El paper de les histones deacetilases en el desenvolupament i la malaltia renal Part 2

HDAC i carcinoma renal

Els inhibidors de l'HDAC s'han estudiat àmpliament en diversos tipus de càncer. El carcinoma de cèl·lules renals (RCC) és el càncer de ronyó més comú i representa el 2-3% dels càncers d'adults als Estats Units [53]. Els HDAC de classe I, especialment HDAC1, 2 i 3, estan molt expressats en RCC, cosa que els converteix en objectius interessants per a la teràpia [54]. Estudis recents van demostrar que HDAC1 i HDAC2 són necessaris per al creixement i la supervivència de les cèl·lules de carcinoma renal [55]. HDAC condueix a una disminució de la E-cadherina (la molècula d'adhesió cel·lular) i el receptor del factor de creixement derivat de les plaquetes (PDGFR, un motor clau de la formació de metàstasi de RCC) [55]. El carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares (ccRCC) és la forma més comuna de carcinoma de cèl·lules renals. El ccRCC es caracteritza per la inactivació del gen supressor de tumors von Hippel Lindau (VHL) [56]. Els estudis van demostrar que HDAC1 i 6 estan molt expressats i modulen la invasió i la migració cel·lular en ccRCC [56]. Recentment, també hem detectat una major activitat d'HDAC1 i HDAC2 al tumor de Wilms, un tumor cancerós sòlid del ronyó que sorgeix de cèl·lules renals immadures (Liu et al., no publicat). En dirigir-se tant a proteïnes histones com a no histones, els HDAC tenen un paper crític en el creixement i la progressió dels tumors sòlids [57]. S'ha demostrat que HDACi indueix eficaçment l'aturada del creixement, l'apoptosi i la diferenciació de les cèl·lules canceroses i la inhibició de l'angiogènesi tumoral [57, 58].

L'evidència acumulada ha demostrat que HDACi inhibeix la proliferació de cèl·lules canceroses i indueix l'aturada del cicle cel·lular [57, 58]. El tractament amb VPA de cèl·lules RCC va provocar la detenció de G1 mitjançant la regulació de p21 [59]. A més, LBH589 (panobinostat; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) va induir la detenció G2/M de cèl·lules RCC per l'esgotament de l'aurora A i B i la baixada de Survivin [60], que va ser mediada específicament per HDAC3 i 6 [60] . Aurora A i B són serina/treonina cinases molt conservades que tenen un paper important durant la mitosi i la meiosi, especialment en la progressió del cicle cel·lular G2-M. Survivin és un membre de la família dels inhibidors de l'apoptosi (IAP), que funcionen per inhibir l'apoptosi o la mort cel·lular programada. L'aturada de G2/M també ha estat induïda per KBH-A145, un derivat de l'àcid hidroxàmic basat en -lactames que inhibeix HDAC [61]. A les cèl·lules canceroses renals humanes, KBHA145 regula p21 inhibint el reclutament de HDAC1 al promotor p21 [61]. Col·lectivament, aquestes troballes indiquen que els inhibidors de l'HDAC causen una aturada del cicle en RCC afectant els reguladors del cicle cel·lular, com ara p21, l'aurora A i l'aurora B.

Malgrat l'aprovació de la FDA per al tractament de molts càncers, l'ús terapèutic únic de l'inhibidor HDAC (HDACi) té una eficàcia terapèutica limitada contra els tumors sòlids [62]. Nombrosos estudis han demostrat els beneficis de l'ús combinatori d'HDACis amb altres agents cancerígens per tractar RCC [58]. Per exemple, VPA en combinació amb interferó de dosis baixes, o AEE788 (un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor), o RAD001 (un inhibidor de mTOR), és molt més eficaç per inhibir l'activitat HDAC i la proliferació cel·lular a les cèl·lules RCC [63]. Els resultats d'un estudi de fase I/II d'un sol braç mostren que l'addició d'entinostat inhibidor de l'HDAC de classe 1 al tractament amb dosis altes d'IL-2 en pacients amb ccRCC metastàtic podria ser beneficiós [64]. El mateix grup també va informar que la recombinació de l'inhibidor HDAC de classe II vorinostat i el bloquejador de VEGF bevacizumab és relativament ben tolerada en els assaigs clínics de fase I/II d'un sol braç [65].

Segons estudis rellevants,cistancheés una herba tradicional xinesa que s'ha utilitzat durant segles per tractar diverses malalties. S'ha demostrat científicament que posseeix propietats antiinflamatòries, anti-envelliment i antioxidants. Els estudis ho han demostratcistancheés beneficiós per als pacients que pateixenmalaltia de ronyó. Els ingredients actius del cistanche són coneguts per reduir la inflamació,millorar la funció renali restaurar les cèl·lules renals deteriorades. Així, integrantcistanchedins d'un pla de tractament de la malaltia renal pot oferir grans beneficis als pacients en la gestió de la seva condició.

Cistancheajuda a reduir la proteinúria, redueix els nivells de BUN i creatinina i disminueix el risc de seguirdany renal. A més,cistancheTambé ajuda a reduir els nivells de colesterol i triglicèrids que poden ser perillosos per als pacients amb malaltia renal.

Feu clic a Cistanche Tubulosa per a la malaltia renal

Demana més:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Les propietats antioxidants i antienvelliment de Cistanche ajuden aprotegir elronyonsde l'oxidació i els danys causats pels radicals lliures. Això millora la salut renal i redueix el risc de desenvolupar complicacions.Cistanchetambé ajuda a reforçar el sistema immunitari, que és essencial per combatre les infeccions renals ipromoció de la salut renal.

En combinar la medicina tradicional xinesa a base d'herbes i la medicina occidental moderna, les persones que pateixen una malaltia renal poden tenir un enfocament més complet per tractar la malaltia i millorar la seva qualitat de vida.Cistanches'ha d'utilitzar com a part d'un pla de tractament, però no s'ha d'utilitzar com a alternativa als tractaments mèdics convencionals.

Conclusió i perspectiva

S'ha demostrat que els HDAC, especialment els HDAC de classe I, tenen un paper crític en el desenvolupament del ronyó [4, 23, 27, 9]. El nivell d'expressió aberrant i l'activitat dels HDAC estan estretament associats amb la patogènesi i la progressió de diverses malalties renals. Molts HDACi són molt efectius en el tractament de malalties renals. En un document de revisió es va proporcionar informació completa sobre l'efecte terapèutic dels inhibidors de la histona deacetilasa sobre la malaltia renal (Chun, 2018). Es necessiten més estudis per entendre millor els mecanismes moleculars dels HDAC en la formació normal dels ronyons i les malalties renals. Els HDAC i els HDACi regulen (o alteren) l'expressió gènica canviant l'acetilació de proteïnes. Actualment, el perfil de l'acetilació de proteïnes modulada per HDAC o mediada per HDCAi als ronyons (en condicions fisiològiques o patològiques) no és ben conegut. Una anàlisi extensa de l'acetilació global de proteïnes lisina en resposta a l'eliminació d'HDAC o la inhibició de l'HDAC mitjançant enfocaments proteòmics proporcionarà nous coneixements sobre els mecanismes de regulació dels HDAC en el desenvolupament renal i obrirà noves vies terapèutiques per a la prevenció i el tractament de les malalties renals i cardiovasculars i renals associades. malalties. Nombrosos estudis van demostrar amb èxit els efectors renoprotectors dels inhibidors d'HDAC, però, la majoria d'ells són inhibidors pan-HDAC. És més probable que la inhibició d'HDAC d'ampli espectre provoqui nefrotoxicitat i es requereix el desenvolupament d'inhibidors específics d'HDAC per millorar el resultat clínic i reduir la toxicitat. La teràpia combinatòria mitjançant l'acoblament d'inhibidors d'HDAC amb agents addicionals també serà beneficiosa per al tractament. A més, una comprensió integral dels papers dels HDAC i els inhibidors d'HDAC també serà de gran ajuda per al desenvolupament de noves eines per recapitular la nefrogènesi en medicina regenerativa.

Reconeixement

Moltes gràcies al Dr. El-Dahr per llegir i editar aquest manuscrit de manera crítica. La investigació que s'informa en aquesta publicació va comptar amb el suport de l'American Heart Association (17SDG33660072), els National Institutes of Health concedeixen P50 DK096373-03 i P30GM103337.

Accés Obert

Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat als autors originals. ) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor.

Referències

1. Egger G, et al. Epigenètica en la malaltia humana i perspectives de la teràpia epigenètica. Naturalesa. 2004;429(6990):457–63.

2. Feil R, Fraga MF. Epigenètica i medi ambient: emergentspatrons i implicacions.

3. Nat Rev Genet. 2012;13(2):97–109. Marsit CJ. Influència de l'exposició ambiental en la regulació epigenètica humana. J Exp Biol. 2015;218(Pt 1):71–9.

4. Liu H, et al. Les histones deacetilases 1 i 2 regulen els programes transcripcionals dels progenitors de la nefrona i les vesícules renals.

5. Schedl A. Anormalitats renals i el seu origen en el desenvolupament.

6. Nat Rev Genet. 2007;8(10):791–802. Aguilera O, et al. Epigenètica i medi ambient: una relació complexa. J Appl Physiol (1985). 2010;109(1):243–51.

7. Beckerman P, Ko YA, Susztak K. Epigenètica: una nova manera de mirar les malalties renals. Trasplantament de Nephrol Dial. 2014;29(10):1821–7.

8. Wanner N, Bechtel-Walz W. Epigenetics of kidney disease. Teixit cel·lular Res. 2017;369(1):75–92.

9. El-Dahr SS, Saifudeen Z. Regulació epigenètica del desenvolupament renal-menú. Semin Cell Dev Biol. 2019;

10. Berdasco M, Esteller M. Epigenètica clínica: aprofitar oportunitats per a la traducció. Nat Rev Genet. 2019;20(2):109–27.

11. Timmermann S, et al. Acetilació d'histones i malaltia. Cell Mol Life Sci CMLS. 2001;58(5–6):728–36.

12. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN. Els nombrosos papers de les histones deacetilases en el desenvolupament i la fisiologia: implicacions per a la malaltia i la teràpia. Nat Rev Genet. 2009;10(1):32–42.

13. Seto E, Yoshida M. Erasers of hisstone acetylation: the histon deacetylase enzimes. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 2014;6(4):a018713.

14. Kelly RD, Cowley SM. Els papers fisiològics de la histona desacetilasa (HDAC) 1 i 2: coprotagonistes complexes amb múltiples parts principals. Biochem Soc Trans. 2013;41(3):741–9.

15. Vermeulen M, et al. L'orientació in vitro revela l'especificitat intrínseca de la cua d'histona dels complexos corepressors Sin3/histona desacetilasa i N-CoR/SMRT. Mol Cell Biol. 2004;24(6):2364–72.

16. Zhang X, et al. Activació del gen del factor de diferenciació de creixement 11 per l'inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) tricostatina A i repressió per HDAC3. Mol Cell Biol. 2004;24(12):5106–18.

17. Hayakawa T, Nakayama J. Funcions fisiològiques del complex HDAC de classe I i la histona desmetilasa. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:129383.

18. Pfum MK, et al. La fosforilació de la histona desacetilasa 1 promou l'activitat enzimàtica i la formació de complexos. J Biol Chem. 2001;276(50):47733–41.

19. Tsai SC, Seto E. Regulació de la histona desacetilasa 2 per la proteïna quinasa CK2. J Biol Chem. 2002;277(35):31826–33.

20. Galasinski SC, et al. La inhibició de la fosfatasa condueix a la fosforilació de les histones deacetilases 1 i 2 i a la interrupció de les interaccions del corepressor. J Biol Chem. 2002;277(22):19618–26.

21. Yoon S, et al. PP2A regula negativament la resposta hipertròfica desfosforilant HDAC2 S394 al cor. Exp Mol Med. 2018;50(7):83.

22. Montgomery RL, et al. Les histones deacetilases 1 i 2 regulen de manera redundant la morfogènesi, el creixement i la contractilitat cardíaca. Genes Dev. 2007;21(14):1790–802.

23. Chen S, et al. L'activitat de la histona deacetilasa (HDAC) és fonamental per a l'expressió, el creixement i la diferenciació dels gens del ronyó embrionari. J Biol Chem. 2011;286(37):32775–89.

24. Hilliard SA, El-Dahr SS. Epigenètica del desenvolupament i malaltia renal. Yale J Biol Med. 2016;89(4):565–73.

25. Nie L, Young L, Zhang B, Zhao J. Aplicació d'inhibidors de la histona deacetilasa a la fibrosi intersticial renal. Dis de ronyó. 2020;6:226–35.

26. Brunmeir R, Lagger S, Seiser C. Histona deacetilasa HDAC1/HDAC2-controlava el desenvolupament embrionari i la diferenciació cel·lular. Int J Dev Biol. 2009;53(2–3):275–89.

27. Chen S, et al. La histona deacetilasa 1 i 2 regulen les vies Wnt i p53 a l'epiteli del brot ureter. Desenvolupament. 2015;142(6):1180–92.

28. El-Dahr S, Hilliard S, Saifudeen Z. Regulació del desenvolupament renal per l'eix Mdm2/Mdm4-p53. J Mol Cell Biol. 2017;9(1):26–33.

29. Dressler GR. Avenços en l'especificació, el desenvolupament i el modelatge dels ronyons primerencs. Desenvolupament. 2009;136(23):3863–74.

30. Kobayashi A, et al. Six2 defineix i regula una població progenitora de nefrones autorenovables multipotents al llarg del desenvolupament renal dels mamífers. Cèl·lula mare cel·lular. 2008;3(2):169–81.

31. Little MH, McMahon AP. Desenvolupament renal dels mamífers: principis, progrés i projeccions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012.

32. Wang L, et al. ASEB: un servidor web per a la predicció de llocs d'acetilació específics de KAT. Àcids nucleics Res. 2012;40(problema del servidor web):W376–9.

33. Brodbeck S, Besenbeck B, Englert C. El factor de transcripció Six2 activa l'expressió del gen Gdnf així com el seu promotor. Mec Dev. 2004;121(10):1211–22.

34. Hilliard S, et al. Definició del paisatge de cromatina dinàmic dels progenitors de la nefrona del ratolí. Biol Open. 2019.

35. Kobayashi A, et al. Identificació d'una població de progenitors estromals autorrenovables multipotents durant l'organogènesi renal de mamífers. Stem Cell Rep. 2014;3(4):650–62.

36. Humphreys BD, et al. El rastreig del destí revela l'origen pericit i no epitelial dels miofibroblasts en la fibrosi renal. Sóc J Pathol. 2010;176(1):85–97.

37. Ohmori T, et al. Sall1 en progenitors de l'estroma renal no cel·lular restringeix de manera autònoma l'expansió excessiva dels progenitors de la nefrona. Ciència Rep. 2015;5:15676.

38. Hum S, et al. L'ablació de l'estroma renal defensa el seu paper crític en el progenitor de la nefrona i el patró de la vasculatura. PLoS ONE. 2014;9(2):e88400.

39. Liu N, Zhuang S. Tractament de les malalties renals cròniques amb els seus inhibidors de to deacetilasa. Physiol frontal. 2015;6:121.

40. Cianciolo Cosentino C, et al. L'inhibidor de la histona desacetilasa millora la recuperació després d'AKI. J Am Soc Nephrol JASN. 2013;24(6):943–53.

41. Pang M, et al. La inhibició de l'activitat de la histona desacetilasa atenua l'activació dels fibroblasts renals i la fibrosi intersticial en la nefropatia obstructiva. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(4):F996–1005.

42. Pang M, et al. La histona desacetilasa 1/2 media la proliferació de fibroblasts intersticials renals i l'expressió de proteïnes del cicle cel·lular. J Cell Biochem. 2011;112(8):2138–48.

43. Imai N, et al. La inhibició de la histona desacetilasa activa les cèl·lules de la població lateral al ronyó i reverteix parcialment la lesió renal crònica. Cèl·lules mare. 2007;25(10):2469–75.

44. Manson SR, et al. La repressió transcripcional depenent de HDAC de Bmp-7 potencia la fibrosi renal mediada per TGF beta en la uropatia obstructiva. J Urol. 2014;191(1):242–52.

45. Liu N, et al. El bloqueig de la histona desacetilasa de classe I millora la fibrosi renal i inhibeix l'activació dels fibroblasts renals mitjançant la modulació de la senyalització de TGF-beta i EGFR. PLoS ONE. 2013;8(1):e54001.

46. ​​Yang M, et al. La inhibició dels HDAC de classe I atenua la fibrosi intersticial renal en un model muri. Pharmacol Res. 2019;142:192–204.

47. Hadden MJ, Advani A. Inhibidors de la histona deacetilasa i malaltia renal diabètica. Int J Mol Sci. 2018.

48. Gilbert RE, et al. La inhibició de la histona deacetilasa atenua el creixement renal associat a la diabetis: un paper potencial per a la modificació epigenètica del receptor del factor de creixement epidèrmic. Ronyó Int. 2011;79(12):1312–21.

49. Advani A, et al. L'administració a llarg termini de l'inhibidor de la histona desacetilasa vorinostat atenua la lesió renal en la diabetis experimental mitjançant un mecanisme endotelial depenent de l'òxid nítric sintasa. Sóc J Pathol. 2011;178(5):2205–14.

50. Noh H, et al. La histona desacetilasa-2 és un regulador clau de la diabetis i la lesió renal induïda pel factor de creixement transformador1-. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(3):F729–39.

51. Xu Z, et al. La inhibició de l'EGFR atenua la nefropatia diabètica mitjançant la disminució de la ROS i l'estrès del reticle endoplasmàtic. Objectiu Onco. 2017;8(20):32655–67.

52. Inoue K, et al. L'activitat de la histona desacetilasa dels podòcits regula les malalties glomerulars murines i humanes. J Clin Investig. 2019;129(3):1295–313.

53. Jacobsohn KM, Wood CG. Teràpia adjuvant per al carcinoma de cèl·lules renals. Semin Oncol. 2006;33(5):576–82.

54. Fritzsche FR, et al. Les histones deacetilases de classe I 1, 2 i 3 estan molt expressades en el càncer de cèl·lules renals. BMC Càncer. 2008;8:381.

Nota de l'editorial

Springer Nature es manté neutral sobre les reclamacions jurisdiccionals en mapes publicats i afiliacions institucionals.

Demaneu més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501