El paper de l'Esm-1 en la malaltia renal diabètica: més que un biomarcador

Malaltia renal diabètica(DKD), onefropatia diabètica, és unmalaltia debilitantobservat en el 40% dels pacients amb diabetis (1). És una epidèmia global i és la causa més freqüent d'ERC i d'ESKD de nova aparició.DKDés una malaltia complexa i múltiple, amb superposades diverses estructurals, fisiològiques, hemodinàmiques iFlcomponents inflamatoris, tots els quals donen lloc a una disminució progressiva de la GFR, un estat immunocompromès i un augment del risc demalaltia cardiovascular. No obstant això, malgrat la importància d'aixòprocés de la malaltia, fins fa poc l'estàndard d'atenció per frenar la seva progressió es limitava essencialment al control de la hiperglucèmia, juntament amb el tractament de la hipertensió mitjançant inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina o bloquejadors del receptor d'angiotensina màxim tolerats. Tot i que aquesta estratègia és eficaç, la prevalença global de DKD s'ha mantingut relativament constant durant les últimes tres dècades (malgrat els avenços en el tractament de les complicacions diabétiques en general), i les possibilitats d'acabar amb ESKD segueixen sent inacceptablement altes (2,3). En conseqüència, s'ha fet un gran esforç per identificar els mecanismes subjacents que contribueixen a la progressió de la DKD, amb l'objectiu de desenvolupar noves estratègies terapèutiques. Aquests estudis han donat lloc a l'addició de nous fàrmacs, com ara inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa-2 i antagonistes selectius dels receptors de mineralocorticoides no esteroides al nostre arsenal terapèutic. Altres agents (e.g., bloquejadors d'endotelina, agonistes de Nrf2, etc.) també s'han investigat, però amb diferents graus d'èxit. Està clar, però, que els nostres enfocaments terapèutics actuals no són universals o completament efectius, ni exempts d'efectes adversos. Per tant, continua la recerca de descobrir nous mecanismes i objectius terapèutics. En aquest número deRonyó360, Zhenget al. (4) examinar si les espècies endotelialsFifiLa molècula c I (Esm-1), o Endocan, és un d'aquests objectius potencials (figura 1).

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

Esm-1 és un proteoglicà soluble de 50 kD secretat per cèl·lules endotelials vasculars de diversos òrgans i està present en nivells baixos en el sèrum de subjectes sans. Els seus nivells són més elevats al ronyó, principalment als glomèruls, la qual cosa planteja la possibilitat que pugui tenir un paper especialment important en la modulació de la funció glomerular i, conseqüentment, de la lesió renal (5). Tot i que l'Esm-1 sol expressar-se a nivells baixos en condicions basals, està regulat per nombroses citocines proinflamatòries, incloses IL-1b i TNF-a, i al seu torn provoca l'extravasació de leucòcits mitjançant interaccions amb ICAM{ {6}} i VCAM-1 (6). Per tant, no és d'estranyar que els seus nivells siguin elevats en condicions caracteritzades per inflamació, incloent trastorns renals i cardiovasculars com hipertensió, ERC, poliquisme.malaltia de ronyó, itrasplantament de ronyórebuig. De fet, Yilmaz et al. va informar que es troben nivells més alts d'Esm-1 sèric en estadis avançats de la ERC per totes les causes i s'associen a un augment del risc de mort cardiovascular en pacients amb ERC. Les concentracions d'Esm-1 es van correlacionar positivament amb l'estadi de CKD i negativament amb eGFR (7). Aquesta correlació també s'ha informat en receptors detrasplantaments de ronyóamb diversos graus d'insuficiència de l'empelt renal (8). Cal assenyalar, però, que tot i que aquests estudis suggereixen que l'ESM-1 pot ser un marcador útil en la CKD, ofereixen poca informació sobre la seva contribució a la patobiologia del procés de la malaltia o els mecanismes pels quals actua.

Tot i que la preponderància dels estudis suggereix un paper per a Esm-1, almenys com a biomarcador de l'ERC, el seu paper en la DKD és molt menys clar. Esm-1 augmenta en el plasma de pacients amb diabetis tipus 2, especialment aquells amb glucèmia mal controlada, és un factor de risc independent per a la disfunció endotelial i s'ha informat que es correlaciona amb l'albuminúria (9,10). A més, l'adhesió a les directrius de l'Associació Americana de Diabetis va reduir els nivells d'albuminúria i Esm-1 (10). Tanmateix, a diferència d'altresmalalties renals i cardiovasculars, les associacions entre Esm-1 i DKD han estat més contradictòries (9,11), potser a causa de la multitud de factors inflamatoris i altres presents en el medi diabètic.

Aquest estudi de Zheng et al. avança la nostra comprensió del paper d'Esm-1 a DKD; proporciona una forta evidència del seu paper fisiopatològic, introdueix coneixements mecanicistes en les seves accions i millora la nostra comprensió del seu paper com a biomarcador en la DKD humana (4). L'estudi és l'extensió lògica del seu anterior (5), on van trobar que la inducció de la diabetis provocava augments de l'ESM-1 glomerular (ARNm i proteïnes). Una observació clau va ser que va augmentar menys en els ratolins DBA/2, que són més susceptibles a desenvolupar DKD, que en una soca de ratolins més resistents a la DKD (ratolins C57BL/6), augmentant així la possibilitat que actués com a modulador. , en lloc d'un simple marcador de l'activitat de la malaltia (és a dir, s'hauria esperat una resposta millorada en els animals susceptibles a la DKD si només fos un marcador de l'activitat de la malaltia). Aquest potencial per ser un modulador va ser recolzat encara més pels seus estudis en què van demostrar que l'ESM-1 inhibia la transmigració de leucòcits i augmentava la infiltració de leucòcits en ratolins DBA/2 en comparació amb ratolins resistents a DKD. Aquestes troballes van portar els autors a plantejar la hipòtesi que Esm-1 és un modulador de la lesió renal en DKD i que la seva deficiència relativa en els ratolins DBA/2 va contribuir a augmentar la seva susceptibilitat a la DKD. Van provar aquesta hipòtesi determinant si el rescat dels nivells d'Esm-1 en ratolins diabètics DBA/2 (utilitzant estratègies de sobreexpressió) va millorar el desenvolupament de lesions renals. A continuació, van realitzar l'experiment invers en què van eliminar Esm-1 en ratolins resistents a la DKD i per determinar si això els faria més susceptibles a lesions diabètics.

Les principals conclusions d'aquest estudi proporcionen proves irrefutables que Esm-1 pot modular la lesió renal en ratolins diabètics. Sobreexpressar-lo va protegir els ratolins DBA/2 contra el desenvolupament de l'albuminúria i l'esgotament del procés del peu del podòcit, canviant essencialment el seu fenotip d'una soca de ratolí sensible a DKD a una de resistent a la DKD. Mentre que noquear Esm-1 va tenir l'efecte invers; va augmentar la susceptibilitat dels ratolins C57BL/6 a DKD, bàsicament transformant-los en una soca susceptible de DKD. Aquests canvis eren independents de qualsevol canvi en la glucèmia o el pes corporal i, per tant, semblaven estar més directament relacionats amb els mecanismes aigües avall de lesió renal. Com que la nefropatia diabètica progressiva s'associa amb l'acumulació de leucòcits als glomèruls (12) i Esm-1 pot atenuar l'extravasació de leucòcits (13), els autors van examinar si la manipulació de l'expressió d'ESM-1 alterava el recompte de leucòcits glomerulars. Els autors van trobar una correlació inversa entre els nivells plasmàtics d'Esm-1 i la infiltració de leucòcits glomerulars. Aquestes troballes estan d'acord amb un estudi anterior que mostra que nivells més alts d'Esm-1 es correlacionen amb la disminució de leucòcits glomerulars CD451 (13). Tanmateix, la sobreexpressió d'Esm-1 no va disminuir constantment els leucòcits glomerulars, ni els leucòcits glomerulars es van correlacionar amb l'albuminúria en el seu model. Per tant, el paper de l'Esm-1 en la infiltració de leucòcits no està clar. En canvi, malgrat l'efecte inconsistent sobre els leucòcits, els estudis transcriptòmics suggereixen que Esm-1 impedeix la regulació a l'alça induïda per la diabetis de diverses vies dependents de l'interferó, la qual cosa suggereix que la modulació de les vies inflamatòries encara pot estar implicada en l'efecte protector. d'Esm-1.

En un conjunt final d'experiments, els autors intenten extrapolar les troballes dels rosegadors als humans. Però la seva anàlisi transversal no va poder mostrar una relació entre els nivells d'Esm-1 circulants i la DKD. Això sembla contrastar amb els seus estudis sobre rosegadors i estudis humans anteriors, que van trobar que l'Esm-1 enriquit amb glomerular és relativament deficient en pacients amb DKD en comparació amb voluntaris sans (5,14). Aquesta discrepància pot haver estat deguda a factors de confusió, a diferents contribucions d'Esm-1 generades per diversos òrgans als nivells sistèmics d'ESM-1 i a la curta durada del seguiment. La inconsistència trobada en aquest i altres estudis planteja la preocupació que la simple mesura dels nivells sistèmics d'Esm-1 pot no ser suficient per explicar els efectes localitzats de l'Esm-1 sobre elmicroambient glomerular, i limitaria la seva utilitat com a simple biomarcador. Tanmateix, els canvis longitudinals en la seva expressió en el plasma o l'orina poden ajudar a avaluar el risc de progressió o fins i tot servir com a marcador de progressió o resposta a la teràpia (com es va suggerir anteriorment) (10). De fet, els autors proporcionen proves preliminars d'això en la seva cohort prospectiva que es va seguir de manera longitudinal. Van trobar que nivells més baixos d'Esm-1 en pacients amb normoalbuminúria prediuen la progressió cap a micro o macroalbuminúria. Aquestes possibilitats requereixen més estudi

En conclusió, aquests estudis suggereixen que Esm-1 es pot afegir a la llista de mecanismes adaptatius mitjançant els quals elreacciona el ronyóen resposta a diversos estímuls nocius. Sembla actuar d'una manera anàloga al sistema hemo-oxigenasa, en què s'indueix en resposta a l'estrès o lesions cel·lulars i després inicia cascades de senyalització que són de naturalesa protectora. En conseqüència, si la seva expressió es millora, la lesió tissular es redueix, però si la seva expressió s'humiteix, aleshores la lesió tissular s'agreuja. De la mateixa manera, una expressió basal més alta pot conferir resistència addicional al desenvolupament de la malaltia, mentre que una expressió basal més baixa pot donar lloc a una major susceptibilitat a aquesta. Aquest estudi ha demostrat amb elegància aquest efecte i ha iniciat una interrogació dels mecanismes implicats. Per al desenvolupament de possibles dianes terapèutiques és necessària una comprensió completa dels patrons d'expressió, tant a nivell local com sistèmic, i dels mecanismes pels quals Esm-1 exerceix els seus efectes sobre la fisiopatologia del microambient glomerular durant la DKD. Aquest estudi és un pas important en aquesta direcció.

Divulgacions L. Juncos informa que té acords de consultoria amb AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical i Vifor Pharmaceuticals; informes que reben honoraris de Fresenius Critical Care; i informes que tenen un paper d'assessorament o lideratge amb els comitès editorials de Frontiers in Pharmacology, JASN iRonyó360. Tots els autors restants no tenen res a revelar.

Referències

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Malaltia renal diabètica:Reptes, progrés i possibilitats.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Canvis en les complicacions relacionades amb la diabetisals Estats Units, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: La nova biologia dels mecanismes de la malaltia renal diabèticai implicacions terapèutiques.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotelial cell-specificmolècula-1 inhibeix l'albuminúria en ratolins diabètics.Ronyó3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transcriptoma enllaça específiques de cèl·lules endotelialsdeficiència de molècula-1 amb susceptibilitat a la nefropatia diabètica.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifino G, Campo S,Campo GM: Endocan, una novel·la aFLFLmarcador inflamatori, està regulat a l'alçaen condròcits humans estimulats amb IL-1 beta.MolBioquímica cel·lular476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Els nivells d'endocan plasmàtic s'associenenFLFLinflamació, anomalies vasculars, esdeveniments cardiovasculars,i supervivència en la malaltia renal crònica.Ronyó Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan correlacionat amb elfase de malaltia renal crònica i deteriorament renalreceptors de trasplantament.Transplantament Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Avaluació denivells d'endocan i d'endoglina en la malaltia renal crònicaa causa de la diabetis mellitus.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: un jugador clau del sistema cardiovascularmalaltia.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop