El paper de la microbiota intestinal i els metabòlits en la regulació de la resposta immune en l'enteritis induïda per fàrmacs

Resum

L'enteritis induïda per fàrmacs és una malaltia inflamatòria que canvia la morfologia i la funció de l'intestí com a conseqüència del dany del medicament. Amb l'augment de l'abús de drogues en els darrers anys, la incidència d'enteritis associada a drogues augmenta en conseqüència i es converteix en una malaltia important que afecta la salut i la qualitat de vida dels pacients. Per tant, dilucidar la patogènesi de l'enteritis induïda per fàrmacs i trobar eines diagnòstiques i terapèutiques rendibles s'han convertit en els focus de recerca actuals. La microbiota intestinal i els metabòlits regulen la resposta immune, jugant un paper clau en el manteniment de l'homeòstasi a l'intestí. Nombrosos estudis han trobat que molts medicaments poden induir trastorns de la flora intestinal, que estan estretament relacionats amb el desenvolupament d'enteritis induïda per fàrmacs. Per tant, aquest article analitza el paper de la microbiota intestinal i els metabòlits en la regulació de la resposta immune, i proporciona una direcció de recerca bàsica i estratègies de referència clínica per a l'enteritis induïda per fàrmacs, tenint en compte les aplicacions i perspectives existents.

Beneficis de cistanche tubulosa-enfortir el sistema immunitari

Paraules clau: enteritis induïda per fàrmacs, microbiota intestinal, metabòlits de la microbiota, immunitat innata, immunitat adquirida

Introducció

L'enteritis induïda per fàrmacs és una alteració morfològica i funcional de l'intestí després de l'exposició a algun compost farmacològic (Hamdeh et al. 2021b), les manifestacions clíniques inclouen diarrea, vòmits, restrenyiment, pèrdua de pes, hemorràgia de la mucosa o anèmia i, en casos greus, estenositat. , perforació, xoc i fins i tot mort (Brechmann et al. 2019). En el passat, sovint es passava per alt l'amenaça de l'enteritis induïda per fàrmacs per a la salut de la població, però gradualment està guanyant atenció generalitzada a mesura que augmenta la incidència. S'ha informat que la prevalença de la diarrea associada als antibiòtics és del 23% en nens (Guo et al. 2019) i del 25% en adults (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) van identificar que el 33% dels receptors de trasplantament renal tenien enteritis induïda per fàrmacs, principalment colitis amb micofenolat mofetil (MMF). La incidència de ruptura de la mucosa de l'intestí prim va ser tan alta com el 51% en aquells que prenien fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE) a llarg termini (Hara et al. 2018). Donat l'ús cada cop més estès de medicaments, l'enteritis induïda per fàrmacs s'ha convertit en una àrea essencial de recerca. Davant d'enterocolitis associada a fàrmacs, la presentació clínica inespecífica i la identificació del fàrmac causant suposen un repte per diagnosticar. Malgrat la conveniència de les proves d'interrupció, quan els símptomes persisteixen, els metges poden intentar experimentar amb eines impopulars i cares, com ara marcadors d'inflamació i proves de permeabilitat (Grattagliano et al. 2018). Per a la teràpia, hi ha inconvenients amb els corticoides, els biològics i els tractaments quirúrgics existents (Chen et al. 2021). Una investigació en profunditat sobre els mecanismes patògens de l'enterocolitis associada a fàrmacs ajudarà a desenvolupar estratègies diagnòstiques i terapèutiques més econòmiques, segures i efectives, que han avançat considerablement en els darrers anys. Els estudis han proporcionat proves que la interacció entre la flora intestinal i els medicaments té un paper clau en el desenvolupament de l'enteritis induïda per fàrmacs. La microbiota intestinal manté l'homeòstasi intestinal mitjançant interaccions dinàmiques amb els sistemes immunitaris innats i adaptatius de l'hoste. No obstant això, els fàrmacs poden induir una desregulació immune alterant la composició i la funció de la flora intestinal, que al seu torn provoca inflamació intestinal i danys als teixits (Grattagliano et al. 2018, Maseda i Ricciotti 2020). Per tant, aquest article pretén discutir el mecanisme de regulació de la microbiota intestinal de la resposta immune intestinal en l'enteritis induïda per fàrmacs i l'aplicació relacionada dels avenços de la investigació per proporcionar suport teòric per a més investigacions.

cistàche tubulosa - Tractar el restrenyiment

La microbiota intestinal modula la resposta immune intestinal

La microbiota intestinal consta d'uns 100 bilions de microorganismes, inclosos bacteris, virus, fongs i protozous, que funcionen principalment en el metabolisme dels nutrients, la síntesi de substàncies i les barreres biològiques (Di Tommaso et al. 2021) i viuen en simbiosi mútuament beneficiosa amb els seus hostes. en termes immunològics, metabòlics, endocrins i neurològics (Riccio i Rossano 2020). El sistema immunitari intestinal es compon principalment de la flora intestinal, cèl·lules epitelials especialitzades, ganglis mesentèrics, cèl·lules immunitàries innates i adaptatives i metabòlits associats (Vancamelbeke i Vermeire 2017).

L'abundant evidència d'investigació suggereix que la microbiota intestinal té un paper crucial en la regulació del sistema immunitari intestinal (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Microbiota intestinal i metabòlits en la immunitat innata

Àcids grassos de cadena curta (SCFA)

Els SCFA són els metabòlits derivats més abundants a la llum intestinal, que es produeixen per fermentació anaeròbica de la microbiota intestinal, incloent acetat, propionat, butirat, etc. (Yoo et al. 2020). En la immunitat innata, els SCFA inhibeixen l'expressió de l'òxid nítric sintasa inducible (iNOS), el factor de necrosi tumoral (TNF-) i la interleucina -6 (IL-6) als macròfags mitjançant l'activació dels receptors acoblats a proteïnes G. (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). D'altra banda, els SCFA indueixen l'alliberament de prostaglandina E2 i IL-10 dels monòcits i suprimeixen l'expressió de la proteïna quimiotàctica dels monòcits-1 (MCP{-1), que en conjunt contraresta la resposta inflamatòria (Parada Venegas). et al. 2019). Zhang et al. (2016) van trobar que el butirat va millorar l'acetilació del promotor d'IL-6 i TNF a través de l'efecte inhibidor de les histones desacetilases (HDAC), reduint així la unió de l'ARN polimerasa II al promotor i inhibint la síntesi de citocines als mastòcits. De manera depenent de GPR43-, els SCFA promouen l'expressió de la proteïna III derivada dels illots regenerats (RegIII) i -defensines a les cèl·lules epitelials intestinals del ratolí (IEC) mitjançant l'objectiu mecanicista de la rapamicina (mTOR) i el transductor i activador de senyal. de les vies de senyalització de la transcripció 3 (STAT3), limitant així la invasió bacteriana i mantenint l'homeòstasi de la mucosa (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) van demostrar que el butirat activa STAT3 de manera dependent del receptor IL-10, que al seu torn regula l'expressió de la proteïna d'unió estreta claudin2 (CLDN2) i redueix la permeabilitat epitelial. En inhibir directament la prolil hidroxilasa domPh.D. (Ph.D.), els SCFA promouen l'expressió estable d'hipòxia-inducible factor-1 (HIF-1 IEC IEC, per a la regulació de gens com CLDN1 i mucina 2 (MUC2) per millorar la funció de barrera intestinal ( Wang et al., 2021a) A més, els SCFA també regulen la transcripció dels gens de la mucina a les cèl·lules caliciformes per promoure la producció de la capa de moc (Rooks i Garrett 2016).

herba de cistanche- Tractar el restrenyiment

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabòlits del triptòfan

Com a aminoàcid essencial, el triptòfan pot ser convertit per la flora intestinal en metabòlits com la triptamina i l'indol, que al seu torn participen en la regulació de les funcions corporals (Gasaly et al. 2021). En activar el receptor d'hidrocarburs aril (AhR), els metabòlits del triptòfan no només redueixen els nivells d'ARNm de TNF- i IL-8 als IEC i augmenten l'abundància de proteïnes d'unió estreta (Liang et al. 2018), sinó que també impulsen el secreció d'IL-22 per les cèl·lules limfoides innates del grup 3 (ILC3), que juntes mantenen l'homeòstasi intestinal (Shinde i McGaha 2018). L'estudi d'Alexeev et al. (2018) també van demostrar que l'àcid indolepropiònic (IPA) exerceix efectes antiinflamatoris mitjançant la senyalització de l'epiteIL-10L{- 10 intestinal d'una manera dependent de l'AhR. L'IPA també promou la integritat de la barrera intestinal activant el receptor X de pregnane (PXR), regulant a la baixa l'expressió de TNF epitelial intestinal i millorant les unions estretes (Venkatesh et al. 2014). Àcids biliars secundaris (SBA) Els àcids biliars (BA) es produeixen a partir del colesterol al fetge i es modifiquen per la microbiota intestinal per produir SBA, com l'àcid desoxicòlic (DCA) i l'àcid litocòlic (LCA), que al seu torn tenen un paper clau en l'activitat fisiològica. regulació (Kiriyama i Nochi 2021). SBA afavoreix la polarització dels macròfags del tipus M1 al M2 activant GPR131 i disminueix l'expressió de gens proinflamatoris com l'interferó gamma (IFN-) i IL-1 (Biagioli et al. 2017). A més, l'SBA pot reduir l'expressió IL-6 als macròfags de manera dependent del receptor farnesoide X (FXR) (Kiriyama i Nochi 2021). DCA i LCA mantenen la integritat de la barrera epitelial activant FXR per augmentar l'expressió de pèptids antimicrobians a l'IEC (Ding et al. 2015) (Fig. 1).

Microbiota intestinal i metabòlits en la immunitat adquirida

SCFA

En la immunitat adquirida, el butirat pot regular a l'alça l'expressió de la caixa de forkhead p3 (Foxp3) i promoure la T reguladora (diferenciació de cèl·lules T mitjançant la millora de l'acetilació d'histona H3 a les cèl·lules T (Sugihara i Kamada 2021). A través de l'efecte inhibidor dels HDAC, els SCFA augmenten significativament el factor de creixement transformador 1. (TGF 1) en IEC mitjançant el factor de transcripció de la proteïna d'especificitat 1 (SP1) d'una manera depenent de GPR43-, promovent així l'acumulació i la diferenciació de cèl·lules Treg a l'intestí (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). Els SCFA també van induir l'expressió d'IL-10 i aldehid deshidrogenasa 1a1 (Aldh1a1) en macròfags intestinals i cèl·lules dendrítiques (DC) mitjançant GPR109a, promovent així la diferenciació de cèl·lules T en cèl·lules Treg i inhibint Desenvolupament de cèl·lules Th17 (Singh et al. 2014). A més, per a les cèl·lules Th17, l'àcid valeric no només promou l'augment de la secreció d'IL-10 mitjançant la mediació de la millora de la glucòlisi, sinó que també exerceix una activitat inhibidora de l'HDAC per reduir la IL-17 una expressió, que ajuda a mantenir l'homeòstasi intestinal (Luu et al. 2019). El butirat activa les vies STAT3 i mTOR mediades per PR43 i regula a l'alça l'expressió de la proteïna de maduració 1 (Blimp-1) induïda per limfòcits B a les cèl·lules Th1, que al seu torn afavoreix la secreció d'IL-10 i inhibeix la impulsió inflamatòria a les cèl·lules Th1 ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) van demostrar que els SCFA poden augmentar significativament els nivells d'acetil coenzim A i la massa mitocondrial a les cèl·lules B, a continuació, promoure la síntesi d'àcid palmític i augmentar els nivells de metabolisme cel·lular per donar suport a l'activació de les cèl·lules B i la producció d'anticossos. Això es fa en part a través de la via mTOR. Els SCFA també van regular l'expressió de gens com Xbp1, Irf4 i Aicda per promoure la diferenciació de cèl·lules B (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) van demostrar que la unió de l'acetat a GPR43 en DC és fonamental per impulsar la producció d'immunoglobulina A (IgA) a les cèl·lules B. Luu et al. (2019) van trobar que el valerat no només va inhibir significativament l'apoptosi de les cèl·lules reguladores B (Breg), sinó que va induir la secreció IL-10 de les cèl·lules Breg per exercir efectes antiinflamatoris, el mecanisme dels quals es creu que està relacionat amb una millora. glucòlisi i activació de la proteïna cinasa activada per mitogen p38 (p38 MAPK).

Metabòlits del triptòfan

Cervantes-Barragan et al. (2017) van trobar que el bacteri simbiòtic Lactobacillus utilitza metabòlits de triptòfan per activar AhR a les cèl·lules T CD4+, que al seu torn regula a la baixa el factor de transcripció ThPOK, indueix CD4+CD{8 + T intraepitelial doble positiva. cèl·lules per mantenir l'homeòstasi intestinal. Els metabòlits del triptòfan també afavoreixen la transcripció de IL-22 a les cèl·lules T mitjançant l'activació de AhR, mantenint la integritat de la mucosa (Gasaly et al. 2021). A més, l'IPA pot promoure la T reguladora tipus 1 (diferenciació cèl·lula-cèl·lula, que al seu torn secreta alts nivells d'IL-10 (Aoki et al. 2018). L'àcid indol-3-làctic indueix efectes antiinflamatoris. mitjançant la inhibició de la polarització de les cèl·lules proinflamatòries Th17 d'una manera activant AhR (Wilck et al. 2017). De manera semblant a la unió a AhR, la quinurenina promou la diferenciació de cèl·lules T a les cèl·lules T CD25+FoxP3+ (Mezrich). A més, els metabòlits del triptòfan poden induir la diferenciació de cèl·lules B de manera dependent de GPR{20}}, afavorint així la secreció d'anticossos (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

SBA

Hang et al. (2019) i Paik et al. va demostrar que 3- oxoLCA i isoLCA van inhibir la diferenciació de cèl·lules proinflamatòries Th17 en unir-se al receptor orfe relacionat amb retinoides-t (ROR t), que al seu torn redueix la producció d'IL-17a, atenuant la inflamació intestinal ( Paik et al 2022). La unió de l'isoDCA a FXR en els DC no només redueix les propietats immunoestimuladores dels DC, sinó que millora la producció de cèl·lules cel·lulars, equilibrant així la resposta immune (Campbell et al. 2020). L'isoalloLCA també millora la diferenciació de cèl·lules Treg generant espècies reactives d'oxigen mitocondrial (Hang et al. 2019). En canvi, en estudiar ratolins genèticament defectuosos, Song et al. (2020) van trobar que l'eix del receptor de vitamina D SBA és fonamental per regular l'homeòstasi de ROR + Tregs a l'intestí, però no està associat amb la regulació de Foxp3+ Treg. A més, el DCA inhibeix l'activació de NF-κB a les DC per GPR131, que al seu torn inhibeix l'expressió de gens proinflamatoris, inclosos IL-1, IL{-6 i TNF- (Hu et al. 2021).

Figura 1. Microbiota intestinal i metabòlits en la immunitat innata. La diafonia entre la flora intestinal i el sistema immunitari innat pot estar mediada per metabòlits de la flora, així com per IEC i cèl·lules immunitàries. Els SCFA es poden unir als GPCR per regular la secreció de substàncies antiinflamatòries com ara -defensines i substàncies inflamatòries, inclòs el TNF- per part dels IEC i les cèl·lules immunitàries. A més, els SCFA modulen els IEC a través de múltiples vies de senyalització per promoure la producció de capa de moc. SBA regula l'expressió de substàncies immunitàries, com ara pèptids antimicrobians, per part dels macròfags i IEC mitjançant la unió a GPR131 i FXR. Els metabòlits del triptòfan modulen la secreció de substàncies immunes com IL-22 per part dels IEC i ILC3 mitjançant la unió a PXR i AhR. IECs: Cèl·lules epitelials intestinals; SCFA: àcids grassos de cadena curta; GPCRs: receptors acoblats a proteïnes G; IL: interleucina; TNF-: factor de necrosi tumoral-; SBA: àcids biliars secundaris; FXR: receptor farnesoide X; ILC3s: 3 cèl·lules limfoides innates; PXR: receptor Pregnane X; AhR: receptor d'hidrocarburs aril.

Els components de la flora

A part dels metabòlits, els components de la pròpia flora també estan implicats en la regulació de la immunitat intestinal. La flagel·lina bacteriana pot activar el receptor 5 de tipus toll (TLR5), que condueix a la diferenciació dels limfòcits B per produir IgA per neutralitzar l'activitat del patògen i prevenir la infecció (Yoo et al. 2020). El lipopolisacàrid (LPS) de Bacteroides vulgatus estimula la secreció d'IL-10 pels macròfags per a una activitat antiinflamatòria (Di Lorenzo et al. 2020). A més, el polisacàrid A (PSA) de Bacteroides fragilis pot induir la diferenciació de cèl·lules T humanes en cèl·lules Tr1, que al seu torn afavoreix l'expressió IL-10 per mantenir l'homeòstasi intestinal (Arnolds et al. 2022). L'exopolisacàrid (EPS) de Bacillus subtilis inhibeix àmpliament l'activació de les cèl·lules T i, per tant, regula les respostes inflamatòries mediades per les cèl·lules T (Jenab et al. 2020). El peptidoglicà del component de la paret cel·lular de Clostridium butyricum (PGN) indueix l'expressió de TGF 1 en DC mitjançant la via ERK mediada per TLR2-, promovent la producció de cèl·lules Treg a l'intestí, i la senyalització autocrina de TGF -Smad3 afavoreix encara més l'expressió de TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Fig. 2).

Figura 2. Microbiota intestinal i metabòlits en la immunitat adquirida. La diafonia entre la flora intestinal i el sistema immunitari adquirit pot estar mediada per la flora i els seus metabòlits, així com per les cèl·lules immunitàries. Els components de la flora, com la flagel·lina, poden regular les cèl·lules immunitàries i promoure la secreció d'anticossos, IL-10, etc., mitjançant la unió als TLR. Els metabòlits de la flora, com els SCFA, poden unir-se als GPCR per activar diverses vies de senyalització que promouen la secreció de substàncies immunes com IL-10 i activen les cèl·lules immunitàries. Els metabòlits del triptòfan regulen les cèl·lules immunitàries com les cèl·lules B i les cèl·lules T en unir-se a GPR35 i AhR, promovent la secreció de mediadors antiinflamatoris i anticossos com la IL-10. SBA inhibeix la secreció de mediadors inflamatoris com la IL-6 en unir-se a receptors com FXR, afavorint la generació de cèl·lules Treg i suprimint les cèl·lules Th17. TLR: receptor de tipus Toll; IL: interleucina; SCFA: àcids grassos de cadena curta; GPCRs: receptors acoblats a proteïnes G; SBA: àcids biliars secundaris; FXR: receptor farnesoide X; AhR: receptor d'hidrocarburs aril.

Enteritis induïda per fàrmacs

La fisiopatologia de l'enteritis induïda per fàrmacs és força complexa i multifactorial, per exemple, citotoxicitat directa, alteracions en la síntesi de prostaglandines i activació immune intestinal (Hamdeh et al. 2021a). En deixar clar que l'estabilitat de la flora intestinal és essencial per al manteniment de l'homeòstasi immune intestinal, la inducció de trastorns de la flora intestinal per fàrmacs ha adquirit un interès especial. Els trastorns de la microbiota intestinal són canvis en la composició i funció de la microbiota intestinal que tenen efectes nocius sobre la salut de l'hoste a través de canvis en la qualitat i la quantitat de la mateixa microbiota intestinal, la seva activitat metabòlica i la distribució local (Yoo et al. 2020), com ara com a major susceptibilitat de l'hoste a diverses malalties immunes, inflamatòries i al·lèrgiques de l'intestí i dels òrgans distals (Wang et al. 2019b). Això es caracteritza per la proliferació de bacteris patògens, la pèrdua de simbionts i la pèrdua de diversitat (Levy et al. 2017). Se suposa que les alteracions de la microbiota intestinal i la consegüent desregulació de la immunitat intestinal tenen un paper important en el desenvolupament de l'enteritis induïda per fàrmacs. A continuació, es discutiran per separat els mecanismes patògens pels quals els fàrmacs causants comuns de l'enteritis induïda per fàrmacs causen una interrupció de la microbiota intestinal, provocant una desregulació del sistema immunitari intestinal i el consegüent dany a l'intestí.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Antibiòtics

Com un dels agents causants més comuns de l'enteritis induïda per fàrmacs, la regulació a l'alça dels gens de resistència als antibiòtics i l'aparició de soques de bacteris resistents causades per antibiòtics són una preocupació important de salut pública per als investigadors (Grattagliano et al. 2018). En particular, la transferència horitzontal de gens de resistència és més freqüent en el tractament d'antibiòtics d'ampli espectre, predisposant bacteris patògens resistents als fàrmacs d'alta densitat a colonitzar i créixer a l'intestí (Andremont et al. 2021), provocant una desregulació immune i promovent inflamació intestinal. Com un dels patògens resistents comuns a l'enteritis associada als antibiòtics (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile pot produir toxines com TcdA i TcdB, interrompre les unions estretes i induir l'apoptosi en els IEC i promoure l'alliberament de mediadors inflamatoris com el TNF. - , IL-1 , IL{-6 i IL{-8 de macròfags i monòcits, i indueixen la infiltració de neutròfils (Chandrasekaran i Lacy 2017, Yoo et al. 2020), donant lloc al desenvolupament de complicacions com ara diarrea, colitis pseudomembranosa, megacolon tòxic i fins i tot la mort (Srisajjakul et al. 2022).

A més de tot l'anterior, els antibiòtics poden induir danys inflamatoris a l'intestí provocant la pèrdua de la diversitat de la flora normal i la disbiosi. Kim et al. (2021) van demostrar que la vancomicina va reduir l'abundància relativa de Bacteroidetes i Firmicutes i va augmentar l'abundància relativa de Proteobacteris i Fusobacteris. Això conduirà a una reducció dels SCFA, particularment del propionat, que al seu torn redueix l'efecte inhibidor dels HDAC, promou la secreció IL-17 per les cèl·lules T δ i impulsa el procés inflamatori (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) van trobar que l'ampicil·lina redueix el nivell de secreció d'IL-22 a les ILC del ratolí alterant la microbiota, i després redueix l'expressió de RegIII i la funció de barrera intestinal deteriorada. Un altre estudi va avaluar la microbiota intestinal d'adults amb una 1-setmana d'intervenció amoxicil·lina-àcid clavulànic i va trobar un augment significatiu de l'abundància de Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), que va promoure nivells elevats de LPS i butirat, provocant un augment. Secreció d'IL-6 i IL{-1 i danys per IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), provocant esdeveniments de defecació semblants a la diarrea (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) van demostrar que in vitro el cocultiu de cèl·lules mononuclears de la làmina pròpia intestinal humana i clons de cèl·lules iNKT de pacients amb malaltia inflamatòria intestinal amb aigua fecal estèril (FW) pretractada amb vancomicina van revelar una inclinació Th1/Th17 en CD4 + poblacions de cèl·lules T; d'altra banda, el metronidazol va provocar la polarització de les cèl·lules iNKT cap a la producció d'IL10. Finalment, van concloure que diversos tractaments amb antibiòtics podrien afectar la capacitat de la microbiota intestinal per controlar la inflamació intestinal alterant l'estructura de la comunitat microbiana i els metabòlits de la microbiota. El metronidazol provoca una reducció de Bacteroidetes i disminueix els nivells d'acetat i butirat, que al seu torn condueix a una reducció de l'expressió de Muc2, factor de trefoil intestinal 3 (TFF3) i molècula semblant a la resistina (Relm) a les cèl·lules caliciformes, provocant un aprimament de la capa interna de moc. i alterant la funció de barrera intestinal (Wlodarska et al. 2011). L'estreptomicina pot augmentar la tensió inflamatòria de la mucosa (Litvak et al. 2018) disminuint l'abundància de Firmicutes i reduint la producció de productes de fermentació per inhibir la senyalització del receptor activat pel proliferador de peroxisomes (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), alterant la hipòxia epitelial i reduint Treg. nombres de cèl·lules. A més, l'augment de l'oxigenació epitelial afavoreix la secreció de molècules immunitàries com les espècies reactives d'oxigen o els nitrats, que exerceixen estrès oxidatiu sobre la flora i fins i tot són utilitzats per patògens específics per colonitzar (Reese et al. 2018) i agreujar el desenvolupament de fàrmacs induïts. enteritis.

AINE

Com un dels fàrmacs més utilitzats a la clínica, els AINE poden causar una sèrie d'efectes adversos gastrointestinals, com ara sagnat, ulceració i perforació (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). En els darrers anys, nombrosos estudis han demostrat que la flora intestinal juga un paper important en el procés (Maseda i Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) van demostrar que el diclofenac agreuja la inflamació afavorint la unió de PGN i àcid lipoteicoic a TLR-2 mitjançant bacteris grampositius modulants, que activa la senyalització NF-κB depenent de MyD88- i allibera TNF i IL{{ 9}}. A més, el diclofenac redueix significativament el Lactobacillus i disminueix l'expressió d'ocludina, perjudicant l'efecte protector de la barrera intestinal (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). La indometacina impulsa l'enterocolitis induïda per fàrmacs induint el creixement excessiu de bacteris gramnegatius, promovent la unió de LPS a TLR4 per activar la proteïna receptora 3 (NLRP3) semblant a nod, donant lloc a l'alliberament de citocines proinflamatòries com TNF- i IL{{19} } , i induint la infiltració de neutròfils (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) van trobar que la indometacina pot provocar un augment de Bacteroides, Akkermansia i Parasutterella, i una disminució de Turicibacter i Porphyromonadaceae, que va debilitar la resistència a la colonització a bacteris patògens com C. difficile, agreujant així el desequilibri de l'homeòstasi intestinal. En induir la disminució de Clostridiales, la indometacina pot provocar una secreció reduïda d'àcid butíric, mucina fecal i nivells d'IgA, que al seu torn perjudiquen la funció de barrera intestinal (Kawashima et al. 2020). Aquests SCFA com l'àcid acètic i l'àcid butíric probablement es van produir en el procediment de l'ordre Clostridiales com a bons bacteris a l'intestí que descomponen els sacàrids resistents a la digestió. A més, la indometacina pot provocar una proliferació excessiva d'enterococs, que segreguen glucuronidasa (GUS) i, per tant, afavoreixen el procés de metabòlits de la indometacina modificats hepàticament, augmentant l'exposició als fàrmacs a la mucosa intestinal i agreujant el dany inflamatori (Mayo et al. 2016, Wang et al., 2016). al. 2021b).

MMF

Com a fàrmac immunosupressor, el MMF s'utilitza àmpliament en trasplantaments de medul·la òssia i d'òrgans sòlids i diverses malalties autoimmunes (Farooqi et al. 2020). Les dades suggereixen que els pacients amb MMF poden presentar restrenyiment (38%), diarrea (45%) i colitis (9%) (Farooqi et al. 2020). Tot i que els mecanismes subjacents no s'han dilucidat, els estudis han trobat que l'enterotoxicitat de la MMF requereix que la microbiota intestinal l'iniciï i la mantingui (Flannigan et al. 2018). El MMF provoca una disminució de l'abundància de Bacteroidetes i Firmicutes (Jardou et al. 2021), que al seu torn redueix la producció de SCFA, disminueix l'efecte inhibidor dels HDAC, augmenta l'expressió d'IL-6 i IL{{8 }} en macròfags i DC locals, afavoreix els processos inflamatoris i el dany dels teixits, provocant complicacions com la pèrdua de pes, la diarrea i la colitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). A més, el MMF pot estar implicat en l'enriquiment gènic per a la biosíntesi de LPS (Flannigan et al. 2018). L'augment dels nivells de LPS intestinal no només activen TLR4 per millorar l'activació de la via de senyalització de NF-κB i promouen la secreció de TNF i IL-1 (O'Mahony et al. 2022), sinó que també pertorben les unions estretes o augmenta la permeabilitat epitelial intestinal. , comprometent la funció de barrera de la mucosa (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) van trobar que la MMF va promoure selectivament l'enriquiment dels bacteris que expressen el gen GUS a l'intestí del ratolí (Zhang et al. 2021). En canvi, GUS regenera l'àcid micofenòlic (MPA) escindant el metabòlit MMF glucurònid àcid micofenòlic (MPAG), allargant així la vida mitjana de l'AMP i augmentant l'exposició intestinal a l'AMP (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). L'MPA pot inhibir l'absorció de líquids intestinals interrompre la replicació de les cèl·lules epitelials i fins i tot pot afectar la funció general de la barrera intestinal alterant la funció de la unió estreta i induint una apoptosi cel·lular massiva, induint així la inflamació intestinal (Bentata 2020).

Inhibidor de la bomba de protons (PPI)

La seguretat dels IBP, que s'apliquen habitualment per al tractament de trastorns relacionats amb l'àcid gàstric, s'ha qüestionat recentment. Tot i utilitzar-se per alleujar els efectes secundaris gastrointestinals causats pels AINE, s'ha trobat que els IBP agreugen el dany intestinal induït per AINE (Grattagliano et al. 2018). Es planteja la hipòtesi que això està relacionat amb una disminució en la producció de metabòlits d'indol a causa de la reducció de l'abundància de Lactobacillus johnsonii causada per PPI, reduint així la secreció d'IL-22 i pèptids antimicrobians (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). et al. 2021). A més, un estudi de Yuji et al. va establir que l'ús crònic d'IPP pot promoure el creixement excessiu de bacteris intestinals prims (SIBO) (Naito et al. 2018). L'efecte inhibidor dels IBP sobre la secreció d'àcid gàstric condueix a la pèrdua de la barrera de defensa de l'àcid gàstric, permetent el creixement excessiu de Streptococcus, Escherichia coli i Klebsiella, entre d'altres. Això, al seu torn, promou nivells elevats de components bacterians i metabòlits com ara PGN, flagel·lina i amoníac (Bruno et al. 2019). PGN utilitza el domini d'oligomerització d'unió a nucleòtids (NOD) per activar les vies NF-κB, MAPK i caspasa-1, augmentar l'expressió de IL-1, TNF-, IL-6, IL-6 -12p40 i IL-8, i promouen el reclutament immune de cèl·lules com ara DC, neutròfils i monòcits, i impulsen el procés inflamatori (Potrykus et al. 2021). L'augment de la flagel·lina sobreactiva el TLR5 i indueix l'expressió de mediadors proinflamatoris com MCP-1 i el factor estimulant de colònies de granulòcits (G-CSF), que al seu torn causa danys inflamatoris (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Els efectes anteriors conjuntament condueixen al desenvolupament de símptomes com la pèrdua de pes, la diarrea i la malabsorció (Rizzatti et al. 2017).

L'estudi també va trobar que els pacients amb PPI a llarg termini tenien un risc més gran d'infecció amb bacteris patògens com C. difficile i E. coli diarreica (Bruno et al. 2019), en els quals la microbiota intestinal juga un paper important (Imhann). et al. 2016). Es planteja la hipòtesi que s'associa amb una disminució dels SCFA i un augment de LPS causat per l'expansió de proteobacteris induïda per PPI, que al seu torn provoca la secreció de citocines com TNF- i IL-1, donant lloc a la formació. i manteniment d'un entorn inflamatori (Rizzatti et al. 2017). A més, la proliferació d'anaerobi aerotolerant altera la hipòxia epitelial i interfereix amb la senyalització HIF de manera conjunta amb TNF i IL-1, provocant una reducció de la producció de moc i una disfunció de la barrera i alterant l'homeòstasi intestinal (Yoon i Yoon 2018, Malkov et al. .2021). A més, un estudi de Wauters et al. (2021) van trobar una associació entre l'augment de l'estreptococ causat pel tractament a llarg termini amb PPI i la infiltració d'eosinòfils al duodè, que va provocar a més dispèpsia i altres efectes adversos.

Altres drogues

A part dels fàrmacs tractats anteriorment, molts altres fàrmacs poden causar enteritis induïda per fàrmacs. La ciclofosfamida pot modular els canvis en la microbiota intestinal, reduint significativament els nivells de SCFA, promovent la producció massiva d'espècies reactives d'oxigen per part de cèl·lules epitelials (Yang et al. 2016) i regulant a la baixa els nivells d'ARNm de CLDN1 i zonula occludens-1 (ZO-1). {4}}) (Kong et al. 2020), que pot afectar la funció de la barrera intestinal. Els trastorns de la microbiota intestinal induïts per irinotecà van causar una producció deteriorada de BA i SCFA (Yue et al. 2021), que van reduir l'expressió CLDN1 (Wang et al. 2019c), van inhibir la proliferació i diferenciació de cèl·lules mare intestinals (Lee et al. 2018). i va provocar que la producció d'H2S perjudiqués la barrera epitelial (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) van demostrar que el 5-fluorouracil desencadena la inflamació de la mucosa intestinal afavorint l'expansió i la colonització d'Enterobacteriaceae, que augmenta els nivells de LPS per activar TLR4, regula l'expressió d'ARNm de TNF i indueix el reclutament de leucòcits (Zhao et al. 2022). A més, les Enterobacteriaceae poden modular els nivells circulants de corticosterona basal per agreujar la resposta de l'hoste als estímuls inflamatoris (Menezes-Garcia et al. 2020). Els canvis en la regulació de la microbiota intestinal de les respostes immunes causades per fàrmacs d'ús habitual es resumeixen de la següent manera (taula 1).

Modulació de la microbiota intestinal sobre la immunitat intestinal aplicada a l'enteritis induïda per fàrmacs

El paper de la microbiota intestinal i la immunitat intestinal en el desenvolupament de l'enteritis induïda per fàrmacs és inqüestionable i ofereix noves idees per a eines de diagnòstic i enfocaments terapèutics de l'enteritis induïda per fàrmacs, que encara són deficients.

Potencial diagnòstic

Com a biomarcador emergent, les vesícules extracel·lulars bacterianes (BEV) contenen patrons moleculars associats a patògens, com ara PGN i LPS (Stott et al. 2021), que poden estar implicats en el desenvolupament de múltiples malalties en influir en la senyalització immune de l'hoste (Yang et al. .2022). A partir d'anàlisis metagenòmics i metabolòmiques, els investigadors han trobat que l'estat de la microbiota intestinal i el nivell de secreció de metabòlits relacionats es poden avaluar mitjançant BEV i, per tant, avaluar indirectament la funció immune de l'organisme (Kim et al. 2020). Un estudi de Tulkens et al. (2020) van trobar que la densitat de BEV plasmàtica era més alta en pacients amb enteritis en comparació amb subjectes sans, reflectint una activitat de LPS més forta i es va associar amb l'expressió augmentada de mediadors proinflamatoris com IL-6, IL-8 i IL-8. MCP-1. Així, el BEV té el potencial com a eina de diagnòstic i avaluació de l'enteritis induïda per fàrmacs.

Enfocaments terapèutics

El trasplantament de microbiota es pot utilitzar per optimitzar la composició i la funció de les colònies transferint la microbiota intestinal de donants sans, restaurant l'homeòstasi de la microbiota intestinal del pacient i, per tant, alleujar la desregulació immune i millorar els símptomes (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . El trasplantament de microbiota fecal (FMT) pot alleujar la regulació positiva de l'expressió IL-1 i TNF induïda per la via de senyalització TLRs/MyD88/NF-κB de 5-fluorouracil i oxaliplatina i alleujar símptomes com la diarrea (Chang et al. al. 2020). La FMT també pot augmentar la integritat de la barrera epitelial restaurant el nivell de SCFA i promovent l'expressió d'unions estretes (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) van demostrar que el trasplantament de microbiota intestinal petit va provocar un augment significatiu de Lactobacillus spp. en comparació amb els ratolins no tractats, provocant una disminució d'IFN-, TNF- i IL-1, i un augment significatiu de IL-4. Per tant, s'espera que el trasplantament de microbiota sigui una de les opcions segures per a una cura efectiva de l'enteritis induïda per fàrmacs, a l'espera que es generin més proves fiables. Els probiòtics són microorganismes vius que exerceixen efectes beneficiosos sobre l'hoste modulant la flora intestinal i alleujant els trastorns de la microbiota intestinal (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) van demostrar que Lactobacillus casei varietat rhamnosus no només va revertir els trastorns de la microbiota intestinal, sinó que també va inhibir l'activitat de NF-κB, atenuant així la regulació de TNF i IL{20}} induïda per fàrmacs. Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei inhibeixen la producció excessiva d'espècies reactives d'oxigen i citocines proinflamatòries per part dels macròfags, augmentant l'activitat antimicrobiana intestinal i millorant la barrera epitelial intestinal (Monteros et al. 2021). La combinació de Bifidobacterium longum i lactoferrina va inhibir la inflamació intestinal modulant la via TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). En resum, els probiòtics també seran un punt calent en el tractament de l'enteritis induïda per fàrmacs.

A mesura que avançava l'exploració, els investigadors van descobrir que els extractes d'herbes també podrien tenir un paper en l'enteritis induïda per fàrmacs modulant la flora intestinal. Qu et al. (2021) van trobar que el ginseng fermentat va reduir els nivells d'expressió de TLR4 i NF-κB restaurant l'abundància de la flora intestinal per alleujar els símptomes de colitis en rates amb diarrea associada a antibiòtics. Els polisacàrids de Schisandra chinensis indueixen un augment de Blautia i Lachnospiraceae i una disminució d'Erysipelatoclostridium i Ruminococcus, afavorint la secreció de SCFA, que al seu torn van inhibir la secreció d'IL-8 i TNF- mediada per la via NF-κB, i va alleujar la símptomes d'enteritis induïda per antibiòtics (Qi et al. 2019). Els flavonoides totals de Glycyrrhiza uralensis van alleujar la pèrdua de pes induïda per irinotecà i l'escurçament del còlon modulant la flora intestinal i regulant a la baixa els nivells d'expressió de TNF-, IL-1 i IL{-6 (Yue et al. 2021) . Per tant, s'espera que l'aplicació d'herbes medicinals sigui la direcció futura del tractament de l'enterocolitis induïda per fàrmacs. Tot i que es va dedicar molt espai a descriure la inducció de la inflamació intestinal per fàrmacs, és innegable que alguns medicaments poden formar part de l'estratègia de tractament. Els investigadors han descobert que l'estaquiosa afavoreix la proliferació de Lactobacillus i Akkermansia, que al seu torn provoca la disminució d'IL-6, IL{-10, IL-17a i TNF-, millorant la inflamació intestinal ( He et al. 2020b). La unió de la vitamina D als receptors colònics de vitamina D augmenta l'abundància de bacteris beneficiosos i inhibeix l'activitat NF-κB estimulada pels bacteris, reduint la inflamació intestinal (Battistini et al. 2020).

La dieta també pot controlar la flora intestinal per regular la inflamació intestinal. La dieta mediterrània regula la producció de metabòlits com ara SCFA i SBA augmentant l'abundància de Faecalibacterium prausnitzii i Eubacterium, i després afavoreix l'augment del nivell del factor antiinflamatori IL-10 i el nivell de factors proinflamatoris com el C-reactiu. proteïnes, IL-2 i IL{-17 disminueixen (Ghosh et al. 2020). En conclusió, els investigadors necessiten més exploració i generalització per proporcionar noves estratègies per a l'aplicació clínica (taula 2).

Taula 1. Alteracions de la microbiota intestinal i canvis corresponents en la resposta immune causats per fàrmacs d'ús habitual.

Taula 1. Continuació

Taula 2. Enfocaments terapèutics per a l'enteritis induïda per fàrmacs mitjançant la modulació de la resposta immune mitjançant la regulació de la microbiota intestinal

Conclusions i perspectives

Els fàrmacs contribueixen al desenvolupament de l'enteritis induint alteracions en la microbiota intestinal i els metabòlits, provocant la secreció de mediadors proinflamatoris, infiltració de cèl·lules inflamatòries i danys a la barrera intestinal. La investigació continua millorant la nostra comprensió de la malaltia i proporciona noves estratègies diagnòstiques i terapèutiques. No obstant això, queden nombroses preguntes molt rellevants però sense resoldre: queden molts mecanismes per dilucidar en el procés de desregulació immune causada pel trastorn de la flora intestinal i els metabòlits induïts per fàrmacs. Ateses les diferències en el sistema immunitari, el desenvolupament de models humanitzats per substituir els models animals amb una investigació bàsica limitada contribuirà al progrés en aquest camp (Yoo et al. 2020). Els biomarcadors personalitzats basats en l'especificitat de la flora intestinal poden ajudar a identificar les persones en risc i, per tant, guiar l'ús clínic de fàrmacs. Per exemple, el tipus i la dosi de medicaments es poden determinar en funció de la tolerància del pacient a l'exposició als fàrmacs, en lloc d'una adherència general a les directrius clíniques i els intervals mitjans de la població. A més, l'avaluació de la susceptibilitat als probiòtics també pot ajudar a adaptar els règims de tractament individualitzats i millorar l'eficàcia de la implantació. En conclusió, la investigació sobre la microbiota intestinal i els metabòlits en la immunitat intestinal és molt prometedora en l'enteritis induïda per fàrmacs. Tanmateix, els estudis existents encara no compleixen les necessitats clíniques i encara cal una exploració addicional.

Referències

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. L'activació de TLR-7 millora la resistència a la colonització mediada per IL-22-contra l'enterococ resistent a la vancomicina. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Els metabòlits d'indol derivats de la microbiota afavoreixen l'homeòstasi intestinal humana i murina mitjançant la regulació dels receptors d'interleucina-10. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Salva i repara la microbiota intestinal de la disbiosi induïda per antibiòtics: estat de l'art. Drug Discovery Today 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. L'àcid indol-3-pirúvic, un activador del receptor d'hidrocarburs aril, suprimeix la colitis experimental en ratolins. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. La interrupció dels gens que codifiquen els putatius polisacàrids capsulars zwitteriònics de diversos Bacteroides intestinals redueix la inducció de factors antiinflamatoris de l'hoste. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub abans de la impressió. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. El microbioma intestinal en el trasplantament d'òrgans sòlids. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. La vitamina D modula la microbiota intestinal en malalties inflamatòries intestinals. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Micofenolat: els últims fàrmacs immunosupressors moderns i potents en el trasplantament de ronyó d'adults: què hem de saber sobre ells? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. El receptor d'àcids biliars GPBAR1 regula el fenotip M1/M2 dels macròfags intestinals i l'activació de GPBAR1 rescata els ratolins de la colitis murina. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Desencadenants de colitis induïda per fàrmacs sospitoses histològicament. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Inhibidors de la bomba de protons i disbiosi: coneixements actuals i aspectes a aclarir. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. La senyalització PPAR-gamma activada per microbiota inhibeix l'expansió d'Enterobacteriaceae disbiòtica. Science 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. El metabolisme bacterià dels àcids biliars afavoreix la generació de cèl·lules T reguladores perifèriques. Nature 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri indueix cèl·lules T CD4(+)CD8alfa(+) intraepitelials intestinals. Science 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. El paper de les toxines en la infecció per Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. El trasplantament de microbiota fecal prevé lesions intestinals, la regulació a l'alça dels receptors semblants al peatge i la toxicitat induïda per 5- fluorouracil/oxaliplatina en el càncer colorectal. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. El probiòtic de la varietat Lactobacillus casei rhamnosus atenua preventivament la lesió intestinal induïda per 5-fluorouracil/oxaliplatina en un model de càncer colorectal singènic. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. La berberina millora la lesió intestinal induïda per fàrmacs antiinflamatoris no esteroides mitjançant la reparació del sistema nerviós entèric. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Gastritis/gastroenteritis eosinofílica. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Eficàcia de la medicina complementària per a les lesions intestinals prims induïdes per fàrmacs antiinflamatoris no esteroides: una revisió narrativa. Medicina (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Fisiopatologia de lesions intestinals associades a AINE a la rata: bacteris luminals i inflamació de la mucosa com a objectius de prevenció. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Vinculació de l'estructura LPS de Bacteroides vulgatus amb els seus efectes immunomoduladors sobre models cel·lulars humans.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Barrera intestinal en la salut humana i la malaltia. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Receptor nuclear d'àcids biliars FXR i malalties del sistema digestiu. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Els àcids grassos de cadena curta derivats de la microbiota intestinal regulen la producció d'IL-17 per les cèl·lules T gamma delta intestinals de ratolí i humans. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Colitis induïda per micofenolats: un informe de cas amb una revisió centrada de la literatura. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Es requereix una microbiota intacta per a la toxicitat gastrointestinal del micofenolat mofetil immunosupressor. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Paper dels receptors 1 i 2 activats per proteïnases en l'enteropatia de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Efectes protectors de la combinació de bifidobacterium longum més lactoferrina contra l'enteropatia induïda per AINE. Nutrició 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Resistència als antibiòtics. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Impacte dels metabòlits bacterians en la funció de la barrera intestinal i la immunitat de l'hoste: un enfocament en el metabolisme bacterià i la seva rellevància per a la inflamació intestinal. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Els bacteris productors de butirat complementats in vitro a la microbiota del pacient amb malaltia de Crohn van augmentar la producció de butirat i van millorar la integritat de la barrera epitelial intestinal. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. La intervenció de la dieta mediterrània altera el microbioma intestinal de la gent gran reduint la fragilitat i millorant l'estat de salut: la intervenció dietètica NU-AGE 1-any a cinc països europeus. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Enterocolitis induïda per fàrmacs: prevenció i gestió a l'atenció primària. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiòtics per a la prevenció de la diarrea pediàtrica associada a antibiòtics. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Agent immunomodulador potent flagel·lina bacteriana. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Colitis induïda per fàrmacs. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Article de revisió: lesió intestinal prim induïda per drogues. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Els metabòlits d'àcids biliars controlen la diferenciació de cèl·lules TH17 i Treg. Nature 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. La teràpia antiplaquetària dual no afecta la incidència de lesions de la mucosa intestinal prim induïda per dosis baixes d'aspirina en pacients després d'una intervenció coronària percutània per estenosi coronària: un estudi transversal multicèntric. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Àcids grassos de cadena curta i la seva associació amb vies de senyalització en el metabolisme de la inflamació, la glucosa i els lípids. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. L'estaquiosa modula la microbiota intestinal i alleuja la colitis aguda induïda per sulfat de dextran en ratolins. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mecanismes d'activació de l'inflamsoma NLRP3 i el seu paper en l'enteropatia induïda per AINE. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. La contribució dels metabòlits bacterians intestinals a la via de senyalització immune humana de les malalties no transmissibles. Gut Microbes 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Els àcids biliars secundaris mediats per la microbiota intestinal regulen les cèl·lules dendrítiques per atenuar la uveïtis autoimmune mitjançant la senyalització TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Els inhibidors de la bomba de protons afecten el microbioma intestinal. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Alteració del microbioma intestinal en l'enteropatia induïda per micofenolats: impactes en el perfil dels àcids grassos de cadena curta en un model de ratolí. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.