producció de NO mediada per companys, així com la permeabilitat endotelial als glòbuls blancs i plaquetes [117–119].
Models animals d'IRI renal greu a un solronyó, simulant així les condicions del trasplantament d'al·loempelt renal, indiquen una inducció bifàsica seqüencial de les hialuronans sintasis 1 i 2 al teixit renal, que es manifesta per un augment transitori de la deposició de hialuronà d'alt pes molecular seguit d'una acumulació retardada de productes de hialuronà de mida inferior [120]. ]. Els fragments de hialurona de baix pes molecular semblen estar implicats en la cascada inflamatòria mitjançant l'activació del receptor semblant al peatge -4 (TLR4) i -2 (TLR2), així com en la gènesi de la fibrosi renal [32,120]. Els fragments de hialuronà de baix pes molecular després de la interacció amb el receptor de hialurona CD44, provoquen una millora de la formació de fibra d'actina a les cèl·lules endotelials i la interrupció de la barrera endotelial, que es caracteritza per inflació capil·lar, mesangiolisi i pèrdua de fenestració endotelial [117,122].
La inactivació de l'enzim sintetitzador de hialuronans, hialuronano sintasa 2 a les cèl·lules endotelials de ratolins va provocar una pèrdua de més del 50% de l'estructura del glicocàlix en comparació amb els ratolins control, tal com s'estima per la cobertura de ferritina catiònica, tot i que la resta de components del glicocàlix no es van veure afectats [57] .
La interacció del hialuronà amb el seu receptor CD44 s'ha implicat en la fisiopatologia de l'IRI amb l'estimulació del reclutament de macròfags induint l'expressió de la proteïna quimioatraient monòcits-1 (MCP-1) per part de les cèl·lules tubulars renals, així com mitjançant promoure la fibrosi renal mitjançant la via del factor de creixement transformant (TGF) [122–124]. En models de rata d'IRI, es va observar una regulació ectòpica significativa de les expressions de la hialuronana sintasa 2 per part de l'escorça renal juntament amb l'acumulació de hialuronà cortical fins a deu vegades la seva quantitat normal [125].
Tot i que el CD44 amb prou feines s'expressa al teixit renal en condicions normals, es regula de manera notable i ràpida en els glòbuls blancs infiltrats, així com en les cèl·lules endotelials capil·lars i l'epiteli tubular renal en postsquèmics.ronyons[126–129]. Les proves experimentals disponibles indiquen que l'adhesió i la migració dels neutròfils en el marc de l'IRI està mediada per la interacció de les fraccions de hialurona lligades a la membrana expressades pels neutròfils amb el CD44 expressat de novo a les cèl·lules endotelials renals [126].
Cal tenir en compte que hi ha una expressió contínua i destacada de CD44 per part de les cèl·lules endotelials dels al·loempelts renals, tant en condicions normals com amb rebuig agut, que d'altra manera no és evident en natius.ronyons[130]. La deficiència de hialuronidases, els enzims responsables de la degradació dels hialuronans, agreuja el dany renal en el postiquèmic.ronyó[131]. La inhibició farmacològica de la síntesi de hialurònic en el marc de l'IRI s'associa amb una disminució marcada del contingut d'hialurònic i de l'expressió de CD44 al teixit renal, així com de l'infiltrat inflamatori al ronyó post-isquèmic, que es tradueix en una millora de la funció renal. [132]. De la mateixa manera, l'absència de CD44 o la seva inhibició farmacològica produeixen una disminució de l'afluència de neutròfils atenuant la lesió renal i la funció renal preservada després de l'IRI [126].
Els fragments de hialuronà del glicocàlix endotelial també s'uneixen específicament a l'agiopoetina 1 mitjançant un plec semblant a la lectina, un enllaç que és un requisit previ per a la unió de l'angiopoetina 1 a l'endoteli glomerular mitjançant el seu receptor Tie2 [57]. L'angiopoietina 1 és un factor angiogènic secretat per multitud de cèl·lules, incloses les cèl·lules endotelials, les cèl·lules del múscul llis vascular i les cèl·lules mesenquimals, que posseeixen propietats antiinflamatòries i antiapoptòtiques. Després de l'IRI, l'expressió renal d'Angiopoetin1 comença a augmentar després de 7 dies i es manté durant almenys 14 dies després de l'IRI, cosa que suggereix el seu paper en la neoangiogènesi del procés de reparació [133]. Els models experimentals d'IRI renal indiquen que l'angiopoietina-1 promou la mobilització i el reclutament de cèl·lules progenitores endotelials a laronyons, atenuant així els efectes de l'IRI [134]. A més, l'administració de COMP-Ang1, una variant dissenyada de l'angiopoietina-1 en ratolins amb IRI renal va reduir la infiltració de neutròfils i macròfags a laronyons, perfusió del teixit renal preservada i permeabilitat microvascular, així com disminució de la fibrosi intersticial [135].
5.3. Coneixements nous: senyalització de l'esfingosina-1-fosfat a IRI i al glicocàlix endotelial
L'esfingosina 1-fosfat (S1P) és un esfingolípid amb una gran quantitat de funcions fisiològiques, mediades principalment per la interacció amb els seus cinc subtipus de receptors acoblats a proteïnes G (S1PR1-S1PR5), que es distribueixen de manera diferent en teixits [136]. S1P actua tant com a missatger intracel·lular regulador de processos com la proliferació cel·lular i l'apoptosi, així com un agent autòcrí i paracrí. El principal portador de S1P al plasma és la molècula HDL. En el marc de l'IRI, S1P és alliberat per una varietat de cèl·lules, incloses plaquetes, cèl·lules endotelials i leucòcits on modula la permeabilitat endotelial i la infiltració de cèl·lules immunitàries a través de les seves vies de senyalització S1PR [15,136,137]. S'ha demostrat que el propi S1P i els agonistes de l'S1P tenen un paper protector en diversos models d'IRI, inclòs l'IRI de miocardi, pulmonar i hepàtic [138–140]. S1P exerceix els seus efectes nefroprotectors pleiotròpics aronyóIRI, mitjançant la regulació de l'hemodinàmica endotelial, la protecció de les cèl·lules epitelials tubulars de l'apoptosi i, sobretot, la modulació immune [141–143]. S'ha demostrat que l'expressió del S1PR a les cèl·lules endotelials renals arriba a un màxim 3 h després de l'IRI [144]
En el context de l'IRA isquèmica, els ratolins amb supressió de S1P1R endotelial van mostrar una expressió més gran de mediadors proinflamatoris com ara ICAM-1, MCP{-1 i TNF-, permeabilitat vascular deteriorada, així com més greus. patrons de necrosi tubular renal i apoptosi en comparació amb ratolins amb expressió S1P normal [145,146]. S'ha suggerit que el paper protector que exerceix l'S1P1R endotelial contra l'IRA isquèmica està mediat almenys en part per la regulació de l'expressió de la proteïna de xoc tèrmic (HSP) 27, que és ben coneguda per les seves funcions citoprotectores [145,146].
Hi ha proves substancials que recolzen un paper per a la protecció S1P del glicocàlix endotelial i, posteriorment, el manteniment de la permeabilitat endotelial, així com per augmentar la recuperació del glicocàlix després de la lesió [147,148]. En un model de cultiu cel·lular de cèl·lules endotelials de greix de rata, no només es va confirmar l'efecte protector de les proteïnes plasmàtiques sobre l'estabilitat estructural del glicocàlix endotelial, sinó que també es va demostrar que aquest efecte estava mediat de fet per la interacció S1P unida a proteïnes plasmàtiques. amb el seu receptor S1P1 [147]. En conseqüència, l'activació i fosforilació del receptor S1P1 per S1P inhibeix l'activitat de MMP-9 i MMP{-13 possiblement mitjançant vies dependents de Rac-1-. Com a resultat, es suprimeix l'eliminació de l'ectodomini de syndecan-1, que es manifesta per les pèrdues de sulfat de condroitina i sulfat d'heparina [147].
Cal tenir en compte que, fins i tot en absència de proteïnes portadores S1P, l'administració exògena de S1P sembla protegir el glicocàlix de l'eliminació [147]. A més, les proves dels estudis de cultiu cel·lular indiquen que S1P indueix la síntesi de glicocàlix a través de la via de senyalització depenent de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) i, per tant, afavoreix la seva recuperació després d'una lesió. L'eix de senyalització PI3K-Akt és induït per diversos mediadors a les cèl·lules endotelials, inclosos VEGF i S1P, i és crucial per a la regulació de l'activitat d'eNOS, així com per a la supervivència i la migració de les cèl·lules endotelials [149,150]. Els experiments in vitro de degradació del glicocàlix han demostrat que l'administració exògena de sulfat d'heparina juntament amb S1P restaura tant l'estructura del glicocàlix com les unions buits entre les cèl·lules endotelials [151].
L'addició de S1P a un vas sanguini funcional d'enginyeria de teixits construït per cèl·lules endotelials humanes i cèl·lules progenitores endotelials derivades de la sang del cordó humà en una bastida de vena umbilical humana descel·lularitzada va donar lloc a una expressió millorada de syndecan 1 a les cèl·lules endotelials humanes que anaven acompanyades de plaquetes atenuades. adherència a l'endoteli [152]. De la mateixa manera, les cèl·lules endotelials de la vena umbilical humanes exposades a condicions de xoc van demostrar un augment de l'eliminació de sindecà -1 i àcid hialurònic, que va disminuir després de l'administració de plasma enriquit amb S1P [153].
Tot i així, el vincle entre la senyalització S1P i l'estat del glicocàlix durant l'IRI es basa principalment en dades experimentals, de vegades controvertides. Així, les proves recents d'un model de rata d'IRI cardíac van mostrar que, tot i que sens dubte l'IRI va augmentar l'alliberament de sindecà-1 a l'efluent coronari, el tractament amb S1P abans del desenvolupament d'isquèmia no va tenir cap efecte visible sobre el sindecà-1 alliberament [154]. Tot i així, els autors de l'estudi suggereixen que la concentració i el moment de l'administració de S1P podrien haver afectat els resultats esmentats.
6. Conclusions
El glicocàlix endotelial és un microambient únic i la seva integritat és d'una importància cabdal per a la funció dels òrgans. El progrés constant en la comprensió del complex impacte de l'IRI sobre el glicocàlix endotelial obre una nova era de recerca en el camp del trasplantament d'òrgans. Tot i que els últims avenços en tecnologia estan fent possible la visualització del glicocàlix endotelial i l'anàlisi elaborada dels seus components, l'evidència disponible actualment es basa principalment en dades experimentals i no sempre es poden extreure conclusions senzilles. Estudis clínics que avaluen el valor diagnòstic i pronòstic dels marcadors de dany del glicocàlix endotelial ja sigui a la circulació perifèrica o enronyóles biòpsies d'al·loempelt són de màxima importància en el futur. A més, les futures investigacions aportaran llum sobre les vies fisiopatològiques entrellaçades subjacents a les alteracions del glicocàlix endotelial en el context deronyótrasplantament, que seria crucial per explorar possibles dianes terapèutiques.
Contribucions de l'autor:AD, Revisió de la literatura, Redacció—Preparació de l'esborrany original, Revisió, edició del manuscrit final. VL, Disseny de l'obra, Revisió de la literatura, Revisió, edició del manuscrit final. VK, Revisió de la literatura, Writing—Original Draft Preparation. CP, Revisió de la literatura, Redacció—Revisió, editar el manuscrit final. MM, Concepció de l'obra—Supervisió, Revisió, edició d'un manuscrit final. ED, Concepció i disseny de l'obra –Supervisió–Revisió, edició del manuscrit final. Tots els autors han aprovat la versió enviada del manuscrit.
Finançament:Aquesta revisió no va rebre cap finançament extern.
Conflictes d'interès:Els autors declaren no conflicte d'interessos.
References
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Comerç, M.; Van Der Woude, FJ Impacte del trasplantament renal cadavèric en la supervivència de la insuficiència renal en fase final: evidència d'un risc de mortalitat reduït en comparació amb l'hemodiàlisi durant el seguiment a llarg termini. Melmelada. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Ronyóel trasplantament atura la progressió de la malaltia cardiovascular en pacients amb malaltia renal en fase terminal. Am. J. Trasplantament. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Manca de millora en la supervivència de l'al·loempelt renal malgrat una disminució marcada de les taxes de rebuig agut durant l'època més recent. Am. J. Trasplantament. 2004, 4, 378–383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; et al. Informe anual de dades OPTN/SRTR 2016:Ronyó. Am. J. Trasplantament. 2018, 18 (Suppl. 1), 18–113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Donants no relacionats que viuen aronyótrasplantaments: millors resultats a llarg termini que amb donants vius no idèntics a HLA? Trasplantament 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. El mode de sensibilització i la seva influència en els resultats de l'al·lograft en persones molt sensibilitzadesronyóreceptors de trasplantament. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2016, 31, 1746–1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Trasplantament d'òrgans de donants marginals. Trasplantament 2001, 72, 1341–1349.
8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Ronyói la incompatibilitat del pes del receptor redueix la supervivència de l'empelt a llarg termini. Melmelada. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Freqüència i impacte de la no adherència als immunosupressors després del trasplantament renal: una revisió sistemàtica. Trasplantament 2004, 77, 769–776.
10. Sarna, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Hipertensió arterial i supervivència d'al·loempelt renal. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vázquez, MA; Jeyarajah, DR Hipòtesi: s'inicia el rebuig de l'al·loempelt renal per la resposta a una lesió sostinguda durant el procés de trasplantament?RonyóInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Millora del resultat deronyótrasplantament mitjançant la millora de la lesió per isquèmia-reperfusió renal: perdut en la traducció? J. Trad. Med. 2016, 14 i 20.
13. Ponticelli, C. Lesió isquèmia-reperfusió: un gran protagonista aronyótrasplantament. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2014, 29, 1134–1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Update on isquèmia-reperfusion injury inronyótrasplantament: patogènesi i tractament. Món J. Trasplantament. 2015, 5, 52–67.
15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Lesió per isquèmia-reperfusió en el trasplantament renal: 3 vies de senyalització clau a les cèl·lules epitelials tubulars.RonyóInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Una visió microscòpica del glicocàlix endotelial renal. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Depressió de l'activitat de Na més -K més -ATPasa unida a la membrana induïda pels radicals lliures i per la isquèmia deronyó. Am. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. La influència dels eliminadors de radicals lliures d'oxigen en la reducció de l'activitat de Na( més )-K( més )-ATPasa unida a la membrana induïda per lesions d'isquèmia/reperfusió al caníronyó. Nephron, 72, 637–643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Atenuació de la lesió renal induïda per isquèmia/reperfusió en ratolins amb deficiència d'intercanviador de Na més / Ca2 més. Pharmacol Exp. Allà. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Vergonyes, BD; Van Why, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Apoptosi mediada per oxidant en cèl·lules epitelials tubulars proximals després de l'esgotament i la recuperació d'ATP. Radic Lliure. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.