El paper del receptor farnesoide X en la salut i la malaltia renal: un objectiu terapèutic potencial en les malalties renals Ⅱ

CONCLUSIÓ I PERSPECTIVES DE FUTUR

Entre els problemes de salut global, la morbiditat i mortalitat associadesmalalties renalsaugmenten cada any; per tant, s'han de desenvolupar estratègies eficients per prevenir i tractar aquestes malalties. Estudis sobre elexpressió específica del ronyódels receptors nuclears de les últimes dècades ens han ajudat a entendre com contribueixen aquests factorsfisiologia renali fisiopatologia. En aquesta revisió, es va parlar d'un d'aquests factors, FXR (Fig.1).

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

L'activació de FXR per agonistes téefectes protectors del ronyócontra la fibrosi, la inflamació, l'apoptosi, la ferroptosi i l'acumulació de ROS i té un paper en el metabolisme dels lípids i la glucosa. No obstant això, més estudis haurien d'explorar en detall les funcions de FXR específics del ronyó. El més important, com contribueix FXR a la regulació dehomeòstasi renalen diferents tipus cel·lulars no es caracteritza. El ronyó té diversos tipus de cèl·lules; tot i que estudis recents de seqüenciació d'ARN unicel·lular han definit l'expressió i la localització precisa dels receptors nuclears, inclosos PPARs, MR, LXRs, PXR, VDR, GR, ER i FXR, estudis que investiguen els papers funcionals d'aquests receptors nuclears mitjançant la sobreexpressió i els knockouts en regions específiques del ronyó són limitats.

També s'han realitzat molts estudis sobre els papers fisiològics i fisiopatològics dels PTM FXR, incloent l'acetilació, la fosforilació, la SUMOilació, la ubiquitinació, la glicosilació i la metilació81. Com que els PTM sovint funcionen de manera específica del teixit i del context, s'han d'estudiar els PTM FXR al ronyó, tot i que la majoria dels estudis s'han centrat en els PTM FXM al fetge. En estudis sobre FXR PTM, l'acció de FXR s'ha d'orientar a un teixit específic. Com que hi ha diversos tipus de cèl·lules al ronyó, els estudis també haurien de determinar com dirigir-se a una àrea i una cèl·lula específiques del ronyó. Per tant, els estudis relacionats haurien de centrar-se en els PTM FXR al ronyó i els papers de cadascun d'aquests PTM en diverses condicions de malaltia.

Fig. 1 Papers de FXR en la fisiologia i fisiopatologia del ronyó. Esquema del paper de FXR en la fisiologia i les malalties renals. FXR activat al ronyó regula el volum d'orina, l'osmolalitat i el metabolisme dels lípids. Té efectes protectors contralesió renal aguda, malaltia renal crònica, nefropatia diabètica, imalalties vascularsmitjançant efectes antiinflamatoris, antifibròtics, antilipogènics i antioxidants. També té un paper regulador en el metabolisme de la glucosa.

S'estan desenvolupant molts tipus d'aplicacions terapèutiques per modular l'expressió i l'activitat de FXR, i els fàrmacs aprovats per la FDA dirigits a FXR per al tractament de malalties estan en fase d'assaigs clínics. Els assaigs clínics i els estudis en curs sobre agonistes i antagonistes de FXR en diferents malalties es resumeixen a la taula 2. No obstant això, els agonistes o antagonistes de FXR per a latractament de les malalties renalsactualment no estan disponibles; s'han de desenvolupar terapèutiques segures amb pocs efectes secundaris.

Eines de manipulació genètica i nanomaterials per adirigit als ronyonsEl lliurament de fàrmacs s'ha estudiat àmpliament en els darrers anys i s'utilitzarà per modular l'expressió i l'activitat dels NR, com el FXR, per entendre el paper d'aquests receptors i el seu potencial com a estratègies terapèutiques fonamentals enmalalties renals.

REFERÈNCIES

1. Hoste, EAJ et al. Epidemiologia global i resultats de la lesió renal aguda.Nat. Reverent Nephrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Desxifrar el paradigma FXR del receptor d'àcids biliars nuclears.Nucl. Recepció. Senyal. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC i Tontonoz, P. Integració transcripcional del metabolisme pels receptors activats per esterols nuclears LXR i FXR.Nat. mossèn Mol. Cèl·lula. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. et al. Identfificatió d'un receptor nuclear per als àcids biliars.Ciència 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Els àcids biliars endògens són lligands del receptor nuclear FXR/BAR.Mol. Cel·la 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM et al. Generació de múltiples isoformes del receptor farnesoide-X mitjançant l'ús de promotors alternatius.Gen 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR i Edwards, PA Les variants estructurals naturals del receptor nuclear farnesoide X del receptor afecten l'activació transcripcional.J. Biol. Chem. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. et al. La deficiència del gen del receptor Farnesoid X (FXR) afecta la concentració d'orina en ratolins.Proc. Natl Acad. Ciència. EUA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL i Knepper, MA Un mapa complet d'ARNm i les seves isoformes als 14 segments de túbul renal del ratolí.Melmelada. Soc. Nefrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. et al. El receptor nuclear farnesoide X atenua la lesió renal aguda mitjançant l'oxidació d'àcids grassos.Ronyó Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ et al. Àcids biliars: lligands naturals per a un receptor nuclear orfe.Ciència 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. et al. Una anàlisi química, genètica i estructural del receptor d'àcids biliars nuclears FXR.Mol. Cel·la 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AM et al. Específic de teixit a tot el genomaUnió del receptor farnesoide X al fetge i l'intestí del ratolí.Hepatologia 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. et al. L'anàlisi genòmica dels llocs d'unió del receptor farnesoide X hepàtic revela una unió alterada en l'obesitat i la repressió gènica directa per part del receptor farnesoide X en ratolins.Hepatologia 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. et al. Unió a tot el genoma i anàlisi del transcriptoma del receptor X farnesoide humà en hepatòcits humans primaris.PLoS ONE 9, e105930 (2014).

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop