El paper de les cèl·lules Th17/IL-17A en AD, PD, ALS i l'orientació de la teràpia estratègica a IL-17A Part 1
Aug 12, 2024
Resum
Les malalties neurodegeneratives són un grup de trastorns caracteritzats per la pèrdua progressiva de determinades poblacions de neurones, que finalment condueixen a una disfunció. Aquestes malalties inclouen la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (PD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA).
Les malalties neurodegeneratives són una tendència popular. A mesura que la gent envelleix, cada cop més gent comença a prestar atenció a l'impacte de la malaltia en la memòria. Les malalties neurodegeneratives són un tipus de malaltia caracteritzada per la mort de les neurones, que fa que part del cervell perdi la funció. El deteriorament d'aquesta malaltia afectarà directament la capacitat cognitiva humana, destruirà les relacions socials i provocarà un fort descens de la qualitat de vida.
Tanmateix, encara tenim l'oportunitat de prevenir o alleujar aquesta malaltia. Una de les maneres més efectives és exercitar el cor i el sistema respiratori regularment per millorar el flux d'oxigen i augmentar el flux sanguini. A més, també és essencial una alimentació saludable i un son adequat. Mantenir-se saludable serà una de les millors maneres de prevenir les malalties neurodegeneratives.
A més, podem exercitar el nostre cervell aprenent i pensant constantment per mantenir-los actius i prevenir la degeneració. També podem participar en activitats socials, viatjar, aprendre nous idiomes o habilitats, i altres activitats per estimular el cervell i augmentar la memòria. De vegades, la memòria també es pot enfortir mitjançant l'entrenament de la memòria, com augmentar la nostra capacitat de memòria presentant repetidament informació i observant-la en la nostra vida quotidiana, recordant-la constantment, etc.
Tot i que les malalties neurodegeneratives es desenvolupen ràpidament, podem controlar-les en gran mesura. En canvi, hauríem de centrar-nos en com millorar la nostra capacitat cognitiva i la nostra memòria per garantir que les nostres vides siguin millors i més satisfactòries. Per tant, hem de parar atenció a la nostra salut física i cerebral, prevenir malalties neurodegeneratives i recuperar la memòria en la gent gran mitjançant un estil de vida actiu i una alimentació saludable, un exercici adequat i un aprenentatge. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche també pot regular l'equilibri de neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement, que són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell obtingui suficient nutrició i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.
Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria
La desregulació de la via immune és una de les característiques comunes de la neurodegeneració. Recentment, hi ha hagut un interès creixent pel paper específic de les cèl·lules Th 17 T helper i la interleucina-17A(IL{-17A), la citocina més important de les cèl·lules Th 17, en la patogènesi de les cèl·lules centrals. sistema nerviós (SNC) de les malalties neurodegeneratives.
En el present estudi, hem resumit el coneixement actual sobre la funció de Th17/IL-17A, la fisiologia de Th17/IL-17A en malalties i la contribució de Th17/IL{-17 A en AD, PD i ELA.
També actualitzem les troballes sobre fàrmacs dirigits a IL-17A com a agents terapèutics potencialment immunomoduladors per a malalties neurodegeneratives.
Tot i que el mecanisme específic de Th17/IL-17A en aquest grup de malalties encara és controvertit, descobrir les vies moleculars de Th17/IL-17A en la neurodegeneració permet identificar dianes adequades per modular aquests processos cel·lulars. Les terapèutiques dirigides a IL-17A poden representar fàrmacs antineurodegeneratius potencialment nous.
Paraules clau: TH17, IL-17A, malaltia d'Alzheimer, malaltia de Parkinson, esclerosi lateral amiotròfica, teràpia dirigida.
Fons
Les malalties neurodegeneratives són un grup de trastorns caracteritzats per la pèrdua progressiva de determinades poblacions de neurones, que finalment condueixen a una disfunció. Aquestes malalties inclouen la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (PD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA).
En l'actualitat, el tractament de les malalties neurodegeneratives encara és molt difícil, per la qual cosa és molt important entendre el mecanisme fisiopatològic de les malalties neurodegeneratives.
Les malalties neurodegeneratives es caracteritzen per la susceptibilitat selectiva de certes cèl·lules nervioses, diferents agregacions de proteïnes i respostes immunitàries anormals[1]. La patogènesi de la neurodegeneració és l'acció conjunta de molts factors, i es considera que la neuroinflamació és part de la causa de la neurodegeneració.
La neuroinflamació es caracteritza per nivells elevats de mediadors inflamatoris o citocines al parènquima del sistema nerviós central (SNC) [2]. Recentment, hi ha hagut un interès creixent pel paper específic de les cèl·lules T helper 17 (TH17) i la interleucina-17A (IL{-17A), la citocina més important de les cèl·lules T 17, en la patogènesi de la SNC de malalties neurodegeneratives.
Els estudis han demostrat que l'IL-17A actua sobre múltiples cèl·lules residents del sistema nerviós central, millora la resposta neuroinflamatòria i té un paper patogènic en una varietat de malalties neurodegeneratives [3].
Tanmateix, el paper de TH17/IL-17A en les malalties neurodegeneratives encara és poc clar i contradictori. Per tant, hem resumit els coneixements actuals sobre la funció de T17/IL-17A, la fisiologia de T17/IL{{ 5}}Malalties d'Ain i la contribució de T17/IL-17A a la MA, la PD i l'ELA. També actualitzem les troballes sobre fàrmacs dirigits a IL-17A com a agents terapèutics potencialment immunomoduladors per a malalties neurodegeneratives.
Biologia de les cèl·lules Th17 i IL-17A
Les cèl·lules T17 es van reconèixer el 2005 com un llinatge diferent de cèl·lules CD4+ T helper (T) [4, 5]. La diferenciació de cèl·lules T17 requereix estimulació amb determinades citocines, incloses IL-6, IL-23, IL{-1, el factor de creixement transformant- (TGF-) i IL-21 [6– 14].
Aquestes citocines poden activar l'eix JAK-STAT3 i augmenten l'expressió de factors de transcripció, inclosos el receptor orfe retinoic (ROR) t i el ROR [15-19].
Les cèl·lules T17 aconseguirien el potencial patogènic sota l'estimulació de les citocines proinflamatòries IL-6, IL-23 i IL{-1, mentre que la citocina TGF- impulsa el desenvolupament de cèl·lules T17 protectores induint la producció de l'anti -citocina inflamatòria IL-10 [19–21].
IL-21 estimula l'expansió de les cèl·lules T17 en un bucle autòcrí [22]. IL-17A, anomenat inicialment antigen de limfòcits T citotòxics (CTLA)-8i clonat per primera vegada el 1993, és la citocina signatura de les cèl·lules T17 [23], i es va descriure com un ARN transcripthomòleg a un herpesvirus. Gen Saimiri.
El 1995, es va informar per primera vegada del receptor d'unió a IL-17-[24, 25]. A més de les cèl·lules T17, altres fonts variables també produeixen IL-17A, inclòs δT, receptor de cèl·lules T (TCR){{7 }} naturalT17, natural killer T (NKT), cèl·lules limfoides innates del grup 3 (ILC3), cèl·lules de Paneth, macròfags i microglia al SNC [26–29].
La funció de les cèl·lules Th17 i IL-17A
En primer lloc, les cèl·lules T17 poden desencadenar senyals de perill proinflamatoris, reclutar i activar granulòcits de neutròfils, regular l'expressió de factors antimicrobians i promoure l'eliminació de bacteris i fongs extracel·lulars [30, 31].
IL-17A té una capacitat important per induir l'expressió de quimiocines i citocines [3]. Les quimiocines, inclòs el lligand 1 del motiu CXC (CXCL1), CXCL2 i CXCL8, poden atraure cèl·lules mieloides a teixits infectats o lesionats [32].
Les citocines, inclòs el factor estimulant de colònies de granulòcits (G-CSF) i IL-6, poden promoure la inflamació innata provocada pel mieloide [33]. Les citocines proinflamatòries i els pèptids antimicrobians estan regulats per tenir un efecte sinèrgic per limitar el creixement excessiu de fongs [34, 35]. Per exemple, a la pell sana, la producció d'IL-17A és induïda per microflorato comensal proporciona protecció antifúngica [23].
Quan la barrera epitelial de la pell es destrueix per lesions, IL-17A pot promoure la proliferació de cèl·lules epitelials i l'eliminació d'agents patògens [36].
A l'intestí, la producció d'IL-17A és impulsada per la microbiota de l'epiteli local per proporcionar una funció antimicrobiana, i pot ajudar a controlar la disbiosi i mantenir un equilibri homeostàtic a l'intestí [37, 38]. A la laminapropia de l'intestí prim, les cèl·lules T17 poden mediar la protecció contra microorganismes patògens.
Al cervell dels pacients amb AD, l'espècie Malassezia, un dels fongs més comuns detectats pot provocar neuroinflamació activant la resposta immune T17 [39].
En segon lloc, les cèl·lules T17 i IL-17A són principalment proinflamatòries i es considera que estan associades a diverses malalties autoimmunes, com ara la psoriasi, l'espondilitis anquilosant (EA), l'artritis reumatoide (AR), el lupus eritematós sistèmic (LES) , i malaltia inflamatòria intestinal (IBD) [40].
En la psoriasi, la inflamació patògena es va promoure per la senyalització IL-17 desregulada. Les cèl·lules T17 podien infiltrar-se a les lesions de la pell psoriàsica i la inhibició de IL-17A va ser un tractament eficaç per a la psoriasi [41].
A la SA, les cèl·lules T17 i la IL-17A contribueixen a la inflamació patògena, i és eficaç utilitzar un anticòs monoclonal anti-IL-17 per tractar la SA [42].En pacients amb AR, IL{{5 }}A estava present als llocs de l'artritis inflamatòria i es va trobar un nombre més elevat de cèl·lules T IL-17+CD{4+ a la sang perifèrica, però l'eficàcia del brodalumab, un anti-IL humà-17 Un anticòs monoclonal, en el tractament de la AR va ser negatiu [40, 43, 44].
En pacients amb LES, es van identificar nivells augmentats d'IL-23, IL-21 i IL-17, que es va associar amb l'expansió de les cèl·lules T17 [40, 45]. En pacients amb IBD, es van informar nivells elevats d'IL-17 i IL-21 en sèrum[40, 46].
En tercer lloc, el paper de les cèl·lules T17 i IL-17A està indicat en la patogènesi dels trastorns autoimmunes del SNC. L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia inflamatòria crònica del SNC, i el model animal més característic d'EM és l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE), que s'utilitza per explorar la patogènesi de l'EM. Les cèl·lules T17 són un dels factors clau en l'EM i l'EAE, i l'EM es va marcar com una malaltia autoimmune mediada principalment per IL -17- [47].
En pacients amb EM, l'expressió de la transcripció IL-6 associada a IL-17A i T17-es va augmentar a les plaques desmielinitzades [48], i l'expressió gènica de IL-17 va classificar el més alt al SNC a l'autòpsia [48]. El nivell d'IL-17 insèric va ser més alt en pacients amb EM amb recaigudes i remissions [49], amb una associació amb l'activitat de la malaltia [50]. La proporció de cèl·lules T17 al sèrum va augmentar durant les recaigudes [51, 52].
En el líquid cerebral (LCR), el nivell d'IL-17A va ser elevat en pacients amb recaigudes i remissions, amb una correlació amb el nivell de disfunció de la barrera hematoencefàlica (BBB) [53].
El model de ratolí EAE va demostrar que les cèl·lules T17 podrien infiltrar-se al cervell [54] i IL-17podria alterar la BBB [55]. En el model cel·lular, es va demostrar que les cèl·lules T17 creuen la BBB i la presència de cèl·lules T17 a les lesions del SNC es va relacionar amb una neuroinflamació millorada [56].
Les cèl·lules T17 contribueixen a la interrupció de la BBB [57], promouen l'activació dels astròcits i la microglia dins del SNC i amplifiquen la neuroinflamació a l'EAE dirigint-se a les cèl·lules glials residents [58, 59].
Els estudis han demostrat que la neutralització de IL-17 podria atenuar la progressió de l'EAE alleujant la generació de citocines patògenes [60], i la gravetat de l'EAE podria millorar-se en els ratolins amb deficiència d'IL-17- [61–63]. L'estudi de fase II del secukinumab va demostrar que un anticòs monoclonal neutralitzant IL-17A podria ser eficaç per reduir l'activitat de la lesió d'RM a l'EM [64].
Cèl·lules Th17 i IL-17A en malalties neurodegeneratives
Les malalties neurodegeneratives es caracteritzen per aquesta vulnerabilitat selectiva de certes cèl·lules neuronals, agregació de proteïnes diversa i respostes immunitàries anormals[1].
Els estudis han demostrat que la IL-17A té un paper patogenicrol en diverses malalties neurodegeneratives [3].
Pel que fa a la contribució de les cèl·lules T17 i IL-17A en la malaltia d'Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson (PD) i l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA), vam recuperar sistemàticament i avaluar críticament la literatura disponible, amb l'objectiu de proporcionar un compendi per aclarir la possibles beneficis d'orientar T17/IL-17 per desenvolupar nous tractaments per a aquests pacients (Fig. 1).
Es van recuperar un total de 146 informes amb les paraules clau següents: "TH17", "IL-17", "Malaltia de Parkinson", "PD", "Malaltia d'Alzheimer", "AD", "Esclerosi amiotròfica lateral", "ALS". ", "malalties neurodegeneratives". Finalment, es van examinar sis estudis [65–70] sobre teràpia dirigida per a IL-17 (taula 1).
Cèl·lules Th17 i IL-17A a AD
La MA és la malaltia neurodegenerativa més freqüent, contribueix fins al 70% de tots els casos de demència, i té una prevalença que augmenta de manera exponencial després dels 65 anys.
Patològicament, l'AD es caracteritza per la deposició de plaques senils extracel·lulars formades per amiloide (A) i embulls neurofibril·lars intracel·lulars, com a resultat de l'acumulació de tau hiperfosforilada. Fins ara, no hi ha hagut cap alteració definitiva de la IL-17A en pacients amb AD.
Alguns estudis van trobar que els nivells d'IL-17A al sèrum, al cervell i al LCR dels pacients amb MA van augmentar, però altres estudis van informar que els nivells d'IL-17A reduïts en pacients amb MA.
Els resultats contradictoris poden ser deguts a la manca de classificació clínica [71], però una metaanàlisi recent va mostrar una correlació negativa entre la progressió de la malaltia de la MA i el nivell IL-17A del LCR [72].
Tot i així, els estudis van demostrar que els nivells plasmàtics d'IL-17 es podrien utilitzar com a biomarcador plasmàtic per distingir els pacients amb MA dels individus cognitivament saludables [73], i les concentracions de IL-17 de LCR es podrien utilitzar per identificar la degeneració lobar frontotemporal (FTD) amb patologia tau [74].
Les cèl·lules T17 activades al SNC podrien produir citocines patògenes IL-17A, reclutar neutròfils, augmentar la cascada inflamatòria i promoure la neuroinflamació i la neurodegeneració de l'AD [75, 76].
Es considera que les variacions genètiques són candidates importants per induir l'AD mitjançant la regulació de l'IL-17A [77]. L'evidència creixent va demostrar que la IL-17 va tenir un paper en la degeneració neuronal de l'AD; els mecanismes incloïen la interacció A, l'activació de la microglia, la interrupció del BBB, la neuroinflamació sistèmica, etc. [77].
For more information:1950477648nn@gmail.com
