Desenvolupament de la teràpia per a l'atròfia muscular espinal: perspectives per a les distròfies musculars i els trastorns neurodegeneratius Part 7
Mar 21, 2024
Enfocaments no SMN
La síntesi millorada de proteïna SMN funcional mitjançant ASO, molècules petites o vectors AAV9 són opcions de tractament actuals per als pacients amb SMA.
La proteïna SMN és una proteïna neuronal important que té un paper molt important en el creixement i desenvolupament de les neurones. La investigació mostra que la proteïna SMN està estretament relacionada amb la memòria humana.
La proteïna SMN té un paper important en la formació i retenció de la memòria a llarg termini participant en els processos de transmissió endocrina neuronal i transmissió sinàptica. Alguns estudis també han demostrat que la proteïna SMN està estretament relacionada amb funcions cognitives com la memòria espacial, la sensibilitat cognitiva i la capacitat d'aprenentatge.
A més, la proteïna SMN també pot promoure la proliferació i regeneració de les neurones i protegir les neurones de diverses lesions i condicions patològiques, millorant així la memòria i les capacitats cognitives de les persones.
Per tant, mantenir nivells suficients de proteïna SMN és beneficiós per mantenir el creixement i desenvolupament normals de les neurones i promoure la millora de les capacitats d'aprenentatge i memòria. Tot i que la proteïna SMN és deficient en algunes malalties neurològiques com l'atròfia muscular espinal, podem augmentar els nostres nivells de proteïna SMN mitjançant un estil de vida saludable i un exercici adequat.
Per tant, hauríem de prestar atenció activament als nostres nivells de proteïnes SMN, prendre mesures rellevants per millorar la nostra memòria i les capacitats cognitives, mantenir un sistema nerviós sa i gaudir d'una vida millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.
Feu clic a Coneix la memòria a curt termini com millorar
Tanmateix, pel que fa als requisits temporals de les teràpies basades en SMN, molts pacients amb SMA que no poden rebre aquestes teràpies en una finestra de temps ideal no es recuperaran completament i els símptomes es mantindran o progressaran malgrat la teràpia, especialment quan el tractament comença en una etapa simptomàtica posterior. Tanmateix, fins i tot quan la teràpia comença en etapes pre-simptomàtiques, no tots els pacients amb SMA responen igual de bé i els símptomes progressen.
En aquests casos, els enfocaments no SMN poden donar suport a les estratègies de tractament basades en SMN. Molts d'aquests enfocaments no SMN s'apropen als músculs, els axons i els terminals presinàptics a les plaques terminals neuromusculars.
Placa terminal neuromuscular
Les plaques terminals neuromusculars es veuen greument afectades a l'SMA. No només la reducció de l'alliberament d'acetilcolina [157, 260, 292], sinó també els mecanismes de senyalització alterats entre la motoneurona i el múscul contribueixen a un procés degeneratiu que, finalment, resulta en atròfia muscular.
Contrarestar aquests defectes de senyalització depèn de (1) un desenvolupament inicial adequat de les plaques terminals neuromusculars, incloses les estructures presinàptiques per a l'alliberament controlat de vesícules i (2) mecanismes homeostàtics que mantenen els axons i les terminals presinàptiques a les motoneurones.
Per a la caracterització del compartiment presinàptic defectuós s'han utilitzat motoneurones cultivades primàries de models de ratolí amb deficiència de Smn. A més de les alteracions de l'allargament de l'axó, el muntatge defectuós de l'actina F i les formacions de clúster reduïdes de Cav2.2, es va fer evident un canal de calci dependent del voltatge expressat predominantment en motoneurones embrionàries, donant lloc a una disminució dels transitoris de calci espontanis [139, 211].
També s'ha observat in vivo l'afluència de calci desregulada a causa de les formacions de clúster alterades de Cav2.1 que predomina a la placa terminal neuromuscular en models de ratolí de SMA [291, 292].
Per mantenir els nivells necessaris de calci presinàptic per a la diferenciació cel·lular i/o la neurotransmissió en motoneurones amb deficiència de Smn, es podrien utilitzar com a candidats molècules que perllonguin la cinètica de tancament de Cav2.2 i Cav2.1.
La R-Roscovitina, un inhibidor de Cdk5 amb propietats moduladores del canal de calci, apareix com un bon candidat per a aquest propòsit [193, 324]. L'aplicació aguda de R-Roscovitina indueix transitoris espontanis de Ca2+-in vitro i augmenta el contingut quàntic ex vivo. Millora la supervivència de les motoneurones i amplia la vida útil d'un model de ratolí greument afectat després del tractament sistèmic [291].
L'anàlisi histopatològic de SMAmice tractat amb R-Roscovitine va revelar que l'aplicació amb aquesta substància dóna suport a les sinapsis a la medul·la espinal i contraresta la degeneració de les plaques terminals neuromusculars [291].
En motoneurones cultivades amb deficiència de Smn, l'aplicació de R-Roscovitine també va rescatar l'allargament alterat de l'axó. Aquest efecte també es va observar mitjançant l'aplicació de GV-58, un altre obridor de canals de calci [291]. GV-58 és més potent sobre Cav2.1/2 i té menys activitat inhibidora per a Cdk5 a nivells fisiològics d'ATP [289]. Ja s'ha provat en models de ratolí SMA on va mostrar beneficis significatius en termes de transmissió neuromuscular i força muscular [222].
Tanmateix, tots dos fàrmacs també s'han d'administrar durant un període crític de desenvolupament de NMJ [308]. Per tant, la restauració de l'homeòstasi intracel·lular de Ca2+ mitjançant estímuls externs podria ser una opció terapèutica per a la SMA, juntament amb les teràpies ASO actuals, les molècules petites o la transferència de gens adenovirals SMN1-. Aquest tipus de teràpia també s'ha d'aplicar durant una finestra temporal crítica i primerenca.
No s'obtindran efectes de recuperació importants quan el tractament s'iniciï amb retard i després de l'aparició dels símptomes. Substàncies amb propietats de bloqueig dels canals de potassi dependents de voltatge com ara 3,4-aminopiridina (3,4-DAP) i 4- També s'ha parlat de l'aminopiridina (4-AP) com a candidats per augmentar el flux de calci presinàptic. A nivell anatòmic, augmenten el nombre de sinapsis propioceptives que es projecten als cossos de cèl·lules motoneurones de la medul·la espinal, així com el nombre de NMJ en models de ratolí amb deficiència de Smn.
Tanmateix, el tractament4-AP no afecta la supervivència de les motoneurones[273]. Els assaigs clínics d'ambdues substàncies estan en curs (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 i 4-AP,NCT01645787). A més d'aquestes dues molècules que modulen la cinètica del Ca dependent de voltatge presinàptic{{9 }}, els efectes de la piridostigmina, un inhibidor de l'acetilcolinesterasa, s'han provat en SMA.
S'ha informat que aquest fàrmac augmenta la condició física/perseverança en 2 de 4 pacients amb SMA tipus 2 i 3 [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Encara estan pendents els resultats dels tres últims assaigs clínics.
Els modificadors genètics Plastin 3 i NCALD també actuen de manera dependent del Ca2+-a les motoneurones. NCAL és un sensor neuronal de calci i funciona com a regulador negatiu de l'endocitosi. La derrota de NCALD millora l'endocitosi en els fibroblasts dels pacients amb SMA, així com l'axonelongació i la morfologia neuromuscular i la funció dels ratolins SMA [246, 293].
Tanmateix, cal investigar més el potencial terapèutic d'un coneixement de NCALD, en particular pel que fa a la toxicitat i els efectes secundaris. Això sembla important ja que MAP3K10 interactua amb NCALD com a activador de les quinases N-terminals de c-Jun (JNK). L'activitat de JNK està marcadament regulada als ratolins NCALD-/-, probablement afectant la diferenciació cel·lular, ja que la morfologia de les neurones hipocampals amb deficiència de NCALD està significativament alterada [298].
La plastina 3 (PLS3),[224, 282] i altres membres de la família de les plastines es conserven evolutivament i actuen com a moduladors del citoesquelet de l'actina. Tenen un paper important en la migració cel·lular, l'adhesió i l'exocitosi i l'endocitosi [321].
En un model de peix zebra amb deficiència de Smn, els nivells de proteïna Pls3 es redueixen. Tanmateix, l'splicing de l'ARNm de Pls3 no es veu afectat. La restauració parcial de Pls3 en aquests animals compensa els defectes presinàptics, independentment de l'expressió SMN [113].
Així, els ortòlegs Pls3 també es consideren gens Smnmodifier en models de Caenorhabditis elegans, Drosophila i ratolins [5, 65]. PLS3 apareix com un candidat interessant per al desenvolupament terapèutic posterior, a causa de la seva regulació per ions Ca2+- als terminals presinàptics de les motoneurones i el seu efecte sobre l'agrupament d'actina.
Aquestes dades i l'observació de cons de creixement de la desregulació de Ca2+-de motoneurones amb deficiència de Smn en cultiu cel·lular [139] i in vivo en plaques terminals neuromusculars [260,291, 292] donen suport a la hipòtesi que la F-actina depenent de Ca2+- l'agrupament podria ser un objectiu específic per al desenvolupament de la teràpia en SMA, en particular durant les etapes de desenvolupament precoç/prenatal de la placa terminal neuromuscular.
Neuroprotecció
La diferenciació cel·lular de les motoneurones depèn de la presència i la resposta adequada als factors neurotròfics. S'ha reconegut àmpliament que la senyalització del factor neurotròfic contribueix a la supervivència de les motoneurones [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].
L'aplicació del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF), el factor neurotròfic ciliar (CNTF) i/o el factor neurotròfic derivat de la glia (GDNF) a motoneurones primàries aïllades de pollastre, humà, rata i Xenopus promou la seva supervivència [116,172, 266, 267] ], regula la diferenciació colinèrgica i la producció de transmissors [148, 322] i condueix a un augment de l'alliberament d'acetilcolina en paquets quantals [175].
El BDNF, com a membre de la família de les neurotrofines, actua a través de la família de receptortirosine cinases relacionades amb la tetropomiosina (TrkB) [152–154, 200, 281]. La senyalització BDNF/TrkB impulsa transitoris locals de calci en motoneurones de ratolí cultivades en laminina específica de la sinapsis -221 [67].
L'activació de les cascades de senyalització aigües avall de TrkB afavoreix al seu torn l'estabilització de l'actina a través de la via de la cinasa LIM i la fosforilació de Proflin a Tyr129 [67]. molècules que modifiquen positivament aquesta senyalització podrien actuar de manera beneficiosa sobre aquest aspecte patològic i millorar la neurotransmissió en SMA.
Els factors neurotròfics i les petites molècules que activen vies específiques també podrien actuar en altres aspectes de la motoneuronpatologia a la SMA. La deficiència de Smn condueix a una baixada de la via de senyalització Akt [295]. S'ha descrit la loganina, un glucòsid iridoide neuroprotector, per regular la senyalització BDNF i Akt, donant lloc a una millora de la funció motora i una lleugera millora de la vida útil dels ratolins SMNΔ7 [295].
L'IGF-1, un factor tròfic que actua tant en el desenvolupament muscular com en el desenvolupament de les motoneurones i la supervivència, es redueix en models de ratolí SMA greus [215]. L'administració sistèmica d'IPLEX, un complex hIGF-1 recombinant amb rhIGFBP-3, contraresta la degeneració de les motoneurones i la pèrdua de la funció motora en ratolins SMNΔ7, amb efectes menors sobre la supervivència [215].
La sobreexpressió d'IGF-1 mitjançant la sobreexpressió mediada per AAV1-sistèmica provoca una lleugera regulació de la vida útil i una millora de la coordinació motora dels ratolins SMNΔ7 [294]. La sobreexpressió muscular específica d'IGF-1 a través dels ratolins SMNΔ7 de la promorina de la cadena lleugera de miosina va tenir un efecte positiu en la mida de la miofibra. També augmenta la supervivència dels animals, però no va revelar cap efecte beneficiós significatiu sobre la funció motora [26].
No obstant això, l'IGF-1 encara es considera un enfocament terapèutic suplementari independent de SMN. De la mateixa manera, s'ha provat Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), una petita molècula similar al colesterol activa per via oral que s'adreça a components del complex de permeabilitat mitocondrial, evitant així les vies de mort teapoptòtiques. Tanmateix, aquest candidat a fàrmac no va mostrar efectes convincents en els estudis clínics.
A nivell preclínic, Olesoxime preserva l'homeòstasi mitocondrial i, per tant, la integritat de les motoneurones i redueix la denervació muscular, l'astrogliosi i l'activació de la microglia [25, 285]. Tanmateix, els estudis clínics OLEOS amb pacients amb SMA tipus 2-3 no van demostrar cap resultat beneficiós significatiu.
For more information:1950477648nn@gmail.com
