La revisió del mecanisme anti-envelliment dels polifenols a Caenorhabditis Elegans Part 1

Els micronutrients extrets de plantes naturals o elaborats per síntesi biològica s'utilitzen àmpliament en investigacions i aplicacions anti-envelliment. Entre les més de 30 substàncies anti-envelliment efectives, l'ús de compostos orgànics polifenolics per modificar o retardar el procés d'envelliment atrau un gran interès per la seva clara contribució a la prevenció de malalties degeneratives, com les malalties cardiovasculars i el càncer. Hi ha un profund potencial per als extractes de polifenols en la investigació de l'envelliment i les malalties relacionades de la gent gran. Estudis anteriors s'han centrat principalment en les propietats dels polifenols implicats en l'eliminació de radicals lliures; tanmateix, l'efecte antioxidant no pot elaborar completament les seves funcions biològiques, com ara la neuroprotecció, la producció de proteïnes A, l'acoblament de canals iònics i les vies de transducció del senyal. Caenorhabditis elegans (C. elegans) s'ha considerat un organisme model ideal per explorar el mecanisme de la investigació contra l'envelliment i s'utilitza àmpliament en la detecció de substàncies bioactives naturals. En aquesta revisió, hem descrit els mecanismes moleculars i les vies responsables de la desacceleració dels processos d'envelliment exercits pels polifenols. També hem comentat els possibles mecanismes de les seves propietats antioxidants i antienvelliment en C. elegans des de la perspectiva de diferents classificacions dels polifenols específics, com ara flavonols, antocians, flavan-3-ols, àcid hidroxibenzoic, hidroxicinàmic. àcid i estilbens.

El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures de DPPH i té la capacitat d'eliminar espècies reactives d'oxigen i prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures, i també té un bon efecte reparador sobre el dany anònic dels radicals lliures de timina.

Feu clic a l'extracte de Cistanche Tubulosa

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】

Paraules clau: polifenols, Caenorhabditis elegans, anti-envelliment, antioxidant, via de senyalització insulina/semblant a la insulina

INTRODUCCIÓ

L'envelliment es considera un procés fisiològic universal que s'acompanya de canvis sistèmics en la integritat estructural de les cèl·lules que són causats per alteracions en les vies metabòliques i de transducció de senyals (Childs et al., 2015). La comprensió dels mecanismes biològics de l'envelliment i la longevitat ha anat creixent notablement durant les últimes dues dècades. A nivell molecular, la senescència està fortament associada amb la susceptibilitat a malalties i trastorns crònics, com ara fibrosi crònica, aterosclerosi severa, diabetis, osteoartritis i, finalment, la mort (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Entre els diferents mètodes anti-envelliment i estratègies preventives, l'ús de micronutrients o substàncies biològicament actives es considera un mètode pràctic i eficaç que s'orienta a una varietat de vies intracel·lulars/extracel·lulars (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Els nutrients i les substàncies bioactives han aportat una nova llum sobre la prevenció i el tractament de les malalties cròniques i l'envelliment. Per exemple, la suplementació a curt termini amb dosis adequades de vitamina C o vitamina C més E ja s'ha confirmat per millorar la funció immunològica en la gent gran i contribuir a la salut i la longevitat (De la Fuente et al., 2020). La majoria de les substàncies que exerceixen propietats bioactives provenen de plantes i animals naturals i han estat àmpliament estudiades pels seus efectes preventius i terapèutics contra les malalties cròniques i l'envelliment. La nutrició funcional és de gran importància per a la salut humana; tanmateix, l'alt cost que suposava extreure i purificar compostos bioactius de fonts naturals en el passat ha limitat el ràpid creixement del mercat. Així, amb el desenvolupament de la tecnologia de biologia sintètica, es poden produir uns quants nutrients funcionals importants a un baix cost mitjançant la fabricació biològica. En el futur, s'espera que la fabricació biològica sigui substituïda per tècniques d'extracció tradicionals o productes químics nutricionals funcionals. Fins ara, s'ha demostrat que els polifenols vegetals, com els polifenols de nabius, el te negre i els polifenols del te verd, i els tocotrienols en olis vegetals, s'ha demostrat que retarden el procés d'envelliment en organismes models (Adachi i Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng). et al., 2009; Salminen et al., 2012; Zarse et al., 2012). Els efectes anti-envelliment d'aquests polifenols estan relacionats principalment amb les seves propietats antioxidants i la seva capacitat per eliminar els radicals lliures. S'ha informat que el resveratrol, un compost polifenol del vi negre, podria frenar l'envelliment de Caenorhabditis elegans a causa de la reducció de la respiració mitocondrial (Wood et al., 2004). La comprensió de l'envelliment humà i la longevitat es podria millorar dilucidant el mecanisme molecular de l'envelliment a C. elegans (Park et al., 2020).

AVANTATGES D'UTILIZAR C. ELEGANS COM A ORGANISME MODEL EN LA RECERCA ANTIENVELLIMENT APLICADA

Tot i que l'experimentació amb un model de mamífers és convincent, requereix temps i limita per la presència de preocupacions ètiques. S'ha demostrat que C. elegans és un organisme model raonable per a la investigació biològica sobre l'envelliment per les seves característiques avantatjoses (Guarente i Kenyon, 2000). Tot i que la seva estructura anatòmica és senzilla, els teixits i òrgans, com els músculs, el sistema nerviós, el tracte gastrointestinal i les gònades de C. elegans, són similars als dels animals superiors (Jorgensen i Mango, 2002). A més, hi ha disponible la seva seqüència completa del genoma i al voltant del 50 per cent de les seqüències que codifiquen proteïnes humanes tenen gens homòlegs identificables en nematodes (Kim et al., 2018). Igual que els humans i altres mamífers superiors, el seu comportament canvia i els índexs fisiològics descendents van acompanyats de l'envelliment. A més, hi ha mecanismes conservats altament evolutius que controlen els fenòmens fisiològics, com el desenvolupament, l'envelliment i les malalties. S'han trobat formes homòlogues o funcionalment similars dels principals enzims, gens i factors de transcripció implicats en el metabolisme en animals superiors i C. elegans (Chen et al., 2013). Per exemple, l'important factor de transcripció forkhead box O (FOXO), que està implicat en la longevitat, la resistència a l'estrès i el metabolisme, està present en drosophila, nematodes, rosegadors i humans (Martins et al., 2016). Per tant, C. elegans s'utilitza àmpliament en la detecció de substàncies bioactives naturals (Ye et al., 2020). Hi ha disponibles nombrosos transgens i mutants relacionats amb la longevitat i l'envelliment de C. elegans (Chen et al., 2015), i molts polifenols s'han provat amb èxit pels seus efectes sobre els beneficis generals per a la salut i la longevitat dels nematodes.

Actualment, la majoria de les substàncies bioactives amb activitat antienvelliment es van descobrir per primera vegada utilitzant nematodes com a organismes model. Des del primer ús de nematodes per part de Brenner com a eina en la investigació genètica (Brenner, 1974), el model s'ha aplicat a molts altres camps de recerca, com ara el desenvolupament, la modelització de malalties, el metabolisme, la medicina, el cribratge i altres. També vam aprofitar aquest organisme model en l'envelliment i la transducció del senyal (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Des que dos científics nord-americans, Friedman i Johnson, van descobrir a la dècada de 1980 que la mutació d'un sol gen en els nematodes pot augmentar la vida útil (Johnson i Wood, 1982; Friedman i Johnson, 1988), el control genètic de l'envelliment s'ha desenvolupat ràpidament. S'informa que l'envelliment i les malalties relacionades amb l'envelliment es controlen mitjançant vies de senyalització, com ara la via de senyalització de la diana de rapamicina (TOR) relacionada amb l'autofàgia (McCormick et al., 2011; Laplante i Sabatini, 2012), el creixement semblant a la insulina/insulina. via de senyalització del factor 1 (IGF-1) (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre i Hansen, 2012), via de senyalització funcional relacionada amb mitocondris (Sohal i Orr, 2012) i monofosfat d'adenosina (AMP)- via de senyalització de la proteïna cinasa activada (AMPK) relacionada amb l'homeòstasi de l'energia cel·lular (Salminen i Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLIFENOLS

Els polifenols són el grup de fitoquímics més distribuït (taula 1). Normalment es classifiquen en flavonoides, àcids fenòlics i no flavonoides. Els flavonoides es subdivideixen en flavonols, flavanones, isoflavones, antocianines i flavan-3-ols segons la seva estructura química. Els àcids fenòlics es subdivideixen en àcid hidroxibenzoic i àcid hidroxicinàmic. Els no flavonoides es subdivideixen en lignans, estilbens i tanins (Papaevgeniou i Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). La categoria s'il·lustra a la figura 1.

Els polifenols exerceixen efectes beneficiosos sobre la salut, a causa de les seves activitats antioxidants i antiinflamatòries, i s'han utilitzat habitualment per tractar càncer, malalties autoimmunes, diabetis tipus 2, trastorns cardiovasculars i altres malalties. Les característiques estructurals de l'anell carbocíclic dels polifenols i el nombre de grups hidroxil a l'anell són els principals requisits previs per allargar la vida útil (Grunz et al., 2012). En aquest article, hem revisat la literatura sobre les propietats anti-envelliment de cada polifenol específic. Diferents classes de productes químics poden activar vies de senyalització similars implicades en processos d'envelliment, i una classe de productes químics podria estar implicada en diverses vies. Per exemple, es va informar que el resveratrol pot allargar la vida útil de C. elegan mitjançant la via MPK-1/ERK o SIR- 2.1/DAF-16 (Yoon et al., 2019). A més, molts tipus de polifenols poden modular la longevitat a través de la via IIS, especialment a través del factor de transcripció clau DAF-16 a la via, per exemple, la miricetina (Buchter et al., 2013), l'extracte de nabiu (Wang et al., 2013). ., 2018), echinacòsid (Wang et al., 2015) i altres. La raó principal d'aquest efecte pot ser que l'expressió DAF-16 augmenta la capacitat d'eliminar els radicals lliures i resistir l'estrès oxidatiu.

FLAVONOLS

Els fitoquímics bioactius, com els flavonols, són abundants en fruites i verdures, com ara ceba, pebrot, coliflor i raïm. El flavonol més comú és la quercetina, i altres flavonols comuns són el kaempferol, la miricetina, l'isorhamnetina, la tamarixetina, la morin, la fisetina, l'apigenina i la luteolina (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino i Duarte, 2010). La figura 2 il·lustra el model de com els flavonoides estan implicats en la regulació de la vida útil.

La quercetina, com a fort antioxidant, s'ha demostrat que té un efecte positiu sobre la longevitat i la resistència a l'estrès en diversos models animals, i la seva activitat i mecanisme també s'han estudiat en nematodes (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Diversos estudis han confirmat que la quercetina s'acumula en els nematodes i presenta una activitat d'eliminació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que podria ser la raó dels seus efectes beneficiosos per a la salut, i aquest procés està regulat pel factor de transcripció DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008; Sugawara i Sakamoto, 2020). El gen de C. elegans, daf-16, és homòleg al gen dels mamífers del factor de transcripció FOXO, que té un paper clau en el control de diverses cascades de senyalització de resposta a l'estrès, processos d'envelliment i altres funcions biològiques importants, i és també es considera un factor important aigües avall de la via IIS, que és una de les principals vies que regulen la vida útil dels nematodes. Parteix del receptor d'insulina DAF-2 i també és l'ortòleg del receptor d'insulina/IGF-1 a C. elegans, passant per AGE-1/PI3K fins a AKT{{11} }/2 i després al factor de transcripció DAF-16/FOXO objectiu aigües avall, per controlar la vida útil i el metabolisme de C. elegans. Tanmateix, la conclusió és contrària. Alguns informes suggereixen que, tot i que el DAF-2 i altres components de la via IIS medien l'activitat antioxidant i els efectes que prolonguen la vida de la quercetina sobre els nematodes, aquests efectes semblen ser independents del DAF-16 (Pietsch et al., 2009). Per tant, el paper del DAF-16 en els efectes sobre la salut induïts per la quercetina requereix més investigacions. A més de DAF-16, SKN-1 i les vies de la proteïna cinasa activada per mitògens (MAPK) també estan implicades en el procés d'eliminació de ROS, l'extensió de la vida útil i la millora de la salut de C. elegans. La quercetina també indueix la resistència a la calor coactivant l'expressió i/o l'activitat de HSF-1 i DAF-16 (Sugawara i Sakamoto, 2020). HSF ortòleg, HSF-1, com a regulador transcripcional de l'expressió gènica induïda per l'estrès en cucs, indueix l'expressió de chaperones moleculars. UNC-43 i SEK-1 semblen formar part de la regulació de la vida útil de la quercetina (Pietsch et al., 2009). SEK-1 és un MAPK indispensable en la immunitat innata, i UNC-43 forma part de la via del senyal de regulació de la neurona SEK-1 aigües amunt. Aquests dos reguladors pertanyen a la via MAPK, una via de senyalització immune important (Troemel et al., 2006). UNC-43 també és una quinasa de tipus II Ca2 més /calmodulina-dependent (CAMKII) que també pot regular la pressió osmòtica. Per tant, la quercetina es pot considerar un nutrient multiobjectiu.

A més, la miricetina va ser descoberta per primera vegada per Spanier per la seva activació de DAF-16 i el seu augment en l'expressió del seu gen aigües avall-3, però es va trobar que l'activació de DAF-16 no va ser la causa de l'allargament de la vida útil perquè es va trobar que l'activació de DAF-16 no estava correlacionada amb la disminució de la ROS mitocondrial mediada per la miricetina i l'augment de la longevitat (Grunz et al., 2012). Tanmateix, experiments posteriors van demostrar que la miricetina exerceix el seu efecte antioxidant mitjançant DAF-16 (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Tots aquests estudis van trobar que, en mutants DAF-16, l'efecte eliminador de ROS de la miricetina es va bloquejar en gran mesura i l'efecte beneficiós sobre la vida útil també va desaparèixer completament. Això indica que, tot i que la miricetina és un antioxidant fort, el seu efecte sobre la vida útil de C. elegans depèn molt del DAF- 16 més que de la seva capacitat antioxidant directa. Actualment, l'estudi de la miricetina sobre l'extensió de la vida dels nematodes es limita a la seva regulació de la via IIS. En el futur, s'han d'analitzar més vies en aquest sentit i s'han d'investigar altres mecanismes per als efectes sobre la salut que median la miricetina (Buchter et al., 2013).

Baicalein prové principalment de Huangqin, que és una de les medicines tradicionals xineses més utilitzades. S'ha demostrat que la baicaleïna media els efectes antioxidants activant el factor nuclear 2-relacionat amb el factor 2 (Nrf2) en línies cel·lulars de mamífers. Quan es tracta de C. elegans, SKN- 1 és el gen homòleg del factor de transcripció dels mamífers Nrf2 (An i Blackwell, 2003). De manera similar a Nrf2, SKN- 1 també es pot activar per estrès oxidatiu o substàncies bioactives exògenes; després, es pot transferir al nucli i combinar-se amb elements de resposta antioxidant (ARE) de diverses regions promotores de gens antioxidants o protectors. Aquesta via pot induir una varietat d'enzims antioxidants com a mecanisme de defensa clau contra l'estrès oxidatiu. La vida útil del mutant-1 de la pell s'escurça i la resistència a l'estrès oxidatiu es redueix. SKN-1 és l'objectiu directe de la via IIS i la via MAPK i té alguns objectius aigües avall comuns amb DAF-16. També és necessari per a la longevitat induïda per la restricció dietètica (DR) perquè interacciona amb el metabolisme dels aminoàcids i els lípids durant la fam (Dall i Faergeman, 2019). S'ha informat que la baicaleïna pot modular la vida útil i la resistència a l'estrès dels nematodes mitjançant SKN-1, però no DAF{-16, un resultat similar al que es va obtenir en línies cel·lulars de mamífers (Havermann et al., 2013). , 2016).

ANTOCIANINS

Les antocianines es troben en una gran varietat de verdures, fruites i cereals de colors, especialment en diverses baies, com ara nabius, nabius, mores, groselles negres, arròs, maduixes i saücs (Chen et al., 2013; Wallace i Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Molts estudis s'han centrat en la capacitat antioxidant de diferents extractes vegetals rics en antocians. La gran majoria d'extractes vegetals rics en antocianines, com ara extractes de blat morat (Chen et al., 2013), baies d'açaí (Peixoto et al., 2016), morera (Yan et al., 2017), fruita pitanga morada ( Tambara et al., 2018), la cirera agria (Jayarathne et al., 2020) i el nabiu (Gonzalez-Paramas et al., 2020), que poden tenir el seu paper beneficiós augmentant la translocació nuclear de DAF-16 i promou l'expressió de gens antioxidants, com ara sod-3, i el gen del xoc tèrmic, hsp-16.2, en el seu aigües avall. Les proteïnes de xoc tèrmic (HSP) són chaperones moleculars i tenen un paper important en la protecció del dany molecular sota estrès ambiental i tenen la capacitat de mantenir la proteòstasi i allargar la longevitat dels organismes (Swindell, 2009). La família HSP-16.2 s'expressa en condicions d'estrès i es pot considerar com a reporters sensibles a l'estrès per avaluar la vida útil (Strayer et al., 2003). DAF-16 és una proteïna clau per als efectes anti-envelliment. Mecànicament, estudis recents han trobat que les antocianines podrien regular la via de senyalització AAK-2/AMPK per dur a terme la seva funció biològica (Jayarathne et al., 2020). aak-2 és el gen que codifica l'AMPK en els nematodes. AMPK és un regulador de l'homeòstasi energètica cel·lular, que és essencial per a la regulació metabòlica dels nematodes durant la fam i la diapausa (Demoinet i Roy, 2018), es pot activar en condicions de baixa energia i pot mantenir l'estat estacionari de l'energia, vinculant la disponibilitat nutricional. amb longevitat (Tullet, 2015). La sobreexpressió d'AAK-2 en nematodes allarga la seva vida útil, i aquest efecte també requereix la regulació a la baixa de la via IIS i la regulació i transposició de DAF-16 (Zhao et al., 2017). A més, les antocianines de morera també poden activar els factors de transcripció SKN-1/Nrf2 i PMK-1/MAPK i els seus objectius aigües avall relacionats amb l'estrès oxidatiu (Yan et al., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Els flavan-3-ols inclouen catequina, galocatequina, epicatequina, epigalocatequina, epicatequina-3-gallat, epigalocatequina-3- gallat (EGCG), teaflavina, teaflavina-3-gallat, teaflavina{{4} }′ - gallat, teaflavina-3′ -digallat i thearubigins. Els flavan-3-ols es troben principalment en el te, les pomes, el vi i el cacau (Lei et al., 2016). La figura 2 mostra l'efecte dels flavan{11}}ols sobre la vida útil del nematode. Hi ha molts tipus de flavan-3-ols, però la investigació actual s'ha centrat principalment en extractes de te i determinades classes de flavan-3-ols, com l'àcid catequínic (CA) i l'EGCG. Xiong et al. (2014) van trobar que els extractes de te negre contenen una varietat de flavan-3-ols, que poden augmentar la vida útil de C. elegans en condicions d'estrès, com ara el desequilibri de la pressió osmòtica, la radiació ultraviolada i l'estrès per calor. Aquest efecte pot estar mediat per les vies de senyalització SEK-1 i SIR-2.1/DAF{-16/SOD{-3, que podrien augmentar la resistència a l'estrès. Els cucs tractats simultàniament amb extracte aquós de te verd ric en catequines (GTE) i una dosi letal de prooxidant, és a dir, juglona, ​​van mostrar una expressió disminuïda de hsp-16.2 i una taxa de supervivència significativament augmentada en comparació amb els cucs. no rebent GTE. Va suggerir que GTE podria millorar la capacitat antiestrès dels nematodes i reduir el dany oxidatiu in vivo (Abbas i Wink, 2014). A més, es va trobar que el CA, com a compost de polifenol natural, va allargar la vida útil i va disminuir els comportaments relacionats amb l'edat de C. elegans mitjançant la regulació de la via de la mitofagia relacionada amb els gens de bec-1 i rosa{{29} }. Es va trobar que pot actuar el paper d'induir la fagocitosi mitocondrial en una fase inicial, que també va ser un període clau per afectar la vida útil (Wu et al., 2020). La mitofagia pot prevenir l'acumulació de mitocondris disfuncionals i allargar la vida útil. L'EGCG és una altra flavona àmpliament estudiada. La regulació de l'EGCG sobre la vida útil dels nematodes es veu afectada per la concentració. L'efecte sobre l'organisme es pot descriure com un efecte hormètic; és a dir, els efectes estimulants i inhibidors es generarien en dosis baixes i altes. Els efectes sobre la salut de l'EGCG depenen de l'efecte hormètic. Es va trobar que, quan la concentració era<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

ÀCID HIDROXIBENZOIC

L'àcid hidroxibenzoic es distribueix àmpliament en verdures i fruites i es pot sintetitzar a partir de polifenols pels bacteris intestinals. S'ha confirmat que activa Nrf2 (Juurlink et al., 2014), cosa que suggereix que podria tenir efectes anti-envelliment sobre els nematodes mitjançant la via de senyalització Nrf2. A més, l'àcid hidroxibenzoic 4- podria allargar la vida útil dels nematodes mitjançant l'activació de DAF-16/FOXO mediada per SIR- 2.1/SIR{-2, que no va demostrar cap relació amb Via DR i IIS. També pot augmentar la resistència a l'estrès en condicions d'estrès osmòtic, tèrmic i oxidatiu (Kim et al., 2014). Mitjançant anàlisis bioinformàtiques, es va trobar que l'aspirina altera l'expressió dels gens, que estan implicats en el metabolisme dels greixos, com ara acs-2, ech-1.2 i cpt-5, que es poden estendre. la longevitat de C. elegans mitjançant l'activació de DAF-12 i DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 és un receptor hormonal nuclear que pot ser iniciat per insulina/IGF-1 i TGF- i té un paper important en el metabolisme, la longevitat i el desenvolupament reproductiu de C. elegans. Com és sabut per tothom, el component principal de l'aspirina és l'àcid salicílic. Com a isòmer de l'àcid hidroxibenzoic, suggereix que l'àcid hidroxibenzoic podria influir en l'expressió dels gens implicats en l'antioxidació i el metabolisme dels greixos.

ÀCID HIDROXICINÀMIC

L'àcid hidroxicinàmic i els seus derivats, l'àcid cafeic, són abundants en fulles de te, vi negre i cafè. Es va informar que els extractes de grans de cafè verd (GCE), que es componen principalment d'àcid clorogènic (CGA) i el seu derivat, 5- àcid cafeoilquínic (5-CQA), tenen efectes beneficiosos sobre la longevitat i la reproducció. en C. elegans. L'estudi també va indicar que, en comparació amb els CGE rics en 5-CQA pur, els CGE rics en 5-CQA tenen un efecte anti-envelliment més fort, la qual cosa confirma fermament que podria ser una millor opció utilitzar el barreja de compostos bioactius en lloc d'una sola molècula bioactiva (Amigoni et al., 2017). Al mateix temps, també es va trobar que CGA i els seus isòmers, com ara 5-CQA i 4- àcid cafeoilquínic (4-CQA), actuaven aigües amunt de l'AKT en la via IIS. i després van exercir els seus efectes de prolongació de la vida i anti-envelliment principalment mitjançant DAF-16 i els seus factors d'estrès aigües avall, HSF-1, SKN-1 i HIF-1 (Zheng et al. al., 2017). A més, l'àcid p-cumàric, un altre derivat de l'àcid hidroxicinàmic, pot millorar la capacitat de resistir l'estrès oxidatiu mediat per SKN-1-i l'estrès osmòtic mediat per OSR-1- (OSR-1 pot regular negativament l'activitat). de la via MAPK) (Yue et al., 2019).

LIGNANS

Es van aïllar sis lignans de llavors d'Arctium lappa, i es va trobar que tots tenien propietats anti-envelliment i que regulaven l'expressió de daf-16 i junk-1 (Su i Wink, 2015). La brossa-1 es considera un regulador positiu de daf-16, la qual cosa indica que els lignans tenen una activitat que promou la vida a través de la cascada JNK-1/DAF- 16. La sesamina és un component important de lignan del sèsam i té diversos efectes que promouen la salut. Aquesta sesamina no només podria allargar la vida dels nematodes, sinó que també podria reduir la toxicitat de la placa amiloide (A) de la malaltia d'Alzheimer (AD) (Keowkase et al., 2018). També es va trobar que la resistència dels nematodes a l'estrès físic i alguns bacteris patògens no es podia millorar amb la sesamina, però podria protegir els nematodes de l'estrès oxidatiu causat per les toxines, que es deu en part a l'efecte hormètic indirecte de la sesamina. A més, es va trobar que la sesamina podria exercir el paper anti-envelliment a través dels gens que constitueixen la via IIS (daf-2 i daf{-16) i la via MAPK (pmk{-1 i la{{ 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 és una cinasa que juga un paper important en la defensa immune i la longevitat a la via MAPK. A més, la sesamina també pot actuar com a imitador de DR. Sesamin depèn de SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, un modulador autofàgic BEC-1 i daf-15, que codifica l'objectiu del soci d'unió a TOR rapinyaire, per promoure la longevitat (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). La inhibició de la via TOR és un altre mètode d'intervenció conegut per allargar la vida útil. DR podria induir l'autofàgia i activar DAF-16 mitjançant la inhibició de la cinasa TOR (Cypser et al., 2013). BEC-1 és necessari per a la longevitat induïda per la sobreexpressió de sir- 2.1. Actualment, SIRT1, TOR i AMPK es coneixen com a vies de senyalització associades a DR. A diferència d'altres anàlegs de DR, és probable que la sesamina estigui implicada en gairebé totes les vies conegudes relacionades amb la DR, que poden allargar la vida útil.

S'ha observat que un altre lignan, és a dir, el pinoresinol augmenta la translocació nuclear de DAF-16, però no té cap efecte sobre la longevitat dels nematodes i no té capacitat reguladora de la resistència a l'estrès i la resistència a l'oxidació. Tot i que mostra una forta resistència a l'oxidació in vitro, els seus efectes funcionals en els organismes necessiten més estudis a nivell molecular (Koch et al., 2015).

STILBENES

El representant més important dels compostos d'estilbè és el resveratrol, que es deriva principalment de pells de raïm, llavors de raïm, vi negre (Salehi et al., 2018), nabius, cacauets i algunes herbes medicinals tradicionals xineses, com el ruibarbre (Malaguarnera, 2019). ), i polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). El resveratrol se sol recomanar com a suplement dietètic per mantenir l'equilibri redox i retardar l'envelliment (Desjardins et al., 2017).

Es considera que l'activació de sirtuïnes és un mecanisme important de la longevitat mediada pel resveratrol. La investigació va trobar que el resveratrol pot activar SIR-2.1 i després allargar la vida dels nematodes mitjançant la regulació de bec-1 per induir l'autofàgia (Morselli et al., 2010). Lee et al. (2016) van trobar que el resveratrol no necessita exercir els seus efectes sobre la salut mitjançant DAF-16 després d'activar SIR-2.1, la qual cosa indica que podria haver-hi altres vies reguladores aigües avall de SIR-2. 1, mentre que Yoon et al. (2019) van trobar que SIR-2.1 depèn de DAF-16 per a la seva funció, de manera que el paper de DAF{-16 en la longevitat induïda pel resveratrol necessita més estudis. A mesura que avança la investigació, els científics han après més sobre el mecanisme de com funciona el resveratrol per retardar l'envelliment. L'efecte del resveratrol en l'extensió de la vida pot no funcionar completament de manera dependent de la sirtuïna. Com a analògic de DR, el resveratrol pot allargar la vida útil mitjançant AAK-2, un factor clau en la via AMPK, i sense l'associació de DAF-16. Similar a SIR-2.1, MPK-1 també és un dels reguladors clau per a l'extensió de la vida útil (Yoon et al., 2019). Tanmateix, la seva contribució a l'extensió de la vida mediada pel resveratrol és completament independent de SIR-2.1, i tenen diferents gens reguladors aigües avall. MPK-1 també es coneix com a homo ERK humà que actua promovent la translocació nuclear de SKN-1 aigües avall i s'identifica per primera vegada com un factor de longevitat (Okuyama et al., 2010). El resveratrol pot alleujar el dany causat per les ROS i allargar la vida dels nematodes sota pressió (Chen et al., 2013). A més, els dos derivats del resveratrol recentment sintetitzats tenen una activitat biològica i antioxidant més forta que el resveratrol. La seva forta capacitat antioxidant també pot regular DAF-16, SKN-1 i SIR{-2.1 en la via del senyal d'activitat redox (Fischer et al., 2017).

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】