Associació entre la proteïna Klotho soluble i la síndrome metabòlica en la població adulta

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:La proteïna Klotho és una proteïna anti-envelliment i té múltiples papers en la regulació d'ions, l'estrès antioxidant i el metabolisme energètic a través de diverses vies. La síndrome metabòlica és una combinació de múltiples afeccions que componen múltiples factors de risc per a malalties cardiovasculars i diabetis tipus 2. La regulació gènica i l'expressió de proteïnes es descobreixen associades a la síndrome metabòlica. El nostre objectiu és esbrinar la correlació entre la proteïna Klotho i la síndrome metabòlica en adults generalment sans. Un estudi transversal de 9.976 enquestats Majors o iguals a 18 anys de l'Enquesta Nacional d'Examen de Salut i Nutrició dels EUA (2007-2012) mitjançant la utilització de les seves concentracions de proteïna Klotho soluble. Es van utilitzar models de regressió lineal multivariant per analitzar l'efecte de la proteïna Klotho soluble sobre la prevalença de la síndrome metabòlica. La concentració de proteïna Klotho soluble es va correlacionar inversament amb la presència de síndromes metabòliques (p{8}},013) i una sèrie de components que complien la definició de síndrome metabòlica (p<0.05).>extracte de cistanche tubulosaLa concentració de proteïna Klotho soluble es va associar negativament amb l'obesitat abdominal i els triglicèrids elevats (TG) en el model ajustat (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Paraules clau:Klotho; FGF23; síndrome metabòlica

1. Introducció

El gen klotho es va identificar originalment com un gen que heretava una síndrome semblant a l'envelliment humà, que codificava la proteïna Klotho i que s'expressava principalment als ronyons, el cervell i les glàndules paratiroides [1-5]. Les proteïnes Klotho són components essencials dels complexos receptors del factor de creixement de fibroblasts endocrí (FGF), ja que són necessaris per a la unió d'alta afinitat de FGF19, FGF21 i FGF23 als seus receptors de FGF (FGFRs). Hi ha tres subfamílies de Klotho∶ -Klotho, -Klotho i -Klotho. -Klotho activa FGF23, i -Kotho activa FGF19 i FGF21 [6]. La paraula "Klotho" generalment significa c-Klotho. Klotho pot existir en una forma unida a la membrana, una forma soluble, circulant o secretada, que pot funcionar com a factor endocrí[3]. Clàssicament, la proteïna Klotho és un cofactor de FGF23, que regula l'homeòstasi del fòsfor i la vitamina D [2,3,7-10]. S'ha postulat que el domini extracel·lular de la proteïna Klotho es retalla a la superfície cel·lular i es secreta al torrent sanguini, en forma de proteïna Klotho soluble, actua de manera diversa sobre els teixits diana i juga un paper en la funció hormonal i governa múltiples processos metabòlics en mamífers. [2,3,5,7,8,10].

Feu clic aquí per saber-ne més

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) i colesterol de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL) (HDL).<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche pot anti-envelliment

A mesura que augmenta l'edat, la reducció de la proteïna Klotho provoca diverses malalties i les condicions de salut augmenten amb l'edat. Es van descobrir múltiples factors de risc cardiovascular, com la hipertensió, la diabetis, l'obesitat i la hiperlipèmia, en un model de rata[12]. D'altra banda, la prevalença de la síndrome metabòlica augmenta amb l'edat, el grau d'obesitat i la propensió a la diabetis tipus 2. Com que la proteïna Klotho es coneix com una proteïna anti-envelliment, té molt a veure amb el metabolisme energètic. El nostre estudi pretenia esbrinar la correlació entre la concentració de Klotho i la síndrome metabòlica.

2. Materials i Mètodes

2.1.Disseny de l'estudi i selecció de participants

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) i colesterol HDL baix (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Mesura de la proteïna Klotho

L'estudi va mesurar la proteïna Klotho soluble, que és una proteïna pleiotròpica que actua sobre múltiples dianes. El laboratori del Centre Nacional d'Estadístiques de Salut de NHANES, entra per al Control i la Prevenció de Malalties, va obtenir mostres de sèrum prístina. Les mostres es van rebre en gel sec i es van emmagatzemar a -80 graus centígrads fins que es van proporcionar per a l'anàlisi. L'anàlisi es va realitzar mitjançant un kit comercial ELISA produït per IBL International, Japó. No hi ha cap punt de tall específic de Klotho que pugui indicar l'edat biològica d'un humà. Les mostres amb concentracions altes i molt altes de Klotho van utilitzar diferents dilucions. El valor esperat i el valor obtingut van mostrar una bona linealitat en el rang de mesura (R2=0,998 i 0,997, respectivament). La precisió intraassaig va mostrar un coeficient de variació (CV) del 3,2% i del 3,9% per a 2 mostres recombinants i del 2,3% i del 3,3% per a 2 mostres humanes. El CV interassaig del 2,8 per cent i del 3,5 per cent; 3,8 per cent i 3,4 per cent, respectivament. La mateixa mostra s'analitzarà dues vegades, i el resultat serà la mitjana dels 2 valors.ressenyes de cistanche tubulosaLes mostres de control de qualitat amb concentracions baixes i altes també es van analitzar per duplicat en cada kit ELISA. Si el valor de la mostra de control de qualitat no es troba dins del rang 2SD, es rebutjaran tots els resultats de l'anàlisi i es repetiran les anàlisis. La sensibilitat de l'assaig obtinguda va ser de 6 pg/mL. El valor de referència dels nivells de -Klotho va oscil·lar entre 285,8 i 1638,6 pg/mL (mitjana: 698,0 pg/mL) [13].

2.3. Perfils bioquímics

Es van mostrejar perfils bioquímics estàndard de la base de dades 2007-2008 NHANES. Incloent l'aspartat aminotransferasa (AST), la creatinina (Cr), el colesterol i els nivells de glucosa, els 21 analits constituïen el perfil bioquímic de rutina. L'exemplar de sèrum es va emmagatzemar en condicions de -30 grau C fins a la prova del Centre Nacional de Salut Ambiental. El sistema DxC800 utilitza un mètode de taxa enzimàtica per determinar AST, un mètode de taxa de Caffe per a la creatinina i un mètode de velocitat d'oxigen per mesurar la glucosa en sèrum. La Universitat de Minnesota, Minneapolis, MN, va realitzar les proves dels nivells de lípids en sang, inclosos el colesterol HDL i els triglicèrids. Es va utilitzar l'analitzador químic Roche Modular P per determinar el colesterol HDL i el TG mitjançant el mètode enzimàtic amb reacció final. L'interval lineal del mètode:0-120 mg/dL per al colesterol HDL. L'interval de mesura analític per a TG va ser de 0-1000 mg/dL.

2.4.Altres covariables

Les covariables incloïen: edat, gènere, raça/ètnia, índex de massa corporal obtingut a partir de la variable demogràfica i examen de mesures corporals. Els diagnòstics autoinformats es van identificar amb la pregunta "un metge o un altre professional de la salut us ha dit alguna vegada que teniu (malaltia coronaria i angina de pit/angina de pit)" (sí/no).cistanche Regne UnitEls participants amb fàrmacs utilitzats per a la pressió arterial alta i la diabetis es van identificar a partir de les dades del qüestionari de medicaments amb recepta. Les dades sobre el tabaquisme es van proporcionar a partir del qüestionari sobre l'ús de cigarrets.

2.5.Anàlisi estadística

Les variables contínues es van expressar com a mitjana ± SD. A més, les variables de categoria es van expressar en nombres i percentatges. La significació estadística es va analitzar amb proves t o proves de Chi quadrat mitjançant SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) per a Windows. Es va utilitzar una anàlisi de regressió lineal multivariant per a les concentracions de proteïnes Klotho i les variables contínues per a cada component (circumferència de la cintura, pressió arterial, glucosa i perfils de lípids). El model 1 no es va ajustar, mentre que el model 2 es va ajustar per edat, gènere, raça-ètnia, IMC, AST sèric, creatinina sèrica, malaltia de l'artèria coronària, angina de pit/angina de pit i tabaquisme. pàg<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Resultats

3.1. Característiques dels participants de l'estudi

Es van incloure a l'estudi un total de 9.976 adults i es van separar en el grup de síndrome metabòlica (N=3906) i el grup de síndrome no metabòlica (N=6070). Hi va haver diferències significatives entre ambdós grups pel que fa a les característiques inicials (taula 1). L'edat mitjana del grup de síndrome metabòlica al principi era de 58,93 anys (DE 10,84) i de 56,64 anys (DE10,83) del grup de síndrome no metabòlica. Pel que fa a la distribució per gènere, el 48,1% i el 50,3% eren homes del grup de síndrome metabòlica i síndrome no metabòlica.

3.2. Associació entre la proteïna Klotho i els components de la síndrome metabòlica

La taula 2 proporciona les concentracions de proteïna Klotho i la presència de la síndrome metabòlica. En el model ajustat, la concentració de proteïna Klotho es va associar inversament amb la presència de síndrome metabòlica (p=0.013). La taula 3 mostra la correlació entre la concentració de proteïnes Klotho i els components de la síndrome metabòlica. En el model ajustat, la concentració de proteïna Klotho es va correlacionar inversament amb el nombre de components de la síndrome metabòlica (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Discussió

Aquest és el primer estudi que demostra l'associació entre la síndrome metabòlica i la concentració de proteïna Klotho soluble en adults generalment sans. Segons el nostre resultat, hi ha una associació negativa significativa entre la prevalença de la síndrome metabòlica i la concentració de proteïnes Klotho. Entre els components de la síndrome metabòlica, es van revelar associacions negatives per a l'obesitat abdominal, així com els triglicèrids alts.

4.1.El paper biològic bàsic de la proteïna Klotho

Amb l'edat, la reducció de la proteïna Klotho in vivo, que provoca diverses malalties i condicions de salut, augmenta amb l'edat. En un model de rata amb múltiples factors de risc cardiovascular, incloent hipertensió, diabetis, obesitat i hiperlipidèmia, el lliurament del gen Klotho in vivo pot millorar la disfunció endotelial vascular [12]. La contribució de Klotho condueix a la contracció de les empreses de la funció endotelial amb una disminució de l'òxid nítric (NO) i una millora de la vasoconstricció. La calcificació de les parets dels vasos i la reducció de l'elasticitat vascular poden ser motius importants per a la incidència d'hipertensió a la gent gran [14]. L'expressió i la producció de Klotho es van suprimir en rates espontàniament hipertenses i els efectes protegits renals [15]. Les proteïnes c-Klotho, -Klotho, FGF21 i FGF23 s'expressen als cardiomiòcits. Comparant subjectes classificats per riscos cardiovasculars, les mostres de biòpsia d'aurícula cardíaca van revelar una expressió reduïda de Klotho cardíac, i una expressió elevada de FGF cardíacs es va associar amb riscos cardiovasculars CV més elevats [16].

4.2. Metabolisme de proteïnes i glucosa i lípids Klotho

L'envelliment es considera associat a una tolerància deteriorada a la glucosa i a la diabetis mellitus tipus 2. El ratolí mutant Klotho és un nou model animal no obès per a la disminució de la secreció i producció d'insulina|17]. -Els ratolins knock-out Klotho experimenten atròfia en molts òrgans metabòlics, inclòs el teixit adipós i el fetge [18]. A més, la eliminació del gen Klotho en ratolins amb deficiència de leptina redueix l'obesitat i augmenta la sensibilitat a la insulina [10]. L'obesitat es considera un dels principals factors de risc de la síndrome metabòlica. Tot i que no hi va haver canvis en la ingesta d'aliments, el pes corporal o els nivells de glucosa en sang, els ratolins tractats amb Klotho havien reduït l'obesitat, augment de la massa magra i augment de la despesa energètica [19]CSF -El paper destacat de Klotho en el balanç energètic es va demostrar amb una forta inversa. correlacions amb el pes corporal i la capacitat d'augmentar la despesa energètica [20].cistanche wirkungEl Klotho soluble millora l'homeòstasi dels glucolípids hepàtics per millorar els fenotips diabètics i l'acumulació de lípids en el model de ratolins amb diabetis mellitus tipus 2 en comparar el grup transgènic Klotho de tipus salvatge, heterozigot soluble i Klotho soluble [21]. L'examen histològic suggereix que els ratolins Klotho tenen menys emmagatzematge d'energia que els ratolins de tipus salvatge pel que fa al glucogen al fetge i als lípids al teixit adipós marró [22]. L'associació positiva entre glucosa en sang alta i Klotho es va trobar significativa al nostre estudi. A la revisió de la literatura, una hipòtesi va suggerir que, sotmesa a una sobrenutrició, la proteïna Klotho pot induir resistència a la insulina per oposar-se a les conseqüències d'escurçament de la vida de la lipotoxicitat i la lipoapoptosi [23]. Klotho interfereix amb la fosforilació mediada per la insulina, bloqueja la captació de glucosa estimulada per la insulina i disminueix el malonil CoA, promovent així l'oxidació d'àcids grassos, reduint el contingut de lípids intracel·lulars, augmentant el llindar apoptòtic i allargant la vida de les cèl·lules [24]. L'equilibri de la regulació de Klotho de la resistència a la insulina o de la sensibilitat a la insulina no està clar, mentre que encara es desconeix el mecanisme de senyalització responsable dels canvis mediats per o-Klotho en l'expressió gènica relacionada amb els lípids. Actualment, es necessiten més investigacions per explorar el paper de la proteïna Klotho en diferents òrgans terminals i la relació entre el metabolisme de la glucosa i els lípids.

4.3. Proteïna Klotho i senyalització intracel·lular

Dades anteriors indiquen que els nivells de Klotho soluble no es veuen afectats en pacients amb diabetis tipus 2 amb i sense malaltia macrovascular [25]. A més, la hiperglucèmia no afecta la producció renal de Klotho. Els nivells de Klotho soluble no s'associen amb un deteriorament de la funció renal en pacients amb malaltia renal crònica i tenen un valor predictiu deficient per a la mortalitat per totes les causes després d'un seguiment de 2-anys [25]. Un paper de -Klotho en la regulació de la funció mitocondrial de les cèl·lules progenitores musculars i implica que -Klotho disminueix com a motor de la regeneració muscular deteriorada amb l'edat [26].bioflavonoides cítricsLes anàlisis d'expressió gènica i proteïna mostren que -Klotho s'expressa abundantment en rosegadors i humans al ronyó i al plexe coroide del cervell, i en menor mesura en àrees com la glàndula paratiroide, la glàndula tiroide, el pàncrees i els òrgans sexuals[7]. ]. La senyalització Wnt inhibeix l'acumulació de lípids, promou la funció lisosomal i el tràfic intracel·lular de colesterol i regula la pressió arterial i millora el senyal d'insulina [27,28]. -Klotho s'uneix a diferents tipus de lligands Wnt per suprimir la transducció de senyalització aigües avall, i el knock-out de -Klotho augmenta la senyalització Wnt en ratolins [4,29,30]. La proteïna Klotho regula l'activitat de múltiples glicoproteïnes a la superfície cel·lular, inclosos els canals iònics i els receptors del factor de creixement, com ara els receptors del factor de creixement de la insulina/factor de creixement semblant a la insulina-1(IGF{-1), que resulta en la supressió de l'estrès oxidatiu [2,7]. El Klotho soluble podria inhibir la senyalització PI3K/AKT/mTORC1 per regular l'expressió del receptor activat pel proliferador de peroxisomes (PPARo) interactuant directament amb el receptor del factor de creixement semblant a la insulina tipus 1 (IGF1) en ratolins amb diabetis mellitus tipus 2 alimentats amb dieta alta en greixos [10]. ].

4.4. Proteïna Klotho i família FGF

La proteïna Klotho transmembrana és un cofactor amb FGF23, que regula el metabolisme del fòsfor i la vitamina D. Alguns estudis van donar suport a la hipòtesi que l'envelliment es deu al metabolisme desregulat del fosfat, que provoca una calcificació massiva a la majoria de teixits i òrgans [9]. Un estudi de cohort transversal va mesurar FGF23 circulat i va descobrir la correlació entre FGF23 i la composició corporal i el perfil lipídic. Els nivells de FGF23 eren més alts en subjectes amb síndrome metabòlica en comparació amb aquells sense i associats amb un augment del risc de tenir la síndrome metabòlica [31]. Els nivells sèrics de FGF23 estan elevats en individus obesos, especialment aquells amb obesitat abdominal. La presència d'obesitat abdominal i l'augment dels nivells sèrics de FGF23 en homes i dones postmenopàusiques [32]. El receptor FGF (FGFR) podria ser activat directament per FGF23 en absència de Klotho [33]. La unió de FGF23 independent de Klotho a FGFR4 estimula la cascada PLCy/calcineurina/NFAT, que s'associa amb la inducció de l'expressió de les citocines inflamatòries a les cèl·lules hepàtiques i cardíaques [34,35]. Independentment de la família FGF, l'expressió de la proteïna Klotho al sistema cardiovascular (CV) i a les cèl·lules immunitàries implica modular la inflamació, inclosa la inhibició de l'activitat NF-kB, la supressió de l'activitat biològica Wnt i la regulació de la generació intrínseca d'espècies reactives d'oxigen. (ROS)[29,30,33,36,37].D'altra banda, Klotho mostra l'activitat -glucuronidasa i sialidasa i modifica la funció dels transportadors al ronyó i l'intestí [38]. Com que FGF23 pot ser un indicador del risc de síndrome metabòlica, la proteïna Klotho implica el seu paper contra les malalties metabòliques. Actualment, no s'ha trobat cap evidència d'un receptor específic de proteïnes Klotho. Es necessiten més dades in vivo per donar suport a les contribucions fisiològiques de la proteïna Klotho soluble independent de FGF23 en el mecanisme de la síndrome metabòlica.

4.5.Limitació

Com passa amb la majoria d'estudis, el disseny de l'estudi actual està subjecte a limitacions. En primer lloc, es tracta d'un estudi transversal, no va poder accedir a la causalitat entre Klotho i la síndrome metabòlica. Tot i que NHANES es proposa reclutar una mostra representativa aleatòria de la població dels EUA, els que van participar en la visita d'investigació poden diferir de manera subtil dels que no ho van fer, cosa que pot afectar els resultats d'aquest estudi. En segon lloc, el valor de la proteïna Klotho en aquest estudi és la proteïna x-Klotho soluble mesurable. El sèrum Klotho presenta variacions circadianes i les mostres de sang no es van obtenir en un moment determinat. La funció de diferents subtipus de proteïna Klotho, la proteïna Klotho transmembrana, juga un paper en diferents vies de senyal, que en l'estudi dels ratolins és més important en el desenvolupament que el Klotho soluble. Tanmateix, el nostre estudi no va poder mesurar els efectes del Klotho transmembrana. A més, la informació limitada sobre el percentatge de Klotho soluble podria representar els nivells totals de Klotho. En tercer lloc, l'efecte de la família FGF i la deficiència de vitamina D es van considerar associats a la síndrome metabòlica. Es van poder obtenir dades limitades proporcionades als cicles d'estudi NHANES [39]. Per tant, no podem proporcionar els resultats amb correcció per a la concentració de FGF i vitamina D dels enquestats.

5. Conclusions

El nostre estudi va mostrar la correlació inversa entre la proteïna Klotho i la presència d'alguns components de la síndrome metabòlica (obesitat abdominal i TG elevat en una població adulta generalment sana. La prevalença de síndromes metabòliques augmenta amb l'edat. Se sap que la proteïna Klotho és un anti- proteïna de l'envelliment, descoberta per primera vegada al túbul renal i que influeix en múltiples òrgans i teixits. Les funcions biològiques de les proteïnes Klotho inclouen l'estrès antioxidant, la supressió del senyal dels processos inflamatoris, la regulació del metabolisme del fosfat i la vitamina D i el metabolisme energètic. El resultat d'aquest estudi reforça el potencial dels papers protectors de la proteïna Klotho i la possibilitat d'independència de les famílies de FGF en la síndrome metabòlica i una estratègia terapèutica posterior.

Aquest article està extret de Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules