El paper de la inflamació en la malaltia renal diabètica

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung i Ju-Young Moon, et al

La malaltia renal diabètica (DKD) ha estat la principal causa de malaltia renal crònica durant més de 20 anys. Tanmateix, durant aquestes dues dècades, l'enfocament clínic d'aquesta malaltia no ha millorat gaire més enllà de l'administració d'agents hipoglucemiants, bloquejadors del sistema renina-angiotensina-aldosterona per al control de la pressió arterial i agents hipolipemiants. La proporció de pacients diabètics que desenvolupen DKD i progressen cap a la malaltia renal terminal s'ha mantingut gairebé igual. Aquesta necessitat insatisfeta de tractament amb DKD és causada per la complexa fisiopatologia de la malaltia renal diabètica i la dificultat de traduir el tractament del banc al llit, que s'afegeix a l'argument creixent que la DKD no és una malaltia homogènia. Per capturar millor l'espectre complet de la DKD en el nostre disseny de règims de tractament, necessitem eines de diagnòstic millorades que puguin distingir millor els subgrups de la malaltia. Per exemple, la DKD se situa normalment a l'àmplia categoria de malaltia renal no inflamatòria. No obstant això, els estudis d'anàlisi del transcriptoma a tot el genoma indiquen constantment l'activació de la via de senyalització inflamatòria en DKD. Aquesta revisió utilitzarà dades humanes per discutir el potencial de redefinir el paper de la inflamació en la DKD. També comentem el potencial terapèutic de la teràpia antiinflamatòria dirigida per a la malaltia renal diabètica.

Paraules clau:nefropaties diabètics; Patogènesi; Inflamació

cistanche d'herbes de dracper Nefropaties diabètics

INTRODUCCIÓ

El nombre de medicaments d'immuno-oncologia (IO) en desenvolupament el 2020 va créixer fins a 4.720, un augment del 22 per cent en comparació amb els 3.876 del 2019 i un augment del 233 per cent en comparació amb els números del 2017 [1]. Sorprenentment, el nombre d'objectius de malaltia en el pipeline també va passar de 265 el 2017 a 504 el 2020. Aquest salt quàntic en els medicaments IO està impulsat pel progrés en l'anàlisi histològica. Durant l'última dècada, els investigadors han estat capaços d'assegurar el volum necessari de dades d'exemplars de tumors i teixit normal adjacent durant les operacions de càncer per procedir ara amb l'anàlisi multiòmica d'una manera substancial. L'expressió específica de la malaltia de les dianes IO fins i tot dins del mateix tipus de càncer ara s'ha fet visible gràcies a aquesta tècnica, que al seu torn, pot obrir el camí per a una teràpia oncològica realment personalitzada.

Les troballes clíniques com la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) i l'excreció d'albúmina urinària (UAE) es poden utilitzar per diagnosticar la malaltia renal diabètica (DKD) en pacients diabètics sense biòpsia renal [2-5]. Aquests indicadors clínics de DKD són útils per reconèixer la DKD; tanmateix, té limitacions. Una biòpsia de ronyó pot refinar el diagnòstic, però la classificació existent de nefropatia diabètica només proporciona una escala de gravetat de lesions d'òrgans del ronyó [6], no indicacions dels diferents mecanismes implicats en la patogènesi de la DKD. És la raó per la qual la nostra comprensió i les opcions de tractament per a la DKD són limitades i la DKD és la principal raó per a la teràpia de substitució renal [7-10].

Les diverses vies fisiopatològiques de DKD activen una àmplia gamma de senyalització intracel·lular i factors transcripcionals com el factor nuclear kappa-B (NF-κB), els transductors de senyal de la cinasa Janus i els activadors de la transcripció (JAK/STAT) i la cinasa activada per mitògens (MAPK). ). Quins i com aquests factors fisiopatològics impliquen la progressió de la DKD, en quin punt de la seqüència d'esdeveniments no està clar. Tot i que la DKD sorgeix de trastorns metabòlics, una característica fisiopatològica de la DKD en pacients amb diabetis va acompanyada d'una inflamació crònica i estèril, com ara l'observació d'una infiltració important de cèl·lules inflamatòries en els resultats de la biòpsia renal. La inflamació continua presentant-se com un factor fisiopatològic important que cal examinar pel seu potencial com a factor causal, no només un subproducte insignificant. En aquesta revisió, parlarem del paper de la inflamació en l'inici i la progressió de la DKD en la DKD humana. També comentem les potencialitats terapèutiques que tenen com a objectiuanti-inflamatòriateràpia en DKD.

EL PAPEL DE LA INFLAMACIÓ EN LA PATOLOGIA DE LA DKD

La patogènesi de la DKD és complexa i múltiples vies impliquen diversos anys abans del diagnòstic clínic de la DKD. Els processos proinflamatoris i profibròtics durant el desenvolupament i la progressió de la DKD resulten d'alteracions metabòliques, hiperfiltració, estrès oxidatiu reactiu (ROS), activació immune i inflamatòria i fibrosi posterior [11-15]. La DKD normalment es classifica com una malaltia glomerular no inflamatòria; tanmateix, els estudis d'anàlisi de transcriptoma a tot el genoma indiquen constantment la forta presència de vies de senyalització inflamatòria [16]. Aquesta evidència està recolzada pels resultats recents de seqüenciació d'ARN d'un sol nucli amb mostres de biòpsia renal de pacients amb diabetis tipus 2 (T2D). Els ronyons diabètics tenien un augment aproximat de 7- a 8- vegades en leucòcits en comparació amb els controls, i un total de 347 cèl·lules immunitàries constaven d'un 49 per cent de cèl·lules T, un 21 per cent de cèl·lules B, un 23 per cent de monòcits i un 7 per cent. cèl·lules plasmàtiques. L'expressió de TNFRSF21 es va augmentar en el subconjunt de monòcits CD14 més diabètics infiltrats, el receptor d'interleucina 1 tipus 1 (IL1R1) es va augmentar en els monòcits CD16 més i les cèl·lules presentadores d'antigen i el receptor 1 d'interleucina 18 (IL18R1) es van augmentar en CD4 plus i CD8. més cèl·lules T [17]. Els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) i les teràpies d'incretina, inclosos els agonistes del receptor del pèptid 1 semblant al glucagó (GLP-1R) i els inhibidors de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), també actuen no només reduint el nivell de glucosa, sinó també bloquejant el mecanisme de lesió renal relacionada amb l'activació de cèl·lules immunitàries innates i la resposta inflamatòria [18-21]. Per entendre millor el paper de la inflamació en la fisiopatologia de la DKD, ens apropem a l'activació immune en pacients amb DKD, incloses les respostes immunes innates i adaptatives. També discutim la resposta inflamatòria en DKD a partir d'estudis humans (Fig. 1).

Figura 1. Activació de la inflamació en la malaltia renal diabètica. Activació de la inflamació en la malaltia renal diabètica. Diversos factors inflamatoris com el receptor de reconeixement de patrons (PRR), les citocines inflamatòries, les quimiocines, les cèl·lules immunitàries innates, les vies del complement i les cèl·lules immunitàries adaptatives estan relacionats amb l'activació de les respostes immunes i inflamatòries en la malaltia renal diabètica. ATP, trifosfat d'adenosina; AGE, producte final de glicació avançada; LCR-1, factor estimulador de colònies-1; TLR, Toll-like receptor; NLRP, domini d'oligomerització d'unió de nucleòtids, repetició rica en leucina i domini de pirina; IL, interleucina; TNF-, factor de necrosi tumoral; IFN-, interferó-; TGF- , factor de creixement transformador- ; EC, cèl·lula endotelial; TEC, cèl·lula epitelial tubular; CCL, lligand de quimiocines motiu CC; CX3CL1, CX3-C motiu quimiocina 1; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada.

Receptors de reconeixement de patrons

Receptors de tipus toll

Els receptors semblants a la membrana (TLR) i els receptors tipus Nod citoplasmàtics (NLR) són els dos sensors principals de les cèl·lules immunitàries que tenen un paper fonamental a l'hora d'iniciar la resposta immune innata mitjançant la detecció de patrons moleculars associats a patògens (PAMP) i de danys associats. patrons moleculars (DAMP). Els TLR s'expressen en diverses cèl·lules immunitàries com ara macròfags, cèl·lules dendrítiques, cèl·lules T, cèl·lules B i cèl·lules assassines naturals. Els TLR també s'expressen en cèl·lules no immunes, incloses les cèl·lules epitelials tubulars del ronyó, les cèl·lules endotelials, els podòcits i les cèl·lules mesangials [22]. TLR1, 2, 4, 5 i 6 es troben a la superfície cel·lular i detecten PAMP i DAMP com ara lipopolisacàrids bacterians, lipopèptids, flagel·lina, ADN bacterià, ARN de doble cadena i proteïnes 1 de grup d'alta mobilitat [23]. Un cop activats, els TLR senyalen mitjançant les quinases 1 i 4 associades al receptor MyD88/interleukin (IL), activant els factors reguladors de MAPK, NF-κB i interferó. En pacients amb DKD, s'ha informat que TLR2 i TLR4 contribueixen a la patogènesi inflamatòria. Els monòcits sistèmics tenen nivells d'expressió més alts de TLR2 i TLR4 en pacients amb diabetis tipus 1 (T1D) i T2D, i aquestes expressions de TLR estan correlacionades positivament amb l'hemoglobina A1C i els nivells de resistència a la insulina [24-26]. El TLR4 tubular renal està sobreexpressat i s'associa amb la infiltració de macròfags intersticials en pacients amb T2D [27]. Aquesta expressió tubular de TLR4 es correlaciona negativament amb la funció renal. El TLR4 glomerular augmenta en pacients amb T2D amb EAU o DKD manifesta i té valor pronòstic en la progressió de la malaltia renal crònica (ERC) [28].

què és un cistanche

Receptors semblants al cap

Els NLR s'expressen al citoplasma i detecten PAMP i DAMP intracel·lulars. Els NLR, inclosos el domini d'oligomerització d'unió de nucleòtids, repetició rica en leucina i domini de pirina 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 i NLRC4 (C per a CARD, activació de caspases i domini de reclutament), s'oligomeritza per formar complexos d'inflamsoma amb una proteïna adaptadora ASC (proteïna semblant a la molla associada a l'apoptosi que conté un domini de reclutament que activa la caspasa) i una proteïna efectora, la pro-caspasa 1. Aquests inicien cascades inflamatòries que condueixen a l'activació de la caspasa 1 i la secreció d'IL{{{ 17}} i IL-18 [29]. NLRP3 és l'exemple més ben estudiat de NLR en diabetis i DKD. La hiperglucèmia i la seva reordenació metabòlica relacionada podrien actuar com a DAMP detectats per NLRP3 [30,31]. NLRP3 s'activa per diversos lligands, inclosos àcids grassos, àcid úric, uromodulina, adenosina trifosfat extracel·lular, hiperglucèmia, amiloide A sèric i espècies reactives d'oxigen mitocondrial [32-35]. Les cèl·lules mononuclears residents renals (MNC), com els macròfags i les cèl·lules dendrítiques, contenen totes les parts de l'inflamsoma NLRP3 i són capaços de segregar citocines proinflamatòries madures; per tant, les MNC renals pateixen piroptosi depenent de la caspasa [36,37]. A més de les MNC, les cèl·lules no immunes del ronyó, incloses les cèl·lules epitelials tubulars, els podòcits, les cèl·lules endotelials glomerulars i les cèl·lules mesangials contenen una quantitat substancial de NLRP3 [30,38-40]. Un bell estudi que avalua el paper de NLRP3 en cèl·lules no hematopoietiques sotmeses a trasplantament de medul·la òssia quimèrica va revelar que NLRP3 és important per agreujar la nefropatia diabètica [38]. Les transcripcions dels components de l'inflamsoma NLRP3 i les citocines proinflamatòries van augmentar en monòcits sistèmics de pacients amb T2D, i aquests nivells de transcripció es veuen atenuats pel tractament amb metformina [41,42]. Al ronyó diabètic humà, es va augmentar l'ARNm glomerular de NLRP3, caspasa-1, IL-1 i IL-18 [43]. Els podòcits i les cèl·lules endotelials es van identificar com la font principal d'IL-1 en la glomerulosclerosi en la DKD humana. Curiosament, la inhibició de la IL-1 per anakinra, un antagonista del receptor IL{-1, per prevenir els atacs de gota va millorar la creatinina sèrica en un petit nombre de pacients diabètics inscrits amb ERC moderada a severa [44].

Cèl·lules immunitàries innates

Breument, els macròfags i les cèl·lules dendrítiques s'infiltren al ronyó diabètic i el nombre de macròfags i cèl·lules dendrítiques es correlaciona amb el dany histològic i les mesures clíniques com els Emirats Àrabs Units i la disminució de la funció renal [45,46]. Ens enfrontem a preguntes crítiques en l'avaluació d'aquest procés. En primer lloc, com s'activen aquestes cèl·lules immunitàries innates per alteració metabòlica i hiperfiltració glomerular en condicions de diabetis? La resposta inflamatòria podria ser induïda per múltiples productes metabòlics aberrants en la diabetis, inclosa la mort cel·lular induïda per la hiperglucèmia, ROS mitocondrial, hiperuricèmia i metabòlits lipídics que serveixen com a DAMP detectats per TLR i NLR per desencadenar cèl·lules immunitàries innates [47,48]. Els productes metabòlics desregulats podrien evocar cèl·lules immunitàries directament i afectar diverses cèl·lules no immunes del ronyó per secretar quimiocines i citocines o reclutar cèl·lules immunitàries de manera indirecta. La segona pregunta implica la font de les cèl·lules immunitàries innates expandides al ronyó diabètic. La proliferació i el manteniment de les MNC requereixen un factor estimulant de colònies-1 (CSF-1), que actua exclusivament a través del receptor c-FMS. El nivell sèric de LCR dels macròfags està elevat en pacients en hemodiàlisi [49], i el LCR-1 es secreta a partir de cèl·lules epitelials tubulars proximals en el model d'ERC, inclosa la DKD [50-52]. Tenint en compte aquestes troballes, l'augment del LCR sistèmic i renal-1 a la diabetis contribueix a la proliferació i l'activació de les MNC renals. L'ubicació dels macròfags circulants als ronyons també és un problema en la DKD. S'ha informat que la resposta a l'augment de l'expressió de molècules d'adhesió com la molècula d'adhesió intercel·lular 1 (ICAM-1) i la proteïna quimioatraient monòcits 1 (MCP-1)/CCL2 (CCL2) promou la cèl·lula immune. infiltració al ronyó diabètic [53-55]. L'última consideració és la diversitat de cèl·lules immunitàries innates i la dificultat per definir l'estat de les cèl·lules immunitàries. La població de MNC renals no es divideix simplement en macròfags i cèl·lules dendrítiques, ja que els marcadors de superfície clàssics i específics com ara CD11b, F4/80 i CD68 per als macròfags o CD11c, la cadena pesada de miosina II i CD80/86 per a les cèl·lules dendrítiques. es coexpressen a les multinacionals renals. Això suggereix dificultat per diferenciar la funció entre macròfags i cèl·lules dendrítiques. Això es deu al fet que l'entorn in vivo està regulat per quimiocines complexes i plàstiques, citocines i diafonia intercel·lular. La subidentificació i la caracterització funcional de les MNC renals humanes estan limitades per la manca d'informació sobre receptors específics per al subconjunt diferenciador. Això crea un obstacle per desenvolupar l'objectiu de tractament per a les MNC renals i sistèmiques en DKD [56].

luteolina

Citocines inflamatòries

Les citocines inflamatòries són molècules polipeptídiques produïdes per cèl·lules immunitàries, cèl·lules endotelials, cèl·lules epitelials i fibroblasts de manera autocrina, paracrina i juxtacrina. IL-1, IL-18, IL-6, factor de necrosi tumoral (TNF) i IL-17 són les principals citocines proinflamatòries que s'han estudiat en el desenvolupament i la progressió de la DKD [57,58]. La resposta inflamatòria estèril depèn de la senyalització IL-1 a través del receptor IL-1. IL-1 i IL-18 amplifiquen la resposta immune actuant com a molècules coestimuladores per a les cèl·lules T i les cèl·lules B. Els nivells d'IL-1 urinaris i plasmàtics en pacients amb DT2 s'associen amb marcadors de lesió de cèl·lules epitelials tubulars i podòcits proximals [59]. IL-18 és membre de la superfamília IL-1 i estimula l'alliberament d'interferó (IFN-) i modula les cèl·lules immunitàries innates i adaptatives. Tant els nivells sèrics com urinaris d'IL-18 van augmentar significativament en pacients amb DKD tipus 2 [60,61]. L'expressió tubular IL-18 renal va augmentar en pacients amb DKD tipus 2, i aquesta sobreexpressió es va induir mitjançant l'activació de la via MAPK mediada pel factor de creixement transformant - - [62]. Els nivells sèrics d'IL-18 en pacients diabètics japonesos amb normoalbuminúria van mostrar un paper predictiu en el desenvolupament de l'albuminúria i la pèrdua ràpida d'eGFR [63].

IL-6 actua com a molècula coestimuladora i reactiu de fase aguda en les cèl·lules T i B per a l'activació. El nivell sèric d'IL-6 augmenta en pacients amb DKD [64,65] i es correlaciona amb l'amplada de la membrana basal glomerular en la glomerulopatia diabètica [66]. En una cohort de pacients amb DT2, els nivells circulants d'IL-6 es van correlacionar amb els canvis ateroscleròtics i la IL-6 urinària es va associar amb la progressió de la DKD [67]. Les citocines inflamatòries urinàries, especialment IL-6 i IL{-10, poden ajudar a identificar la DKD en pacients amb DT2, fins i tot en absència dels Emirats Àrabs Units [68]. L'ARNm IL-6 s'expressa en cèl·lules glomerulars i cèl·lules intersticials en pacients amb DKD tipus 2, i la seva expressió podria estar associada amb la proliferació mesangial i la implicació en lesions renals [69].

El TNF- té múltiples accions proinflamatòries en la DKD, incloent inducció i diferenciació de cèl·lules inflamatòries, citotoxicitat a les cèl·lules renals, activació de l'apoptosi, hemodinàmica glomerular alterada, augment de la permeabilitat endotelial vascular i augment de l'estrès oxidatiu. TNF- activa la senyalització biològica a través de TNFR1 i TNFR2. En pacients amb DKD, els mapes de metilació de l'ADN de tot el genoma per als ronyons humans van destacar canvis coordinats en la senyalització immune mitjançant la metilació i l'expressió gènica, inclosa la del TNF-, i els canvis en la metilació del TNF correlacionats amb la disminució de la funció renal [70]. En pacients amb DKD, les concentracions sèriques i urinàries de TNF estan significativament elevades i estan estretament correlacionades amb els Emirats Àrabs Units [71,72]. L'expressió de TNF glomerular, però ni el receptor 1 del factor de necrosi tumoral (TNFR1) ni l'expressió TNFR2, es van correlacionar inversament amb eGFR en pacients amb DKD inscrits a l'estudi NEPTUNE [73]. Curiosament, els nivells sèrics de TNF no es correlacionaven amb l'expressió glomerular de TNF suggereix la producció de TNF intrarrenal. En una cohort de pacients amb T1D normals i microalbuminúrics (el 2n estudi renal de Joslin), TNFR1 i TNFR2 solubles en sèrum es van associar fortament amb una disminució de l'eGFR, independentment dels Emirats Àrabs Units [74]. Les cohorts d'incident tipus 2 DKD (ACCORD) i progressiu tipus 2 DKD (VA-Nephron-D) van revelar associacions de duplicació en TNFR1 i TNFR2 amb nivells de molècules de lesió renal-1 (KIM-1); el risc de resultats renals adversos va ser significatiu per a ambdues cohorts [75].

IL-17 és la citocina clau produïda per CD4 més IL-17 més cèl·lules conegudes com a cèl·lules T helper 17 i s'uneix al receptor IL-17. IL-17 té un paper fonamental en l'eliminació d'infeccions bacterianes i fúngiques. La IL-17 desregulada en la malaltia autoimmune activa diverses cascades de senyalització que condueixen a la inducció d'IL-6, TNF- , CCL2 i CCL5. Actuant com a quimioatrectors, aquestes citocines i quimiocines recluten cèl·lules immunitàries, com monòcits i neutròfils, al lloc de la inflamació. El paper de la IL-17 s'ha estudiat bé en el desenvolupament de T1D. Els pacients amb DT1 presenten nivells plasmàtics elevats d'IL-17 augmentar les cèl·lules T que produeixen IL-17- circulant i cèl·lules Th17 específiques de l'antigen dels illots [76]. Els nivells plasmàtics d'IL-17 van disminuir amb la progressió de la tolerància normal a la glucosa a la T2D amb DKD [77]. Tanmateix, es van trobar CD4 més IL-17 més cèl·lules T als ronyons de pacients amb T2D, i el nombre de CD4 més IL-17 més cèl·lules T es va correlacionar positivament amb el deteriorament de l'eGFR [78]. En aquest aspecte, la producció d'IL-17 sistèmica i local pot diferir en DKD.

Quimiocines i els seus receptors

El nom de quimiocina deriva de la capacitat d'aquestes petites citocines o proteïnes de senyalització per reclutar cèl·lules per quimiotaxi. Les quimiocines exerceixen efectes biològics unint receptors a la superfície de les cèl·lules diana. Les quimiocines s'activen a les cèl·lules renals no immunes en resposta a l'alteració hemodinàmica i metabòlica i tenen un paper crític en el reclutament de cèl·lules inflamatòries, la migració i l'adhesió cel·lular a la DKD [79]. La CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) i la quimiocina 1 del motiu CX3-C (CX3CL1, Fractalkine) s'han estudiat com a quimiocines proinflamatòries principals en DKD. CCL2, que és produït per cèl·lules epitelials tubulars renals i podòcits en ronyons diabètics, recluta cèl·lules mononuclears i cèl·lules T de memòria als llocs d'inflamació [80]. Hem investigat l'impacte del polimorfisme CCL2 (-2518 genotip A/G, transport A) en la progressió de DKD en pacients amb T2D [81]. En l'anàlisi de regressió logística, el transport de l'al·lel A va mantenir una associació significativa amb la progressió a la malaltia renal terminal (ESRD). El nivell de CCL2 d'orina en pacients amb DT2 va ser significativament més alt que en adults sans i va augmentar gradualment amb l'etapa de CKD [82,83]. L'expressió tubulointersticial de CCL2 va augmentar significativament als ronyons T2D. A més, el nivell urinari de CCL2 estava ben correlacionat amb el nombre de cèl·lules infiltrants CD68-positives a l'interstici. En canvi, els nivells sèrics de CCL2 es van mantenir similars als dels voluntaris sans. El receptor CCL2, CC quimiocines receptor 2 (CCR2), s'expressa en MNC i podòcits diferenciats. CCL2 exerceix influència sobre el citoesquelet d'actina a través de CCR2 sobre els podòcits, afectant l'esborrament del procés del peu i el desenvolupament posterior de l'albuminúria [84,85]. CCL5 recluta monòcits i cèl·lules T i té un paper actiu a l'hora d'ubicar els leucòcits als llocs inflamatoris. A l'estudi finlandès de prevenció de la diabetis, la progressió a la DT2 en individus amb sobrepès i en aquells amb tolerància deteriorada a la glucosa va ser significativament més alta en subjectes amb la concentració més alta de RANTES i menor en subjectes amb els nivells més alts de factor inhibidor de la migració dels macròfags [86]. Les mostres de biòpsia de pacients amb T2D i nefropatia manifesta van mostrar una forta regulació de CCL2 i CCL5, principalment a les cèl·lules tubulars. Hi va haver una forta correlació entre l'expressió d'aquestes quimiocines i l'activació de NF-κB a les mateixes cèl·lules [87]. L'activació de l'eix CX3CL1-CX3CR1 en pacients amb T2D s'ha estudiat en relació amb les quimiocines aterogèniques, ja que s'associen amb l'angiogènesi, la mortalitat cardiovascular i l'adhesió de monòcits als adipòcits [88,89]. El nivell plasmàtic de CX3CL1 va ser significativament més alt en pacients amb T2D en comparació amb els no diabètics [90,91]. A més, els nivells plasmàtics de CX3CL1 es van correlacionar positivament amb quimiocines i citocines inflamatòries en pacients amb T2D.

Sistema de complements

El sistema del complement és un potent efector en el sistema immunitari innat i està implicat en diverses infeccions i malalties inflamatòries com la malaltia autoimmune, la síndrome urèmica hemolítica atípica i l'hematúria paroxística nocturna. El sistema del complement està constituït per moltes proteïnes solubles i unides a la membrana, principalment proteases que responen a senyals de perill i generen un excés d'efectors immunitaris. Al ronyó, les cèl·lules epitelials tubulars proximals expressen el complement C3 i la C3 convertasa unida a la membrana, que podrien activar la via del complement intrarenal en diverses malalties renals [92-94].

Dos papers crítics de la via del complement en la patogènesi de la DKD són l'activació de la via de la lectina en resposta a les proteïnes glicates a la superfície cel·lular i les proteïnes reguladores del complement disfuncionals per glicació sota hiperglucèmia de llarga durada [95]. Un estudi de cohort de 95,202 individus de la població general seguit durant 10 anys va revelar que una concentració inicial elevada de complement C3 es va associar amb un augment del risc de retinopatia diabètica, nefropatia i neuropatia. [96]. L'anàlisi del transcriptoma diferencial dels primers ronyons diabètics i els controls no diabètics coincidents van revelar cinc vies canòniques diferents. Entre aquestes vies, la via del complement es va canviar de manera més significativa a la DKD primerenca [97]. En una cohort de 326 pacients amb T2D seguits durant 15 anys, es va associar un valor més elevat de lectina d'unió a la manosa (MBL) amb una relació de risc de 2,6 per al desenvolupament de la proteinúria i el deteriorament de la funció renal [98]. El mateix grup va publicar dades de 1.564 pacients amb DT1 amb un seguiment mitjà de 5,8 anys; Els valors de MBL es van correlacionar significativament amb els Emirats Àrabs Units i van predir l'aparició de la malaltia renal en fase terminal [99]. Les mostres d'orina de pacients amb DT2 amb proteinúria es van analitzar mitjançant espectrometria de masses dirigida i van mostrar un baix risc d'IRT amb CD59 d'orina alt, un inhibidor de la formació del complex del complement terminal (proporció de perill [HR], 0,50; confiança del 95 per cent). interval [IC], 0,29 a 0,87) [100]. En mostres de biòpsia de pacients amb T2D, els dipòsits de C1q es van associar amb fibrosi intersticial i atròfia tubular (IFTA), inflamació intersticial i lesions vasculars. En comparació, els pacients amb dipòsits de C3c van obtenir una puntuació alta en IFTA i esclerosi global [101]. Els pacients amb deposició de C1q tenien un nivell de proteïna urinària significativament més alt i un eGFR significativament més baix. L'expressió de C5a tubular renal va augmentar en pacients amb DKD i la intensitat d'expressió de C5a es va correlacionar amb la progressió de DKD [102].

Cèl·lules immunitàries adaptatives

La infiltració de cèl·lules T i B al ronyó diabètic no s'ha observat tan àmpliament com la infiltració de cèl·lules immunitàries innates. Els resultats d'estudis recents han posat de manifest el paper de les cèl·lules immunitàries adaptatives en malalties metabòliques, inclosa la DKD; particularment, un augment de les cèl·lules Th1 i Th17 i una disminució de les cèl·lules Treg en resposta a la hiperglucèmia són trets diferents de les cèl·lules immunitàries adaptatives en DKD. Es va informar d'una activació millorada dels perfils circulatoris Th1 i Th2 suprimits en pacients amb T2D amb proteinúria [103]. En persones amb DT2, Th1 i Th17 circulants van augmentar proporcionalment a l'albuminúria. Les citocines sèriques característiques dels subconjunts Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) i Th17 (IL{-17) es van incrementar en persones amb DKD en correlació amb l'albuminúria [104]. Hem demostrat que un augment marcat de cèl·lules CD4 plus, CD8 plus i CD20 plus a l'àrea glomerular i tubulointersticial i el nombre de cèl·lules CD4 plus i CD20 plus es correlaciona amb la quantitat de proteinúria en pacients amb DT2 (Fig. 2) [105] . La infiltració de cèl·lules T juxtaglomerulars sembla tenir un paper en l'alteració hemodinàmica de la T1D relacionada amb l'activitat del sistema local d'angiotensina [106,107].

Figura 2. Infiltració de limfòcits renals en ronyons humans diabètics tipus 2. Immunotinció per a cèl·lules CD4 plus, CD8 plus i cèl·lules CD20 plus en pacients control i pacients amb diabetis mellitus tipus 2 (DM). En comparació, hi ha una infiltració significativa de cèl·lules CD4 plus, CD8 plus i cèl·lules CD20 plus a l'interstici als ronyons diabètics. Adaptat de Moon et al., amb permís de Karger Publishers [105].

NOU ASSESSAMENTS PER REGULAR LA INFLAMACIÓ A DKD

La pentoxifilina (PTX) és un derivat de la metilxantina amb diversos efectes, inclosa la prevenció de l'agregació plaquetària, la millora del flux sanguini i la modulació immune [108,109]. El mecanisme d'acció de la PTX és inhibir les fosfodiesterases 3 i 4 que regulen principalment l'adenosina monofosfat cíclic missatger secundari intracel·lular (AMPc). L'augment de l'AMPc per PTX activa la proteïna cinasa A, donant lloc a una producció atenuada de citocines inflamatòries incloses IL-1, IL-6 i TNF- [110,111]. L'assaig PREDIAN [112] va avaluar els efectes renoprotectors del PTX i la teràpia de bloqueig del sistema renina-angiotensina (RAS) en 169 pacients blancs amb T2D, ERC en estadi 3 o 4 i Emirats Àrabs Units superiors a 30 mg/dia durant 2 anys. El grup de tractament amb PTX (1.200 mg/dia) va tenir una disminució de la proteinúria i la concentració urinària de TNF i una disminució de l'eGFR (2,1 ml/min/1,73 m2 en el grup PTX vs. 6,5 ml/min/1,73 m2 en el grup placebo). Les preguntes no resoltes dels assaigs clínics de PTX provenen del nombre reduït de pacients i de la curta durada de l'estudi. Tampoc es va avaluar el resultat renal dur, ESRD o mort renal. Un assaig clínic en curs amb PTX (NCT03625648) s'adreça a pacients d'alt risc segons el "mapa de calor" del Kidney Disease Improving Global Outcomes en pacients amb T2D i CKD estadi 3 o 4 [113]. El resultat principal d'aquest estudi és el temps per a la ESRD o la mortalitat per totes les causes en 2.510 pacients inscrits. Els resultats podrien respondre preguntes sobre els problemes actuals de PTX a DKD (taula 1).

Es van avaluar els efectes de barcitinib, un inhibidor selectiu de JAK-1 i -2, sobre la proteinúria en pacients amb DT2. El barcitinib va ​​reduir la proteinúria en combinació amb el tractament amb inhibidors de RAS en un estudi de fase 2 durant 24 setmanes. De manera dependent de la dosi, el barcitinib va ​​reduir l'albuminúria entre un 20 i un 30 per cent en comparació amb el placebo sense canvis d'eGFR [114]. Els biomarcadors inflamatoris com ara CCL2 d'orina, TNFR1 sèric, TNFR2, molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars (VCAM-1), VCAM-2 i nivells sèrics d'amiloide A es van reduir en el grup de tractament amb barcitinib.

La cinasa reguladora del senyal d'apoptosi 1 (ASK1) és una proteïna quinasa quinasa activada per mitògens sensible a l'estrès que senyala a través d'una cascada de cinases aigües avall que inclouen p38 i la cinasa N-terminal c-Jun. ASK1 regula l'expressió gènica objectiu incloent gens per a citocines inflamatòries [115,116]. Selonsertib és un inhibidor selectiu d'ASK1 de molècula petita que s'ha avaluat per a l'eficàcia en la prevenció de la disminució de l'eGFR en pacients amb T2D durant 48 setmanes. L'eGFR mitjà dels dos grups no va variar significativament a les 48 setmanes; tanmateix, els investigadors clínics van trobar que selonsertib inhibia la secreció de creatinina. Després d'una anàlisi post hoc, la taxa de disminució de l'eGFR es va reduir en un 71 per cent per al grup de 18 mg en comparació amb el grup placebo entre 4 i 48 setmanes (diferència 3,11 ± 1,53 mL/min/1,73 m2 anualitzada durant 1 any; IC del 95 per cent). , 0,10 a 6,13; p nominal=0,043). Els Emirats Àrabs Units no van diferir entre el tractament selonsertib i el grup placebo [117].

S'ha investigat CCL2 com a diana antiinflamatòria en DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), l'aptàmer bloquejador de CCL2 antihumà, s'uneix i inhibeix específicament la citocina proinflamatòria CCL2.

Emapticap es va avaluar en un estudi de fase 2a per confirmar la seguretat i la tolerabilitat, així com l'efecte renoprotector i antidiabètic en pacients amb T2D amb albuminúria que prenen tractament amb inhibidors de RAS. Després de 12 setmanes, l'albumínúria es va reduir en un 29 per cent en relació amb la línia inicial (p <0,05), però="" sense="" cap="" diferència="" significativa="" amb="" el="" placebo="" [118].="" una="" anàlisi="" post="" hoc="" que="" va="" excloure="" pacients="" amb="" infraccions="" importants="" del="" protocol="" va="" mostrar="" un="" augment="" de="" la="" diferència="" dels="" emirats="" àrabs="" units="" entre="" els="" dos="" braços="" de="" tractament="" fins="" al="" 32="" per="" cent="" a="" les="" 12="" setmanes="" (p="0,014)" i="" un="" 39="" per="" cent="" a="" les="" 20="" setmanes="" (p="0).">

CCX140-B és un inhibidor selectiu de CCR2 que s'ha avaluat per determinar un efecte sobre la proteinúria en pacients amb T2D amb albumínúria. Aquest inhibidor es va prendre en combinació amb inhibidors de RAS en un estudi de fase 2 durant 52 setmanes. Els canvis dels Emirats Àrabs Units respecte al valor inicial durant 52 setmanes van ser del -2% per al placebo, del -18% per a 5 mg de CCX140-B i -11% per a 10 mg de CCX140-B. L'efecte del tractament que redueix l'albuminuria va persistir durant les 52 setmanes de l'estudi [119].

La proteïna d'adhesió vascular{{0}} (VAP-1) és una sialoglicoproteïna de superfície endotelial que té dues funcions. La VAP-1 s'indueix en condicions inflamatòries i actua com a molècula d'adhesió per al tràfic de granulòcits i limfòcits [120,121]. La VAP-1, també coneguda com a aminooxidasa que conté coure 3, posseeix activitat monoaminooxidasa i interacciona amb molècules d'adhesió de leucòcits, com ara Siglec-9 i -10. Aquests són actius a les cèl·lules endotelials dels teixits vascularitzats del ronyó. Els productes finals solubles de la seva divisió enzimàtica són peròxid d'hidrogen i aldehids reactius que condueixen a la reticulació de proteïnes i un eventual estrès oxidatiu [122]. ASP8232 és un inhibidor de molècules petites de VAP-1 avaluat pel seu efecte en la reducció de l'albuminúria en pacients amb DT2 durant un període d'estudi de fase 2 de 12-setmanes [123]. Els Emirats Àrabs Units van disminuir un 17,7% en el grup ASP8232 i van augmentar un 2,3% en el grup placebo; la diferència ajustada per placebo entre els grups va ser del -19,5 per cent (IC del 95 per cent, -34,0 a -1,8; p=0,033).

CONCLUSIONS

Els agents dirigits a la inflamació en combinació amb la teràpia de bloqueig de RAS són una tendència als assaigs clínics recents per a DKD [3,124]. Tanmateix, la dificultat per seleccionar pacients adequats que es puguin beneficiar d'un tractament antiinflamatori soscava la majoria dels intents d'avaluar correctament aquesta estratègia de tractament. A més, no tots els pacients amb DKD es beneficien de JAK-1, inhibidor de -2 o aptàmer de bloqueig de CCL2 antihumà. Algunes poblacions específiques en determinades etapes de DKD responen de manera eficient a aquests tractaments; tanmateix, els enfocaments diagnòstics clínics actuals no seleccionen per a aquests pacients. Necessitem nous biomarcadors que determinin el llindar d'inflamació per predir la progressió a DKD i serveixin com a indicadors de l'aparició de DKD fins i tot en pacients diabètics primerencs. Hem resumit les dades humanes de DKD relacionades amb la inflamació en aquesta revisió. El nivell d'evidència és baix a causa del petit nombre de pacients estudiats. La integració de dades genètiques amb dades transcriptòmiques i proteòmiques a nivell de teixit renal serà una eina poderosa per buscar biomarcadors i candidats a tractament. A partir d'aquest punt de vista, esperem que els estudis futurs ampliïn i perfeccionin la nostra comprensió del desenvolupament i la progressió de la DKD, per tal de reduir, en última instància, la necessitat de teràpia de substitució renal en DKD.

planta de cistanche

Conflicte d'interessos

No s'ha informat cap conflicte d'interès potencial rellevant per a aquest article.

Agraïments

Aquest treball va comptar amb el suport del Programa de Recerca en Ciències Bàsiques a través de la National Research Foundation of Korea finançat pel Ministeri d'Educació (Grant 2018R1D1A1B05049016).

De: "El paper de la inflamació en la malaltia renal diabètica" de Su Woong Jung i Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, vol. 36, núm. 4, juliol de 2021