Desenvolupament de la teràpia per a l'atròfia muscular espinal: perspectives per a les distròfies musculars i els trastorns neurodegeneratius Part 1

Resum

Antecedents: en l'última dècada s'han fet grans esforços per desenvolupar i millorar les teràpies per a l'atròfia espinalmuscular proximal (SMA). La introducció de Nusinersen/Spinraza™ com a teràpia d'oligonucleòtids antisentit, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ com a teràpia gènica basada en AAV9-, i Risdiplam/Evrysdi™ com a petit modificador de molècules de l'splicing pre-mRNA han establert nous estàndards per a la interferència amb neurodegeneració.

L'atròfia muscular espinal proximal (AME) és un trastorn genètic comú que afecta el sistema nerviós del cos, fent que els músculs del cos s'atrofiïn i disminueixin gradualment. Les persones amb SMA sovint s'enfronten a molts reptes físics i vitals, però la seva memòria és tan bona com la de la majoria de les persones.

No hi ha proves que la SMA afecti la memòria. Molts pacients amb SMA presenten un rendiment de memòria millorat, possiblement perquè han hagut d'afrontar múltiples reptes a les seves vides. Els pacients amb SMA han de recordar informació com ara els registres mèdics, les dosis de medicaments i les contraindicacions per mantenir una bona salut i qualitat de vida. També han de mantenir la ment clara per afrontar els reptes de la vida diària, com ara gestionar els horaris i gestionar els assumptes financers.

Tot i que les persones amb SMA poden necessitar suport i assistència addicionals per fer front als reptes de la vida que s'enfronten, això no vol dir que les seves capacitats cognitives i la seva memòria es veuran compromeses. La seva capacitat de pensament, el seu nivell d'intel·ligència i la seva capacitat d'aprenentatge són els mateixos que els de la població en general, i poden realitzar diverses tasques i activitats mitjançant els seus esforços i el suport adequat.

A les famílies i comunitats dels pacients amb SMA, hauríem de centrar-nos en el suport i l'ajuda que necessiten per ajudar-los a afrontar diversos reptes. Al mateix temps, també hem de veure els pacients amb SMA positivament, entendre la seva condició i respectar els seus pensaments i desitjos. Les persones amb SMA tenen ments i records igualment poderosos, i també han de ser respectades i apreciades per fer realitat els seus somnis i desitjos. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

Cos principal: les teràpies per a SMA estan dissenyades per interferir amb la base cel·lular de la malaltia modificant l'empalmament pre-ARNm i millorant l'expressió de la proteïna de la neurona motora de supervivència (SMN), que només s'expressa en nivells baixos en aquest trastorn.

Les estratègies corresponents també es poden aplicar a altres mecanismes de malaltia causats per la pèrdua de funció o el guany tòxic de mutacions de funció. El desenvolupament de teràpies per a SMA es va basar en l'ús de sistemes de cultiu cel·lular i models de ratolí, així com assajos clínics innovadors que incloïen lectures que s'havien introduït i optimitzat originalment en estudis preclínics.

Això es resumeix a la primera part d'aquesta revisió. La segona part tracta dels desenvolupaments i perspectives actuals sobre l'esclerosi lateral amiotròfica, la distròfia muscular, el Parkinson i la malaltia d'Alzheimer, així com els obstacles que cal superar per introduir teràpies basades en ARN i teràpies gèniques per a aquests trastorns.

Conclusió: les teràpies basades en ARN ofereixen possibilitats per al desenvolupament de la teràpia de trastorns neurodegeneratius complexos com l'esclerosi lateral amiotròfica, la distròfia muscular, el Parkinson i la malaltia d'Alzheimer.

Les experiències realitzades amb aquests nous fàrmacs per a la SMA, i també les experiències en teràpies gèniques AAV podrien ajudar a ampliar l'espectre d'enfocaments actuals per interferir amb els mecanismes fisiopatològics de la neurodegeneració.

Paraules clau: Malaltia motoneurona, Malaltia neurodegenerativa, Malaltia muscular, Atròfia muscular espinal, Esclerosi lateral amiotròfica, Distròfia muscular, Malaltia d'Alzheimer, Malaltia de Parkinson, Assaig clínic, Teràpia gènica.

Fons

L'atròfia muscular espinal (SMA) és la forma més comuna d'un trastorn neuromuscular pediàtric letal amb herència autosòmica recessiva. És causada per mutacions homozigotes de pèrdua de funció (LOF) del gen SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] al cromosoma humà 5 (5q13.2).

Així, fins ara, els enfocaments terapèutics s'han centrat en la restauració de l'expressió SMN. L'arquitectura específica del cromosoma 5 humà amb un segon gen SMN (SMN2) és responsable de la producció cel·lular de nivells baixos de proteïna SMN que no són suficients per mantenir l'estructura i la funció de les motoneurones. SMN2 difereix de SMN1 per una única transició C a T a l'exó 7. , donant lloc a un augment de l'omissió de l'exó 7 [180,206].

Així, els enfocaments per suprimir l'empalmament alternatiu d'aquest exó i la teràpia gènica basada en AAV9-per millorar l'expressió de la proteïna SMN a les motoneurones han donat èxit en el tractament de la degeneració de les motoneurones en aquesta malaltia. La restauració de l'expressió de proteïnes també és un objectiu central per a la teràpia. desenvolupament en distròfies musculars tipus Duchenne i Becker [52, 72, 155].

Així, actualment s'estan provant teràpies basades en oligonucleòtids i teràpies gèniques en aquests trastorns. L'experiència amb aquestes teràpies està progressant ràpidament, i això també té un desenvolupament de teràpia d'impacte per a altres trastorns neurodegeneratius com l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA).

Les teràpies d'oligonucleòtids no ofereixen exclusivament la possibilitat d'augmentar l'expressió de proteïnes com SMN, sinó també de reprimir l'expressió de proteïnes mutants amb funció patològica en altres trastorns neurodegeneratius.

Això ofereix més oportunitats tècniques per a la interferència amb altres mecanismes neurodegeneratius. La nostra revisió resumeix el desenvolupament d'oligonucleòtids antisentit (ASO) i la teràpia gènica per a SMA, basant-se en la cerca bibliogràfica a través de PubMed.gov i dades publicades de https://clinicaltrials.gov.

La segona part aborda les oportunitats i els reptes associats amb el desenvolupament posterior d'aquests enfocaments per al tractament d'altres trastorns neurodegeneratius i distròfies musculars.

Atròfia muscular espinal (SMA): mecanismes de malaltia i identificació de dianes per a la teràpia

Presentació de la malaltia i classificació de la muscularatròfia espinal (SMA)

La forma severa d'atròfia muscular espinal proximal, també anomenada malaltia de Werdnig-Hofmann [122, 123, 316], és el trastorn neuromuscular pediàtric monogenètic letal més comú.

També existeix una forma més lleu d'atròfia espinal-muscular proximal que originalment s'ha considerat com una malaltia neurològica diferent [160]. Tanmateix, després de la identificació del defecte del gen subjacent[170], es va fer evident que ambdues malalties són causades per la supressió homozigota del gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1) al cromosoma humà 5q13.2.

Totes les formes de 5q-SMA (tipus 1-4) tenen una incidència d'1/6000-10.000 a tot el món [77, 229, 231, 305].

SMA segueix l'herència autosòmica recessiva. La disfunció i la pèrdua de motoneurones espinals són les característiques patològiques més destacades que causen debilitat i atròfia, sobretot en grups musculars proximals, i insuficiència respiratòria. Depenent de l'inici i la gravetat de la malaltia, la SMA es classifica en quatre tipus que van des del tipus 1 més greu fins al tipus 2 intermedi i més lleu. tipus 3 i 4 (amb inici adult) [69, 70, 78, 230].

Aquesta classificació se centra principalment en fites motrius aconseguides amb l'inconvenient de la superposició freqüent entre diferents tipus. Així, també s'ha introduït una classificació addicional per cobrir els canvis dinàmics en el fenotip clínic després de la teràpia. Aquesta nova classificació distingeix els no persones (tipus 1-2), les persones (tipus 2-3) i els caminants (tipus 3-4)[197], resumides a la taula 1.

Genètica SMA

Els dos gens de la motoneurona de supervivència: SMN1 i SMN2

Els humans porten dos gens SMN (SMN1 i SMN2) dins d'una regió duplicada del cromosoma 5q. La pèrdua homozigota o les mutacions de SMN1 causen SMA, mentre que la pèrdua de SMN2 normalment no s'associa amb la malaltia. Durant l'evolució, la duplicació del gen SMN es va produir en l'etapa dels primats no humans [251]. En ratolins de laboratori i altres rosegadors, el gen Smn no es duplica[263, 264].

SMN1 i SMN2 només difereixen en alguns nucleòtids. De particular importància és la transició C a T inexó 7 de l'SMN2 centromèric que provoca un empalmament alternatiu de l'exó 7. La majoria de les transcripcions del gen SMN2 no tenen dominis codificats per l'exó 7-, donant com a resultat només un 5-10% de proteïna SMN de longitud completa en comparació amb la proteïna SMN de longitud completa del 100% de les transcripcions SMN1 (Fig. 1).

Per tant, SMN2 només pot compensar parcialment la pèrdua de SMN1 [180, 206, 207]. La majoria dels pacients amb SMA porten còpies 2–3SMN2. Això permet la producció cel·lular d'aproximadament un 10-30% de proteïna SMN de longitud completa en comparació amb controls sans amb còpies del gen SMN1 intactes. Per tant, el número de còpia SMN2 és el modificador genètic més important de la gravetat de la malaltia SMA [85, 319].

La majoria dels pacients amb SMA greument afectats presenten supressions homozigotes de SMN1, mentre que la majoria dels pacients amb SMA tipus 2 i 3 mostren una absència homozigota de SMN1 a causa d'una conversió gènica de SMN1 en SMN2 [37, 318].

La conversió gènica és una causa comuna de les variacions del nombre de còpies del gen SMN2, augmentant el nombre de còpies del gen SMN2 de 2 a 3 o 4 [40]. Quatre còpies de SMN2 solen generar suficient proteïna SMN funcional per a un fenotip de malaltia lleu [85, 185] en pacients amb SMA tipus 3. En aproximadament el 5% dels pacients amb SMA, es detecten mutacions puntuals en el gen SMN1 principalment als exons 6 i 7 [320].

Aquests casos s'anomenen "heterozigots compostos", amb una supressió/conversió en un al·lel i una mutació puntual en l'altre.

A part de 5q-SMA, existeixen altres formes de muscularatròfies espinals que es poden classificar en les següents categories segons el fenotip de la malaltia i l'herència genètica: atròfies musculars espinals distals autosòmiques recesives i autosòmiques dominants (DSMA); atròfies musculars espinals proximals autosòmiques dominants; muscularatròfies espinals i bulbars autosòmiques recessives no-5q; SMA recessius lligats a X.

Modificadors genètics en SMA

Una anàlisi d'expressió diferencial a tot el transcriptoma de l'ARN total de cèl·lules limfoblastoides, derivat de germans amb deficiència de SMN1- amb fenotip de malaltia discordant, va revelar una associació significativa entre la gravetat de la malaltia i l'expressió de Plastin 3 (PLS3) [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. El gen es troba al cromosoma X i apareix com un modificador específic del sexe de la SMA. Les plastines es conserven evolutivament i funcionen com a moduladors del citoesquelet d'actina.

Tus té un paper important en la migració cel·lular, l'adhesió i l'exocitosi i l'endocitosi[321]. Els modificadors genètics addicionals en SMA inclouen Neurocalcin delta (NCALD) i EF-handProtein 1 (CHP1) semblant a la calcineurina.

Ambdues proteïnes actuen com a sensors de Ca2+-i proteïnes d'unió de Ca2+- [124, 143, 246].

Els tres modificadors de protecció SMA no estan actius en el conjunt de snRNPs spliceosomals. Com que estan implicats en la modulació de diversos processos cel·lulars, inclòs el rescat de l'endocitosi deteriorada en cèl·lules amb deficiència de Smn i models animals [64, 124, 143, 246], aquests modificadors de SMA es van convertir en dianes terapèutiques potencials.

For more information:1950477648nn@gmail.com