Endocitosi induïda per excitotoxicitat com a objectiu potencial per a la neuroprotecció de l'ictus Part 1

Disminució de la senyalització de supervivència neuronal i dany cerebral: l'ictus és la principal causa de mort a tot el món, la principal causa de discapacitat adulta i la segona de demència. Malgrat la importància social i econòmica d'aquest trastorn, i després d'una intensa investigació, encara han arribat a la clínica fàrmacs no efectius.

La demència és una malaltia neurodegenerativa progressiva que provoca una disminució gradual de la funció cognitiva i de la capacitat per dur a terme les activitats diàries a causa d'un dany al cervell. Les seves manifestacions clíniques inclouen principalment símptomes com la pèrdua de memòria, la capacitat de pensament deteriorada i els canvis de comportament.

Hi ha molts factors relacionats amb la pèrdua de memòria, un dels símptomes més freqüents dels pacients amb demència: reducció de la “plasticitat”, fracàs d'integració, interferències que condueixen a l'oblit de la memòria, etc. Això no vol dir, però, que les persones amb demència perdin tota la memòria. Al contrari, la retenció de memòria depèn de les traces de memòria un cop gravades al cervell. Tot i que la demència és difícil de curar, el diagnòstic precoç pot ajudar a controlar la progressió de la malaltia i resoldre els símptomes. Mantenir una actitud positiva davant la vida i crear entorns o activitats de vida significatius i agradables per als pacients amb demència protegirà i millorarà la memòria fins a cert punt. Per exemple, diverses activitats com llegir, crear art, socialitzar i viatjar poden proporcionar als pacients un millor estat mental alhora que milloren les seves capacitats.

El més important, hauríem de tractar les persones amb demència amb el mateix respecte, cura i companyonia que tindríem amb qualsevol altra malaltia. Un bon estat psicològic pot alleujar eficaçment els símptomes i els efectes que empitjoren gradualment amb el temps, i ajudar a la família del pacient a afrontar i afrontar millor la malaltia.

Tot i que la demència afecta la memòria d'un pacient fins a cert punt, no vol dir que ho hagi perdut tot completament. Una actitud positiva davant la vida, mètodes de tractament correctes, una bona consulta psicològica i acompanyament poden ajudar els pacients a millorar la seva memòria i alleujar la seva condició. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels nombrosos ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% dels casos totals).

El dany en aquesta situació és el resultat de l'oclusió trombòtica orembòlica d'una artèria cerebral que provoca una disminució del flux sanguini a una àrea específica del parènquima cerebral, les neurones són particularment sensibles a una reducció del subministrament de glucosa i oxigen.

Per tant, és prioritari desenvolupar estratègies neuroprotectores que permetin preservar les neurones de la lesió isquèmica i, d'aquesta manera, reduir el dany cerebral i la discapacitat del pacient. Un enfocament prometedor implica el rescat de la zona de la penombra que envolta l'infart, una regió funcionalment silenciosa però estructuralment intacta.

Tanmateix, les neurones de la penombra poden patir un procés de mort retardada conegut com a excitotoxicitat, causat per la sobreestimulació dels receptors excitadors de glutamat (NMDAR) del tipus N-metilD-aspartat.

El paper crític que tenen aquests receptors en la plasticitat sinàptica, l'aprenentatge i la memòria, juntament amb les funcions duals de supervivència i mort neuronals (Hardingham et al., 2002), és la base del fracàs anterior del bloqueig NMDAR com a objectiu terapèutic en l'ictus.

No obstant això, la memantina antagonista NMDAR no competitiva de baixa afinitat encara és capaç de millorar les funcions cognitives i els trastorns del comportament en la malaltia d'Alzheimer de moderada a severa, un trastorn neurodegeneratiu també associat a l'excitotoxicitat.

De totes maneres, per al tractament de l'ictus, actualment estem explorant estratègies alternatives com la inhibició de proteïnes neurotòxiques que actuen aigües avall de NMDAR sobreactivats o dirigides a millorar les vies de supervivència neuronal.

Pel que fa a aquest últim, diversos laboratoris han optat per analitzar la promoció de vies de supervivència dependents de la neurotrofina mitjançant el tractament amb factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) com a possible estratègia per a la neuroprotecció en l'ictus, però també altres trastorns aguts o crònics del sistema nerviós central. Tanmateix, una possible advertència d'aquest enfocament és que la senyalització mediada pel BDNF es veu subvertida dràsticament per l'excitotoxicitat, un procés no només central per a l'ictus sinó, com s'ha esmentat, també associat amb molts altres trastorns neurològics (Tejeda i Diaz-Guerra, 2017).

En models d'ictus i mostres humanes, l'excitotoxicitat indueix mecanismes transcripcionals i proteolítics fortament associats a la neurodegeneració que alteren l'expressió de les dues principals brainisoformes del receptor BDNF, la cinasa B relacionada amb la tropomiosina (TrkB): el receptor de longitud completa catalíticament actiu (TrkB-FL) i receptor truncat que no té el domini de la tirosina quinasa (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

No obstant això, un treball recent del meu grup ha demostrat que és possible interferir amb la degradació de TrkB-FL en l'ictus i, d'aquesta manera, disminuir la mort neuronal i el dany cerebral (Tejeda et al., 2019). Curiosament, aquests resultats s'han aconseguit mitjançant la prevenció principal de l'endocitosi de TrkB-FL, que està fortament induïda per l'excitotoxicitat i precedeix el processament del receptor (figura 1).

En aquesta perspectiva, discutirem les perspectives d'utilitzar la modulació de l'endocitosi induïda per l'excitotoxicitat i la posterior preservació de proteïnes de supervivència de membrana, com a estratègia terapèutica neuroprotectora per a les agressions cerebrals agudes (ictus, epilèpsia o trauma) i els trastorns crònics associats a l'excitotoxicitat (p. Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Doble paper de l'endocitosi en la supervivència neuronal i la mort: l'endocitosi és un procés fisiològic omnipresent que media la captació de nutrients, la internalització del receptor i la senyalització, i esdeveniments essencials per al creixement i la supervivència cel·lular.

A les neurones, l'endocitosi és necessària a l'escletxa sinàptica després de l'alliberament del neurotransmissor per al reciclatge de membranes i proteïnes superficials. Família de l'àcid }}hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiònic.

Els NMDAR també pateixen una internalització en resposta a la unió de lligands, la maduració de la sinapsi o la depressió a llarg termini. Mentre que les seqüències C-terminals de les subunitats GluN2A/B dirigeixen els NMDAR endocitosats a endosomes de reciclatge, els motius conservats a prop de la regió juxtamembrana de GluN1 i GluN2A/B condueixen els receptors als lateendosomes i la degradació (Scott et al., 2004).

En particular, el tràfic d'isoformes de TrkB és igualment molt important per a la senyalització neurotrofina en condicions fisiològiques. Després de la unió de BDNF, ambdues isoformes s'internalitzen de manera ràpida i eficient de manera dependent de la clatrina i formen endosomes de senyalització.

Tanmateix, mentre que TrkB-T1 es recicla principalment a la superfície cel·lular per un mecanisme predeterminat, el reciclatge de TrkB-FL és menys eficient, depèn de l'activitat de la seva tirosina cinasa i es regula mitjançant la unió de la proteïna Hrs (substrat de tirosina cinasa regulat pel factor de creixement dels hepatòcits) a un regió juxtamembrana del receptor situada entre els dominis transmembrana i tirosinquinasa (Huang et al., 2009).

A més, l'endocitosi té una funció evolutivament conservada en la destrucció cel·lular per necrosi, una forma de mort central per a l'ictus i altres malalties que afecten el sistema nerviós central (Troulinaki i Tavernarakis, 2012).

S'ha observat una regulació positiva transitòria de l'activitat endocítica de Perspectiva Margarita Díaz-Guerra* aviat després de la inducció de la mort cel·lular que està relacionada amb els canvis en l'homeòstasi del calci que tenen lloc al llarg de la neurodegeneració.

Els NMDAR són canals de calci eficients i la seva sobreactivació, entre altres mecanismes, altera profundament la regulació intracel·lular d'aquest ió. En conseqüència, l'endocitosi augmenta la inexcitotoxicitat per un mecanisme mediat per clatrina/dinamina que precedeix la mort neuronal in vitro o en models d'isquèmia, on hi ha neurones estressades però viables. la regió isquèmica ha estat descrita com altament endocítica (Vaslin et al., 2009).

També s'ha descrit una diafonia entre l'endocitosi i l'activació per Ca2+ de la proteasacalpaina. Després de la sobreestimulació NMDAR, la divisió per calpaina de diferents substrats desencadena múltiples mecanismes de neurotoxicitat, especialment la millora de la sobrecàrrega de calci, la interrupció de l'estructura cel·lular i la promoció de la senyalització de la mort cel·lular mitjançant la degradació de proteïnes antiapoptòtiques o les implicades en la senyalització neuroprotectora com TrkB-FL (Vidaurre et al., 2012).

La localització subcel·lular de l'activació de la calpaïna està actualment en discussió. L'activació s'afavoreix prop del plasma i de les membranes endosomals, però també es pot produir en microdominis amb un alt [Ca2+] local, així com en altres compartiments cel·lulars (mitocondris, nuclis o Golgimembranes).

En particular, diversos components de les vesícules recobertes de clatrina, incloses les subunitats i 2-del complex de proteïnes adaptadores2 (AP-2), són substrats de calpaïna i resulten hidrolitzats en la isquèmia experimental i el cervell de pacients amb malaltia d'Alzheimer ( Rudinskiyet al., 2009). S'ha suggerit que la divisió d'aquestes proteïnes AP-2 és un mecanisme per reduir les vesícules recobertes de clatrina i moderar l'endocitosi en les etapes últimes de la mort de les cèl·lules necròtiques.

For more information:1950477648nn@gmail.com