Desenvolupament de la teràpia per a l'atròfia muscular espinal: perspectives per a les distròfies musculars i els trastorns neurodegeneratius Part 4

Estratègies d'oligonucleòtids antisentit Nusinersen/Spinraza™: un enfocament ASO

Els ASO són ​​cadenes curtes d'àcids nucleics sintètics que s'uneixen a l'ARN diana mitjançant un aparellament de bases complementàries per modular l'estabilitat, l'estructura i la funció de l'ARN [247]. Nusinersen és un 18-mer ASO modificat per 2'-O{-2-metoxietil. fosforotioat per protegir-lo de la degradació ràpida.

Amb la millora contínua dels nivells de vida humans, cada cop més persones comencen a prestar atenció als seus problemes de salut. Un aspecte important és la memòria. Moltes persones troben que la seva memòria està disminuint gradualment i com millorar la seva memòria s'ha convertit en una cosa molt important.

En els darrers anys, els estudis han demostrat que hi ha una estreta relació entre les cadenes curtes d'àcids nucleics i la memòria. La cadena curta d'àcid nucleic és una molècula biològicament activa que regula el sistema nerviós i el sistema immunitari. I la memòria és una de les funcions més importants del nostre cervell.

Les cadenes curtes d'àcids nucleics poden millorar la vitalitat del sistema nerviós afavorint la reparació i la regulació del sistema nerviós, fent el cervell més àgil i millorant la memòria. A més, les cadenes curtes d'àcids nucleics també poden reduir els lípids sanguinis i la pressió arterial, i promoure la salut cardiovascular, millorant així la capacitat metabòlica del cos i fent que el cos sigui més sa.

Tot i que la disminució de la funció cerebral és un fenomen natural, podem mantenir la nostra memòria d'algunes maneres, com per exemple menjant més aliments de cadena curta rics en àcids nucleics, com algues, algues, tofu, etc. Al mateix temps, regularment L'exercici físic i el manteniment d'uns bons hàbits de vida també poden ajudar a millorar la nostra memòria.

A la societat moderna, la memòria és molt important per a tothom. Hem de parar atenció a la relació entre les cadenes curtes d'àcids nucleics i la memòria, i utilitzar diversos mètodes per millorar la nostra memòria i fer que les nostres vides tinguin més energia i vitalitat. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Coneix suplements per augmentar la memòria

Va ser dissenyat per bloquejar la unió de hnRNPA1 al motiu del silenciador d'empalmament intrònic N1-(ISS-N1) inintró 7 del gen SMN2. El bloc de la unió de hnRNP A1 a aquest domini al seu torn altera un lloc inhibidor d'empalmament i, per tant, promou la inclusió de l'exó 7 en el pre-ARNm que es deriva del gen SMN2 [128].

A causa de la seva mida, els ASO no poden travessar la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i s'han d'aplicar per administració intratecal perquè puguin ser absorbits per motoneurones del líquid cefaloraquidi (LCR).

Nusinersen va ser el primer fàrmac aprovat per al tractament de la SMA per la FDA el desembre de 2016 i per l'EMA el juny de 2017. Actualment, s'han informat 31 assaigs clínics a https://clinicaltrials.gov. A continuació informem d'una selecció d'estudis centrats en les troballes de dosis amb dades ja divulgades. El primer assaig clínic de fase 1 amb Nusinersen (CS1, NCT01494701 i CS10,NCT01780246) es va realitzar amb 28 pacients (de 2 a 14 anys) amb SMA tipus 2 i tipus 3.

Aquest estudi va proporcionar proves que el lliurament intratecal d'una dosi única de Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg o 9 mg) és segur i ben tolerat. Nusinersen va duplicar els nivells de proteïna SMN al LCR en els grups de tractament de 6 mg i 9 mg.

Això va anar acompanyat d'un augment significatiu de la funció motora il·lustrat per les puntuacions de Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) al grup de 9 mg [44]. Es va realitzar un estudi obert de fase 2 posterior (CS3A; NCT01839656) amb pacients amb SMA tipus 1 amb 2-3 còpies SMN2 (de 3 setmanes a 6 mesos d'edat) amb dosis múltiples de Nusinersen. Quatre pacients van rebre dosis ascendents de 6 a 12 mg i 16 pacients una injecció intratecal de 12 mg.

Els pacients del grup de 12 mg van mostrar èxits incrementals en fites motrius del desenvolupament a la puntuació de l'examen neurològic infantil de Hammersmith-2 (HINE-2) (des de la línia de base fins a la darrera visita p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

La probabilitat de supervivència permanent sense ventilació també va augmentar significativament.

L'examen del teixit post mortem va revelar una distribució uniforme de Nusinersen a tota la medul·la espinal, incloses les motoneurones i el cervell, que va coincidir amb una inclusió millorada de l'exó 7 a SMN2 i un augment de la proteïna SMN [88]. Estudis posteriors amb tractament amb Nusinersen en 28 pacients amb SMA tipus 2 i tipus 3 (edat 2-5 anys) durant aproximadament 3 anys van mostrar un benefici a llarg termini (CS2; NCT01703988i CS12; NCT02052791).

Els pacients van començar amb dosis ascendents (3, 6, 9, 12 mg durant 253 dies) seguits d'un període de tractament amb 12 mg cada 6 mesos durant més de dos anys (CS12) [54]. Això va ser seguit per l'estudi SHINE (NCT02594124) mitjançant aplicacions continuades de 12 mg de Nusinersen per avaluar els efectes clínics a llarg termini de Nusinersen.

El tractament durant els primers tres anys va donar lloc a millores de la funció motora i a l'estabilització de l'activitat de la malaltia que va diferir significativament de la història natural de la malaltia. Els participants amb SMA d'aparició posterior a CS2/CS12/SHINE van mostrar augments de les distàncies a peu que no es van observar en cohorts d'història natural [210] amb estabilització de la fatiga i millores de la funció ambulatòria durant el tractament amb Nusinersen (~ 5,5 anys) [209].

Els resultats de la fase 1/2 van encoratjar el disseny de dos estudis de fase 3 grans, multicèntrics, aleatoritzats, controlats per simulació, amb Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) en pacients amb SMA tipus 1 i CHERISH (NCT02292537) en pacients amb SMA tipus 2. L'estudi ENDEAR (NCT07219) ) van incloure 122 pacients amb SMA tipus 1 als 7 mesos d'edat o menys. Van ser aleatoritzats per rebre múltiples dosis intratecals de Nusinersen o un procediment simulat en una proporció de 2 a 1 [89]. En l'estudi CHERISH (NCT02292537) 126 nens van ser assignats aleatòriament, en una proporció de 2:1, per rebre dosis múltiples de 12 mg de Nusinersen. o un procediment simulat.

L'edat mitjana a l'inici de l'estudi va ser de 4 anys (2-9 anys) en el grup Nusinersen i de 3 anys (2-7 anys) en el grup control [196]. En ambdós estudis, els nens tractats van mostrar una millora significativa en la funció motora en comparació amb els grups control. A l'estudi ENDEAR, la supervivència global va ser més alta en el grup tractat amb Nusinersen que en el grup control.

Es va fer una observació molt sorprenent, ja que els nadons amb una durada més curta de la malaltia a l'inici de l'estudi eren més propensos a beneficiar-se de Nurinersen que els que tenien una malaltia més llarga. Actualment s'està investigant el moment crucial d'inici del tractament amb Nusinersen com a benefici terapèutic màxim en un estudi de fase 2 de pacients pre-simptomàtics (NURTURE, NCT02386553).

Els 25 pacients inclosos encara estan vius i no requereixen ventilació permanent. Tots els pacients poden seure sense suport i aconseguir caminar amb o sense assistència i encara sense suport de ventilació [59]. El desembre de 2016, Nusinersen/Spinraza™ va estar disponible a una dosi recomanada de 12 mg per tractament per a tots els pacients. Actualment, la seguretat i l'eficàcia de dosis més altes són el focus de l'estudi DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE es subdivideix en parts A, B i C.

La part A és un estudi obert que se centra en la seguretat i la tolerabilitat de Nusinersen (dosis de càrrega de 3 × 28 mg i dosis de manteniment de 2 × 28 mg). La part B hauria de demostrar que les dosis més altes milloren els resultats dels participants mesurats pel CHOP INTEND i l'habilitat motriu.

Aquesta part està dissenyada com un estudi aleatoritzat, doble cec i controlat actiu amb nadons i pacients amb SMA d'aparició posterior. Els pacients rebran dosis de càrrega de 4 × 12 mg, seguides de dosis de manteniment de 2 × 12 mg o dosis de càrrega de 2 × 50 mg i dosis de manteniment de 2 × 28 mg.

Els participants que rebin 12 mg de Nusinersen aprovats per la FDA serviran de control. La part C oberta avaluarà la seguretat i la tolerabilitat dels pacients en transició que ja han estat tractats amb Nusinersen durant almenys un any.

Rebran una única dosi inicial de 20 mg seguida de dues dosis de manteniment de 28 mg als quatre i vuit mesos després de l'inici de la teràpia. A continuació, la prova DEVOTE serà seguida de l'estudi d'extensió d'etiqueta oberta ONWARD (NCT04729907) com a extensió a llarg termini.

A diversos països s'han iniciat programes d'accés ampliat (EAP) per a Nusinersen per verificar els beneficis terapèutics amb millores de la funció motora [10, 83,100, 199, 232]. Recentment, Hagenacker et al., i Maggi et al. [111, 184]. El resultat primari d'ambdós estudis va ser un augment de la puntuació HFMSE.

Maggi et al. a més, va informar que la puntuació RULM (Mòdul de l'extremitat superior revisada) va millorar significativament en els pacients [184]. Tots dos estudis proporcionen proves de la seguretat i eficàcia de Nusinersen en pacients amb SMA tipus 2 i tipus 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com