L'impacte de la vitamina D en l'envelliment de la pell

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:Els metabòlits actius de la vitamina D3 (D3) i el lumisterol (L3) exerceixen una varietat d'efectes antienvelliment i fotoprotectors sobre la pell. S'aconsegueixen mitjançant la immunomodulació i inclouen accions antiinflamatòries, regulació de la proliferació de queratinòcits i programes de diferenciació per construir la barrera epidèrmica necessària per mantenir l'homeòstasi de la pell. A més, indueixen respostes antioxidants, inhibeixen el dany a l'ADN i indueixen mecanismes de reparació de l'ADN per atenuar l'envelliment prematur de la pell i la cancerogènesi. El mecanisme d'acció implicaria la interacció amb múltiples receptors nuclears, inclosos VDR, AhR, LXR, agonisme invers a ROR i-, i accions no genòmiques mitjançant el receptor 1,25D3-MARRS i la interacció amb el lloc d'unió no genòmica del VDR. Per tant, les formes actives de la vitamina D3, inclosos els seus derivats canònics (1,25(OH), D3) i no canònics (iniciats CYP11A1-), així com els derivats de L3 són agents prometedors per a la prevenció, atenuació o tractament. d'envelliment prematur de la pell. Es podrien administrar per via oral i/o tòpica. S'han de considerar altres formes d'aplicació parenteral del precursor de la vitamina D3 per evitar el seu metabolisme predominant a 25(OH)D: que no és reconegut per l'enzim CYP11A1. L'eficàcia dels derivats de la vitamina D3 i L3 aplicats de manera tòpica necessita una avaluació clínica addicional en assaigs futurs.

Paraules clau:envelliment de la pell; fotoenvelliment; respostes immunitàries de la pell; vitamina D; metabòlits de la vitamina D; fotoprotecció

1. Introducció

La pell, com qualsevol altre òrgan, experimenta una disminució progressiva de les seves característiques fisiològiques, morfològiques i funcionals durant l'envelliment[1-4]. El fenomen de l'envelliment és natural i predisposat genèticament. Les funcions de la pell són crucials per a l'homeòstasi i la supervivència. Com a òrgan més gran del cos humà, la pell, juntament amb la hipodermis (greix subcutani), és alhora la font i l'objectiu de diverses hormones i neuromoduladors [5-17l, el que la converteix en un òrgan endocrí perifèric independent [5]. ,18]. La pell també té la capacitat de produir la prohormona vitamina D i la transforma en metabòlits actius [19-25], que poden exercir diferents efectes sobre les principals cèl·lules de la pell (queratinocits i fibroblasts) [20,25-29 ] i cèl·lules immunitàries [4,28,30,31] mitjançant l'activació del receptor nuclear de vitamina D (VDR)[29,32-35].cistanche de l'imperi perdutLa vitamina té un paper fonamental en l'homeòstasi de la pell contribuint a la seva funció de barrera [20,29,36-38]. A més, com a part essencial d'un sistema immunitari en funcionament, les formes actives de vitamina D modulen la immunitat cutània [8,30,39].

Feu clic aquí per saber-ne més

L'estàndard d'or per analitzar l'estat de la vitamina D és mesurar el seu principal metabòlit circulant, 25-hidroxivitamina D3 (25(OH)D3), mitjançant cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC) o cromatografia líquida-espectrometria de masses en tàndem (LC). -MS/MS)[40-42]Recentment, es va presentar un nou mètode LC-MS/MS sensible i específic per a la mesura simultània de 13 metabòlits circulants de la vitamina D i D [43].

És important destacar que la deficiència de vitamina D subclínica (30-50 nmol/L) i clínica (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">fracció de flavonoides purificada micronitzada 1000 mg utilitzaEls polimorfismes genètics d'alguns gens implicats en la pigmentació de la pell (TYR, TYRP1, EXOC2 i DCT) també estan associats amb la concentració sèrica de 25(OH)D3 [54]. Molts factors ambientals contribueixen a la deficiència de vitamina D, com ara la temporada d'hivern, l'exposició inadequada al sol i la ubicació a altes latituds [55,56]. L'evitació del sol i la contaminació de l'aire són els principals factors que condueixen a una exposició insuficient als UVB. A més, l'ozó i les partícules (PM) poden afectar directament la producció cutània de vitamina D[57]. A més, els contaminants atmosfèrics, els contaminants orgànics persistents i els metalls pesants poden comportar-se com a substàncies químiques disruptores endocrines (EDC), que poden causar una deficiència de vitamina D directa o indirectament. Aquest últim seria secundari a un augment de pes, la desregulació de l'hormona paratiroïdal i l'homeòstasi del calci i la disfunció tiroïdal [57,58]. L'augment de l'evidència suggereix que fumar també pot disminuir els nivells sèrics de 25(OH)D3 [57].

Amb l'edat, la capacitat de la pell per produir vitamina D disminueix (independentment de l'estació) i augmenta la degradació de les seves formes actives [59,60]. Es va trobar que la concentració del precursor de la vitamina D: a la pell, el 7-deshidrocolesterol (7-DHC), disminueix aproximadament un 50 per cent entre els 20 i els 80 anys [59]. Diversos altres factors contribueixen a l'estat de deficiència de vitamina D en l'edat accelerada, com ara l'exposició limitada al sol, la ingesta dietètica insuficient de vitamina D o malalties que causen malabsorció. La deficiència de vitamina D, que és freqüent en edats avançades, pot disminuir les funcions fisiològiques importants de la pell, com ara la protecció del medi ambient i la prevenció del desenvolupament del càncer [25,39,61-66]. En aquesta revisió, hem volgut discutir la importància de la vitamina D en el procés d'envelliment de la pell.

2. Envelliment de la pell: la teva pell pot revelar històries

L'envelliment de la pell és un procés complex que es veu influenciat per l'exposició total de factors tant intrínsecs com extrínsecs al llarg de la vida humana (exposoma de la pell), que és responsable de les progressives alteracions morfològiques i funcionals de la pell envellida[167-69]. Els principals factors interns que afecten l'envelliment cronològic (fisiològic) de la pell inclouen un descens hormonal i canvis en l'expressió gènica amb l'avançament de l'edat[1]. A més, el potencial regeneratiu cutani disminueix amb l'edat a causa de la senescència excessiva de queratinòcits, fibroblasts i melanòcits al llarg del temps, la qual cosa contribueix a l'envelliment de la pell [70-72]. La pell envellida es caracteritza per arrugues fines i atròfia amb una elasticitat reduïda. Aquest envelliment cronològic afecta totes les àrees de la pell, però mostra diferències fenotípiques entre diferents regions anatòmiques i varia significativament dins de diferents poblacions [67,73]. Els polimorfismes de nucleòtids únics (SNP) del gen MC1R (regulador principal de la pigmentació de la melanina [74]) estan significativament relacionats amb una edat facial percebuda, proporcionant una nova base molecular d'aspecte juvenil [75].

Cistanche pot anti-envelliment

Els factors d'estrès externs més destacats que afecten la pell i que causen el seu envelliment prematur inclouen la radiació ultraviolada (UV) [76,77], els contaminants ambientals [78-82] i el tabaquisme [57,83]. L'exposició contínua de la pell a aquests insults ambientals estimula la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) i genera estrès oxidatiu [84,85]. Els factors ambientals també poden provocar un deteriorament de la funció de barrera epidèrmica [69] i alteracions en la microflora de la pell [86,87], donant lloc a una morbiditat significativa [2,88].

La radiació ultraviolada (UVR) és el factor extern més nociu que contribueix al fotodany cutani a les zones exposades al sol. La pell fotoenvellida es presenta com una pell seca i arrugada profunda amb textura rugosa, discròmia, lentigins senils, complicacions vasculars, etc. [68,89]. La UVR disminueix l'expressió de la filagrina que contribueix a la hidratació epidèrmica, de manera que la seva baixada de la UVR podria explicar la xerosi de la pell en el fotoenvelliment [90]. S'ha demostrat que tant els UVA (315-400 nm) com els UVB (280-315 nm) contribueixen al fotoenvelliment, ja sigui per una producció desequilibrada de ROS o per danys directes a l'ADN [83]. Tanmateix, es considera que els UVA tenen un paper important en el procés d'envelliment. Els UVA representen més del 80 per cent de la irradiació UV diària total i poden penetrar 5-10 vegades més profundament a la dermis reticular, on poden danyar la matriu extracel·lular (ECM) de manera més significativa que la UVB [91]. A més, l'exposició als UVA augmenta l'expressió de les metaloproteinases de la matriu (MMP), especialment l'expressió de l'enzim col·lagenolític MMP-1 en fibroblasts dèrmics, que actua com a regulador important en el fotoenvelliment[92,93] A més, la irradiació crònica dels UVA inhibeix la síntesi de hialuronans, alterant així la composició dels proteoglicans a la dermis [94]. L'exposició a llarg termini als UVA està relacionada amb el fotoenvelliment i el càncer fotogràfic a causa d'una sobreproducció de ROS i espècies reactives de nitrogen (RNS), que poden alterar tant l'ADN nuclear com el mitocondrial [95,96]. Els UVB només poden penetrar a través de l'epidermis però són biològicament més actius. També indueix la transformació de 7-DHC en vitamina D:[97,98]. La UVB absorbida per l'ADN i l'ARN indueix una formació de dímers de ciclobutà pirimidina (CPD) i altres fotoproductes [99], induint així diverses mutacions de signatura solar en gens específics, inclòs el gen supressor de tumors p53 [100,101]. La UVR indueix una acumulació de proteïna p53 al nucli que al seu torn activa la transcripció dels gens responsables de l'aturada del cicle cel·lular que permet la reparació de l'ADN, així com la inducció de l'apoptosi de les cèl·lules amb danys a l'ADN no reparats [102,103]. Es poden trobar mutacions específiques de p53 en taxes altes, no només en la queratosi actínica (estat precancerós) i els carcinomes de cèl·lules escamoses (60-90 per cent) amb la signatura UV típica, sinó també en l'aspecte normal de la pell exposada als UV (al voltant del 75 per cent). ), en comparació amb una taxa molt menor d'aquestes mutacions a la pell sana protegida pel sol (5 per cent de tots els casos) [104].

L'exposició crònica a la llum solar, juntament amb la persistència de la senescència cel·lular, pot provocar una disminució de la capacitat regenerativa de la pell, la inflamació crònica i el fotoenvelliment, que es correlaciona amb un major risc de càncer[77,105-107]. D'aquesta manera, el fotoenvelliment provoca un envelliment prematur de la pell. Tot i que alguns mecanismes d'envelliment comparteixen diverses similituds o solapaments, la pell fotoenvellida difereix de la pell envellida fisiològicament en els canvis de l'ECM. La pell fotoenvellida es caracteritza per col·lagen degradat i fibres d'elastina aberrants acumulades i glicosaminoglicans, mentre que la pell envellida fisiològicament es presenta per l'atròfia de les estructures dèrmiques [108].

L'impacte negatiu dels contaminants ambientals sobre la salut humana i la pell humana és una preocupació creixent [109]. L'ozó (O3) del smog i les PM, en contacte principalment amb la pell, és capaç d'estimular la producció de ROS i generar estrès oxidatiu, donant lloc a característiques fenotípiques de l'envelliment extrínsec [69]. Es va trobar que l'exposició crònica a PM condueix a taques pigmentàries i plecs nasolabials profunds [110,111]. A més, partícules ultrafines （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

La UVR, predominant la UVA, per la quantitat excessiva de ROS activa les proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK) i factors de transcripció com el factor nuclear eritroide 2-com (Nrf2), la cinasa c-Jun-N-terminal (INK) , i el factor nuclear-K (NF-kB) i augmenta la transcripció de les MMP[114]. Les MMP activades, juntament amb la disminució de l'expressió d'inhibidors de MMP (TIMP), causen una desregulació de l'homeòstasi de l'ECM i un dany progressiu del col·lagen i l'elastina [115]. A més, la UV perjudica els enzims antioxidants endògens, donant lloc a un augment del dany oxidatiu del col·lagen. La destrucció de la integritat de l'ECM es visualitza com una aparença d'arrugues a la pell fotodanyada [93]. L'activació de factors de transcripció sensibles a la redox, la proteïna activadora-1 (AP{-1) i NF-k , implicades en la formació d'arrugues i la inflamació, té un paper crucial en l'envelliment de la pell [88]. Tots dos factors, NF-k i AP-1, s'eleven poques hores després de l'exposició cutània a dosis baixes d'UVB. La regulació de l'AP-1 suprimeix els receptors del factor de creixement transformant (TGF-), que bloqueja encara més la síntesi de procol·lagen [116,117]. A més, l'AP activat-1 estimula la degradació del col·lagen per part de les MMP i desencadena l'activador principal de la resposta inflamatòria NF-k [118]. La senyalització NF-k és un regulador conegut de l'homeòstasi dels teixits i recentment es va subratllar el seu paper central en l'envelliment de la pell [119]. L'activació de NF-k induïda per ROS provoca un augment de citocines proinflamatòries i MMPs i disminueix la síntesi de col·lagen de TGF i tipus I [119]. Les citocines proinflamatòries (interleucina (IL)-1, IL-6 i factor de necrosi tumoral (TNF)-c) estimulen les respostes inflamatòries i milloren l'activació de NF-k 93]. Es va trobar que l'expressió de NF-k podria augmentar en ratolins esgotadors d'ADN mitocondrial (ADNmt) i després de restaurar la funció mitocondrial, l'expressió de NF-k es podria reduir. Aquestes dades confirmen que la senyalització NF-k és un mecanisme clau que contribueix a les patologies de la pell i els fol·licles pilosos[120]. A causa de la longitud d'ona més llarga, la UVA arriba als fibroblasts dèrmics in vivo amb l'activació de l'expressió mediada per Nrf2-de gens antioxidants. A diferència dels UVA, UVB no activa Nrf2 a les cèl·lules de la pell o fins i tot sembla tenir un efecte inhibidor [121]. Tanmateix, els derivats de la vitamina D, que són productes de l'acció dels UVB, activen la senyalització Nrf2 [122]. El Nrf2 endogen és essencial per a la protecció de les cèl·lules de la pell contra els insults oxidatius i per regular l'equilibri redox durant l'envelliment de la pell [123,124]. Molts estudis in vitro i in vivo van confirmar la importància del factor de transcripció Nrf2 i la seva senyalització aigües avall en la protecció UV [125,126].

De fet, l'envelliment de la pell humana està motivat principalment per esdeveniments oxidatius. Una producció extensa de ROS i una activitat d'eliminació insuficient o una disfunció mitocondrial són esdeveniments crucials en l'envelliment de la pell induït per l'estrès oxidatiu. Els alts nivells de ROS provoquen danys oxidatius de lípids, proteïnes, genòmics i ADNmt, i també poden esgotar i danyar els sistemes de defensa antioxidant de la pell (tant no enzimàtics com enzimàtics)[85,127].

Les proves acumulades donen suport a un fort vincle entre la disfunció mitocondrial i el procés d'envelliment [126]. Molts estudis demostren una disminució del contingut d'ADNmt i del nombre mitocondrial durant l'envelliment. Es creu que la disfunció mitocondrial té un paper en l'acceleració de la senescència cel·lular, observada en l'edat avançada [128-130]. A més, es creu que els mitocondris contribueixen al 90 per cent de les ROS generades a les cèl·lules [95]. L'ADNmt, com a objectiu important per a ROS, és molt vulnerable al dany oxidatiu i posseeix mecanismes de reparació de l'ADN ineficients [96,131]. La disminució funcional dels mitocondris condueix a un efecte de cicle viciós que contribueix a millorar la producció de ROS [127,132].

3. Efectes de la vitamina D3 a la pell

3.1. Camins d'impacte a la pell

L'exposició excessiva a la UV solar accelera l'envelliment de la pell i podria desencadenar la cancerogènesi cutània [133].oteflavonoideTanmateix, la UV té un paper beneficiós en la regulació de moltes funcions de la pell [56, / 7,134]. La mateixa UVB, responsable de l'augment del càncer de pell no melanoma, és necessària per a la vitamina D: producció a la pell que subministra més del 90 per cent de la vitamina D: requeriment corporal [44,55,135].A la pell, vitamina D3 és essencial per a la formació de la barrera epidèrmica i els fol·licles pilosos, i la seva deficiència s'ha relacionat amb molts trastorns cutanis proliferatius i inflamatoris [20,2944,136].

Després de l'absorció dels UVB,7-DHC es transforma en vitamina D; a la pell, un procés accelerat per l'energia tèrmica. L'exposició prolongada als UVB també pot generar taquisterol (T3) i lumisterol (L3)24,97]. Aquestes reaccions no són enzimàtiques i depenen de la dosi UVB i de la temperatura. La vitamina D3 es pot activar mitjançant vies canòniques i no canòniques amb una activació similar de L3 a metabòlits biològicament actius (figura 1). En la via clàssica, la vitamina Da s'hidroxila a 25-hidroxivitamina D;(25(OH)D3) per CYP2R1 i/o CYP27A1 al fetge amb més hidroxilació per CYP27B1 al ronyó, la pell i altres teixits. metabòlit biològicament actiu 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148].A més, el 20(OH)D3 també es pot definir com un producte natural per la seva presència a la mel [149]. La L també es pot metabolitzar en derivats biològicament actius [150-152], que no són reconeguts per la 7-DHC reductasa [153].

Els principals efectes genòmics i les respostes biològiques dels metabòlits de la vitamina D a la pell estan mediats per la seva unió al VDR nuclear [32,61,154-156]. En particular, s'ha informat que el VDR regula al voltant del 3 per cent del genoma dels mamífers a causa de la seva àmplia expressió en tots els teixits [4,34,157,158]. La pell també expressa el VDR i serveix no només com a font sinó també com a lloc per a l'acció de la vitamina D3[28,39]. A més, el VDR activat pel clàssic 1,25(OH), D: pot induir una senyalització de resposta ràpida mitjançant un mecanisme no genòmic associat a la membrana basat en un lloc alternatiu d'unió de lligands [159] o mitjançant l'acció sobre 1,25D{ {19}}Receptor MARRS [156,160,161]. Encara no s'han establert activitats no genòmiques similars per als hidroxiderivats derivats de CYP11A1-. Els SNP poden afectar l'activitat VDR afavorint el desenvolupament de tumors de pell de melanoma i no melanoma [162,163]. El VDR funciona com a supressor de tumors [164] i una disminució de la seva expressió s'associa amb la progressió del melanoma cutani |165,166].puritans vitamina cPer contra, l'expressió de VDR nuclear s'ha trobat significativament elevada (moderada a forta) en carcinomes de cèl·lules escamoses (SCC) i carcinomes de cèl·lules basals (BCC) en comparació amb la pell normal [167,168]. Per tant, dirigir-se a VDR amb secosteroides de vitamina D (especialment els de baix nivell calcèmic) seria racional en la prevenció, atenuació o teràpia del càncer de pell [62,64,169].

Figura 1. Vies no canòniques de la vitamina D; i l'activació del lumisterol (L3) (reimprès de [61] amb el permís de Springer). D, L i 7-DHC són substrats per a CYP11A1 que produeixen els hidroxiderivats corresponents. En el cas de L i 7-DHC, la cadena lateral pot ser escindida per CYP11A1 per produir 7DHP o pL que es poden metabolitzar encara més pels enzims esteroidogènics (ES). A la pell, els UVB que actuen sobre 5,{{ 11}}diens poden conduir a la producció de derivats D, La i T3 amb una cadena lateral de longitud completa i derivats PD, pL i pT amb una cadena lateral escurçada. Tot i que el tall per UVC/UVB és de 280 nm, mostrem l'interval de 290-315 nm perquè les longituds d'ona inferiors a 290 nm són filtrades per la capa d'ozó i no hi ha cap pre-D addicional; es produeix per sobre de 315 nm [170]. 7DHC, 7-deshidrocolesterol;7DHP, 7-deshidropregnenolona; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamina D3; L3, lumisterol; T3, taquisterol; OH, grup hidroxil; nombre abans de OH, nombre de carbonis amb OH; nombre en subíndexs després de (OH), nombre de grups hidroxil.

Els hidroxiderivats derivats del CYP11A1-poden regular algunes funcions de la pell mitjançant altres receptors nuclears com els receptors orfes relacionats amb l'àcid retinoic (ROR) i y, que s'expressen a la pell [171]. La vitamina D no clàssica produïda de manera endògena; Els derivats hidroxi, 20(OH)D3: i 20,23(OH)2D3 poden actuar com a agonistes inversos febles de RORa i Rory [155,171,172]. A més, aquests hidroxiderivats podrien exercir un efecte antiinflamatori i podrien inhibir la progressió del tumor a la pell mitjançant un mecanisme mediat per RORy [173].

Alternativament, els derivats clàssics de la vitamina D3 1,25(OH)2D3 i CYP11A1-iniciats poden actuar com a agonistes sobre el receptor d'hidrocarburs aril (AhR)[174] i els receptors X hepàtics (LXR)[175]. A més, l'activació d'AhR a la via canònica superior per a 20,23(OH)2D3[174]. Aquest receptor regula la proliferació cel·lular, la inflamació i la melanogènesi a la pell [176]. Encara que molts lligands diferents poden dirigir-se a AhR, alguns estudis funcionals i modelització molecular poden predir que la transducció del senyal de secosteroides condueix encara més a la regulació a la baixa de les respostes proinflamatòries [177], la desintoxicació i l'acció antioxidant [61,174].

En resum, la vitamina D clàssica i nova biològicament activa; els metabòlits exerceixen diferents afinitats amb múltiples receptors de la pell i, mitjançant la seva modulació, poden influir en diferents patologies cutànies. A més, per actuar sobre el VDR, les formes actives de la vitamina D poden actuar sobre receptors nuclears alternatius, inclosos els receptors ROR, AhR, LXR i 1,25D3-MARRS. Les formes actives de la vitamina D3 tenen diverses funcions, que se superposen parcialment en els seus efectes antiinflamatoris, antimicrobians, antiproliferatius, de diferenciació, antifibròtics i antioxidants a la pell [20,38,63,141,145,178].resistènciaJuntament amb els productes derivats de 1,25(OH), D, CYP11A1-de vitamina D i L3 millor caracteritzats presenten propietats fotoprotectores contra els danys a la pell induïts per la radiació UV (Figura 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Efectes sobre la funció immunitària cutània

vitamina D; i els seus anàlegs i precursors tenen un paper complex important en la regulació del sistema immunitari innat i adaptatiu, inclosa la pell [8,184,185]Hi ha una connexió clara entre la deficiència de vitamina D i la incidència d'infeccions i malalties de la pell mediades per la immunitat. [31,186-188]. L'expressió del VDR s'ha trobat en gairebé totes les cèl·lules immunitàries, incloent limfòcits T i B (Lym), macròfags, mastòcits, cèl·lules assassines naturals (NK) i cèl·lules T reguladores (Tregs), però està regulada de manera diferent. 189]. Els monòcits, per exemple, perden els nivells d'expressió de VDR durant la diferenciació cap als macròfags i les cèl·lules dendrítiques (DC)[190,191]. Les accions immunomoduladores dels metabòlits actius de la vitamina D3 inclouen la inducció de Tregs [192] i T-helper-2(Th2)-Lym, juntament amb la regulació a la baixa del proinflamatori Th1/Th17/Th9-Lym [193] 1,25(OH)2D3 pot tenir efectes directes i indirectes sobre T-Lym [194]. L'efecte indirecte es basa en les citocines derivades de DC, que modulen la resposta Th-Lym [30]. Directament, 1,25(OH)D3 pot suprimir la producció de cèl·lules immunitàries de citocines inflamatòries com l'interferó gamma (IFN-y), TNF-x i IL-2 (citocines Th1), IL{{38} }/21 (citocines Th17) i citocines Th9[193,195,196], mentre que millora els nivells d'IL-10 antiinflamatòria de Tregs[197] o IL2-derivada de Th-4 [198]. Com a resultat, la vitamina D canvia la resposta inflamatòria cap a una resposta Th2 més tolerògena amb un augment de CD4 més CD25 més Tregs reflectit en un canvi en el perfil de citocines a la pell [19]. A més, 1,25(OH)2D: influeix en el B-Lym activat induint l'apoptosi[200], suprimint l'activació dels mastòcits depenent de la immunoglobulina E (IgE) [201,202] i regulant la producció d'IL-10 [203] La síntesi millorada d'IL-10 contribueix a la supressió de la inflamació mediada pels mastòcits i a les reaccions al·lèrgiques relacionades amb IgE [201].1,25(OH)2D; i els seus anàlegs regulen directament l'expressió gènica de pèptids antimicrobians (AMP) a les cèl·lules immunitàries innates [204,205]. A més, s'ha trobat que la vitamina D és capaç d'induir essencial per a la defensa antimicrobiana, la producció de catelicidina (LL37)[204] i per modular l'activitat fagocítica dels macròfags i les cèl·lules NK[193]. A més, la vitamina D exerceix efectes immunosupressors mitjançant la modulació de les cèl·lules epidèrmiques de Langerhans [206] i la proliferació del nombre Tregs [184,185,197].

CYP11Al també s'expressa a les cèl·lules immunitàries [207], on la vitamina D es pot metabolitzar encara més en hidroxiderivats biològicament actius [31,39]. Mitjançant l'activació de VDR o mitjançant la inhibició de l'activació mediada per Rory, 20(OH)D3 i 20,23(OH)2D3, com 1,25(OH)2D3, poden atenuar la diferenciació de Th17, així com la formació i l'activitat. de la citocina inflamatòria IL-17 per les cèl·lules immunitàries[155,208,209]. Així, la inflamació cutània relacionada amb Th17-es podria modular amb èxit mitjançant agonistes inversos de Rory com els derivats Dg-hidroxi derivats de CYP11A1-, provocant la regulació del sistema immunitari i la resistència contra l'autoimmunitat [210,211]. Es va informar de la inhibició més recent de l'artritis autoimmune induïda pel col·lagen per CYP11A1-20(OH)D3 derivat [212]. 3.3.Impacte sobre l'envelliment de la pell

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hipercalcèmic en dosis altes) mitjançant la supressió de les respostes immunitàries per T- i B-lym [155,212].

Els metabòlits actius de la vitamina D poden protegir la pell dels efectes perillosos dels agents que desencadenen l'envelliment de la pell, com ara la radiació UV, la contaminació i les infeccions microbianes [179,226-230]. S'ha demostrat que l'administració oral de dosis altes de vitamina D: poc després de l'exposició UVB podria revertir ràpidament el dany cutani fotoinduït disminuint la inflamació i la inducció dels mecanismes de reparació de la barrera epidèrmica [38]. Hi ha una forta evidència experimental que els hidroxiderivats actius de la vitamina D i L poden induir, de manera dependent de la dosi, respostes antioxidants i revertir la producció de ROS mediada per UVB als queratinòcits mitjançant l'activació de Nrf2 que treballa per a la citoprotecció i la desintoxicació, atenuant així el fotoenvelliment. 122]. Per tant, serveixen com a agents protectors contra l'estrès oxidatiu induït per UVB a les cèl·lules, pretractats amb cadascun d'aquests metabòlits actius durant 24 hores abans de la irradiació UVB (50 mJ/cm²) 【122】. Aquests hidroxiderivats estimulen l'expressió de gens de resposta antioxidant aigües avall de Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1 i SOD-2), així com l'expressió de HO{{20} }}, CAT i MnSOD a nivell de proteïnes[122]. El factor de transcripció Nrf2 té un paper important en la detecció de ROS i RNS excessius i en la inducció de mecanismes que contraresten el dany oxidatiu i les pigmentacions de la pell produïdes pels UVA [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, reducció de CPD induïts per UVB i fragmentació de l'ADN in vivo [181,182] i in vitro [178]. A més, tant el 20 (OH) D com el 20,23 (OH), D estimulen la diferenciació, inhibeixen la proliferació i regulen a la baixa les respostes proinflamatòries dels queratinòcits mitjançant la disminució de l'activitat de NFk [240,241]. Recentment s'ha demostrat que no només el pretractament, sinó també el posttractament dels queratinòcits amb derivats D i L3 derivats de CYP11A1-poden revertir el dany induït per UVB [37,230].

A més, 1,25 (OH) 2D: pot induir una reducció ràpida i depenent de la dosi de l'apoptosi de les cèl·lules de la pell, i pot augmentar la reparació de CPD i disminuir el dany oxidatiu de l'ADN mitjançant l'autofàgia i la mitofàgia no genòmiques que conserven energia [227], per tant. contribuint al mecanisme intrínsec de fotoprotecció de la pell [242].

4. Conclusions i perspectives de futur

Vitamina D: i els seus metabòlits actius exerceixen una varietat d'efectes antienvelliment i (foto)protectors sobre la pell. Aquests s'aconsegueixen mitjançant una immunomodulació que inclou accions antiinflamatòries i un programa de regulació de la proliferació i diferenciació dels queratinòcits per construir la barrera epidèrmica necessària per mantenir l'homeòstasi de la pell. A més, indueixen respostes antioxidants, inhibeixen el dany a l'ADN i indueixen mecanismes de reparació de l'ADN per atenuar l'envelliment prematur de la pell i la cancerogènesi. Es poden assignar accions similars als metabòlits del lumisterol. Per tant, les formes actives de la vitamina D: incloent-hi els seus hidroxiderivats canònics (1,25(OH), D) i no canònics (CYP11A1-iniciats) D3-hidroxiderivats, així com L3- derivats, són agents prometedors per a la prevenció, l'atenuació o el tractament de l'envelliment prematur de la pell quan s'apliquen de manera tòpica. S'espera que atenuin el fotoenvelliment i potser repararan els danys existents induïts per estressants externs. El mecanisme d'acció implicaria la interacció amb receptors nuclears inclòs el VDR. AhR, LXR, agonisme invers a ROR i Rory i accions no genòmiques mitjançant el receptor 1,25D3-MARRS i la interacció amb el lloc d'unió no genòmica del VDR. El mecanisme regulador afectat pels derivats D: i L3 inclouria l'activació de Nrt2 i p53 i la baixada de les vies de senyalització NFk o la regulació de les funcions mitocondrials. Per prevenir l'envelliment de la pell, la vitamina D3 i el lumisterol o els seus derivats es podrien administrar per via oral i/o tòpica. S'han de considerar altres formes d'aplicació parenteral del precursor de la vitamina D3 per evitar canalitzar el seu metabolisme a 25(OH)D, que no és reconegut per l'enzim CYP11A1[243]. L'eficàcia de la vitamina D aplicada tòpicament; i els derivats L3 necessiten una avaluació clínica addicional en assaigs futurs.

Aquest article està extret de Int. J. Mol. Ciència. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms