Vacunes contra paparres i antígens ocults versus exposats

Resum:

El desenvolupament de la vacuna contra les paparres depèn principalment de la identificació d'antígens adequats, que idealment haurien de tenir diferents característiques. Aquestes haurien de ser molècules clau en la biologia de les paparres, codificades per un únic gen, expressades a través de les etapes de la vida i els teixits de les paparres, capaços d'induir les cèl·lules B i T per promoure una resposta immunològica sense efectes al·lergènics, hemolítics i tòxics; i no hauria de ser homòleg a l'hoste mamífer. La discussió sobre aquest tema i la utilitat dels antígens "exposats" i "ocults" es va explorar eficaçment a la publicació de Nuttall et al. (2006). El present comentari pretén debatre la rellevància d'aquest estudi en el camp del control immunològic de les paparres.

La vacuna contra les paparres és una manera eficaç de prevenir les malalties transmeses per paparres. Pot fer que el cos desenvolupi immunitat contra les paparres, per protegir les persones de malalties transmeses per paparres. Les vacunes contra les paparres estan estretament relacionades amb la immunitat. La vacunació contra les paparres pot millorar la immunitat humana i prevenir eficaçment l'aparició de malalties transmeses per paparres.

La vacuna contra les paparres és una vacuna preventiva el component principal de la qual és el virus acari. Després de vacunar-se contra les paparres, el cos humà desenvoluparà una certa quantitat d'immunitat i formarà una barrera protectora per protegir el cos humà de la infecció per malalties transmeses per paparres. Les vacunes contra les paparres poden prevenir eficaçment l'aparició de malalties transmeses per paparres, com ara la febre de la infusió, la febre de les muntanyes i la febre de Lassa, i tenen un efecte protector positiu sobre la salut humana.

A més de la vacunació contra les paparres, la immunitat del cos també és un factor important per prevenir les malalties transmeses per paparres. Com més forta sigui la immunitat del cos, més eficaç serà per resistir les malalties transmeses per paparres. Per tant, hem de parar atenció a fer exercici, mantenir la salut i millorar la immunitat en la nostra vida diària. Per exemple, fer més exercici físic, mantenir uns bons hàbits de treball i descans, fer una alimentació saludable i menjar aliments més nutritius com ara fruites i verdures pot millorar de manera efectiva la nostra immunitat.

En resum, les vacunes contra les paparres estan estretament relacionades amb la immunitat. La vacunació contra les paparres pot millorar la immunitat humana i prevenir eficaçment l'aparició de malalties transmeses per paparres. Al mateix temps, també hem de parar atenció als hàbits quotidians de mantenir la salut i millorar la immunitat, per protegir el nostre cos de les malalties transmeses per paparres. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la nostra immunitat perquè Cistanche també té efectes antivirus i anticancerígens, que poden enfortir la capacitat del sistema immunitari per lluitar i millorar la immunitat del cos.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Paraules clau:

control de les paparres; vacuna; antigen "exposat"; antigen "ocult".

1. Introducció

Les paparres són ectoparàsits capaços d'afectar els seus hostes de manera doble, ja que el seu comportament hematòfag afecta directament l'hoste, i la seva competència com a vectors d'una varietat de patògens fa que aquests ectoparàsits siguin una amenaça important per a la salut animal i pública. La indústria animal està familiaritzada amb les paparres i les malalties transmeses per paparres, com ara l'anaplasmosi, l'erliquiosi, la babesiosi i la teileriosi, ja que anualment es registren pèrdues econòmiques importants, que són causades per la mortalitat i morbiditat dels animals, el tractament de malalties i el control de les paparres. Actualment, la principal mesura de control de les malalties transmeses per paparres (TTBD) consisteix en productes químics que s'apliquen directament als animals. Aquests productes contaminen el sòl i els productes d'origen animal i també afavoreixen la resistència a les paparres.

La idea d'utilitzar la immunitat de l'hoste i la vacunació per combatre les paparres no és nova. L'ús d'immunitat adquirida de manera natural i homogeneïtats de glàndules salivals (coneguts com a antígens "exposats") com a fonts de protecció induïda [1–3] va ser el primer pas en l'esforç per convertir les vacunes en un mètode alternatiu de control de paparres. Des de la publicació dels estudis pioners de William Trager el 1939 [3] i d'Allen i Humphreys el 1979 [4], s'han dut a terme molts projectes per crear vacunes contra les paparres. Per aconseguir aquest objectiu, s'han seguit diferents camins, però la realitat és que després que les vacunes basades en Bm86-es van llançar a la dècada de 1990 pocs candidats han arribat a les etapes prèvies a la comercialització [5]. La comercialització d'aquestes vacunes va estimular els científics a buscar altres antígens capaços de reproduir o fins i tot de superar els efectes de la famosa "proteïna intestinal de funció desconeguda" de la paparra del bestiar, Rhipicephalus (Boophilus) microplus.

Aquest descobriment va centrar l'atenció de la comunitat investigadora en la idea que es podria utilitzar un antigen "ocult" per provocar una resposta immune robusta i, a partir d'aquí, la qüestió de si tant els antígens "exposats" com els "ocults" presenten els requisits necessaris per ser inclosos. en una possible vacuna contra les paparres, va sorgir. En els darrers anys, la utilitat d'integrar un o altre tipus d'antígens a les vacunes contra les paparres s'ha discutit en diverses publicacions, en el consens és que els antígens "ocults" es defineixen com que solen estar ocults de la maquinària immune de l'hoste i, Els antígens "exposats" es defineixen com que es secreten a la saliva de les paparres durant la fixació i l'alimentació, provocant una resposta immunològica. Els hostes immunitzats amb antígens "exposats" són potenciats pel contacte permanent de les paparres, mentre que la vacunació amb antígens "ocults" requereix inoculacions posteriors per garantir una protecció contínua [6]. Després dels experiments realitzats per Allen i Humphreys [4], en què els conillets d'índies i el bestiar es van immunitzar amb antígens de l'intestí Dermacentor andersoni i altres òrgans interns parcialment alimentats, altres informes van demostrar que la immunitat natural dels animals contra la infestació de paparres es podria millorar mitjançant homogeneïtats de paparres. han seguit paparres senceres o òrgans específics [7–9].

El 1988, Willadsen i Kemp van caracteritzar un antigen "ocult" com a avantatge clau en comparació amb els antígens "exposats": la improbabilitat que les paparres desenvolupin evasió immune [10]. Poc després, aquesta afirmació es va discutir i es va recolzar amb assajos experimentals que incloïen l'antigen Bm86 [11,12]. Des de llavors, s'han considerat i analitzat diversos antígens "ocults" i "exposats" (secretats), que mostren propietats tant fortes com febles per al control de la infestació de paparres. A més del benefici ja esmentat de l'impuls natural, aconseguit amb antígens "exposats", les vacunes formulades amb aquests antígens presenten altres característiques rellevants: estimulen la resistència adquirida de manera natural a l'alimentació de paparres i s'orienten a diferents molècules i/o diferents estadis en comparació amb les vacunes formulades. amb antígens "ocults" [13]. Dels nombrosos experiments que s'han dut a terme, per provar potencials candidats a vacuna, va sorgir una nova idea que consistia a utilitzar antígens que presentaven característiques que ofereixen tant els tipus "exposats" com els "ocults", que es van anomenar vacunes de doble acció.

Utilitzant una proteïna putativa de ciment de paparra (64P) de Rhipicephalus appendiculatus com a antigen, es va demostrar la inducció d'una resposta inflamatòria al lloc d'alimentació i un augment simultani dels títols d'anticossos [14, 15]. A mesura que la investigació ha avançat, altres antígens "exposats" i "ocults" han demostrat potencial com a candidats a vacuna, i alguns, s'han combinat per millorar l'eficàcia d'una vacuna contra diferents espècies de paparres i contra patògens transmesos per paparres com Anaplasma sp. i Babesia sp. [16]. Recollint informació rellevant sobre investigacions que es van centrar en el desenvolupament de vacunes contra les paparres basades en ambdós tipus d'antígens, la publicació de 2006 de Nuttall et al., va discutir els requisits òptims de la vacuna i les noves formulacions i va abordar la necessitat d'entendre les relacions hoste-paràsit per identificar-los. candidats adequats per al desenvolupament de vacunes, fent d'aquest manuscrit un "paper clàssic" per als investigadors que treballen en el camp del control immunològic de TTBD.

2. Descobriment

El camí per a una reducció de TTBD recolzada per mesures integrades, a les quals les vacunes recombinants són integrals, continua presentant una limitació important: la identificació d'antígens protectors. La revisió de Nuttal et al. (2006), recull suport experimental per a l'ús d'antígens tant "ocults" com "exposats" en el desenvolupament de vacunes contra les paparres, destacant noves possibilitats com les vacunes d'acció dual i de bloqueig de la transmissió (dissenyades per bloquejar el desenvolupament de paràsits). dins de la paparra, reduint la infecciositat de la paparra i limitant la transmissió). Es presenta la definició d'antígens "exposats" i "ocults" i la caracterització del seu "mode d'acció", pel que fa a la resposta immune de l'hoste.

Si els antígens "exposats" provoquen de manera natural una resposta immune de l'hoste mitjançant l'acció de les cèl·lules dendrítiques, que processen i presenten aquests antígens als limfòcits T, provocant una resposta immune mediada per cèl·lules o anticossos, les "ocultes", que no es presenten de manera natural als maquinària immune de l'hoste, pot provocar una forta immunitat humoral, produint anticossos capaços d'assolir i perjudicar els seus objectius, cosa que seria perjudicial per a la supervivència de les paparres [6,13]. El principal problema amb els anomenats antígens "exposats" és que durant l'alimentació, les glàndules salivals segreguen una panoplia de molècules bioactives per superar els mecanismes hemostàtics, inflamatoris i immunitaris de l'hoste [17], fent que és improbable que un sol antigen de paparra indueixi una resposta immunitària efectiva. D'altra banda, els antígens "ocults" es beneficien de l'element sorpresa en la manera que el paràsit no està "preparat" per al bloqueig d'aquestes proteïnes ocultes, però, pot ser necessari l'encebació recurrent dels mecanismes immunitaris de l'hoste.

El document clàssic també presenta una llista d'assajos que utilitzaven els dos tipus d'antígens que es van publicar abans de 2006. Es dóna l'exemple de l'antigen Bm86 esmentat anteriorment, i a aquest exemple, altres antígens "ocults" són afegit, com Vitellin, que es va provar contra R. microplus en bestiar. Altres antígens "ocults" es van estudiar en diferents entorns, per exemple, HLS1, HLS2 i P27/30, provats contra Haemaphysalis longicornis, Voraxin contra Amblyomma hebraeum i 4D8 contra Ixodes scapularis.

Paral·lelament, s'han provat antígens "exposats" com calreticulina, proteïna que uneix immunoglobulines, proteïnes que uneix histamina, P29, HL 34, RIM36 i 64TRP contra diferents espècies de paparres, Amblyomma americanum, D. variabilis i R. microplus, R. appendiculatus i H. longicornis, respectivament [6]. En general, els resultats han estat descoratjadors i cap ha arribat a l'etapa de desenvolupament comercial, tot i que alguns d'ells s'han provat en bestiar boví, com és el cas de 64TRP, que es va analitzar contra R. appendiculatus.

Aleshores, es va donar especial èmfasi a les versions recombinants de candidats a la vacuna 64P que mostraven no només una resposta humoral sinó també una resposta retardada. En aquest cas, després de la immunització, la fixació de paparres, l'alimentació i la integritat de l'intestí mitjà es van veure afectats, provocant la mort de les paparres. Un altre avantatge d'aquest antigen és el fet que es va construir amb més d'un epítop conservat, augmentant les seves possibilitats d'eficàcia. A partir del concepte i les troballes sobre antígens "exposats" i "ocults" i vacunes d'acció dual i bloqueig de la transmissió, es va considerar el mètode d'orientació no només al control vectorial, sinó també a inhibir o reduir la transmissió de patògens. El R. appendiculatus 64TRP també es va provar en aquest sentit, utilitzant I. ricinus infectat amb virus de l'encefalitis transmesa per paparres (TBEV) en un model de ratolí, mostrant resultats prometedors.

En aquest estudi, la vacunació amb la proteïna recombinant no només va alterar l'alimentació de les paparres i va alterar l'intestí de les paparres, sinó que també va protegir els ratolins contra una infecció letal de TBEV. Els autors van suggerir que el control de la infecció possiblement resulta d'interaccions a nivell de cèl·lules de Langerhans, que tenen un paper en la transmissió de TBEV transmesa per paparres i estan modulades per components de la saliva de les paparres [18]. Tenint en compte els avenços en les tècniques de biologia molecular de l'època (genòmica, transcriptòmica i proteòmica associades, per exemple, al silenciament gènic mediat per la interferència d'ARN), es preveia que aquestes tecnologies serien clau per construir coneixements sobre les complexes interaccions entre paparres i paràsits. , i els amfitrions que en última instància faciliten/ajuden a la proposta de noves vacunes anti-TTBD. S'ha proposat un enfocament de biologia de sistemes, destacant els avantatges d'estudiar les xarxes que donen suport a les funcions cel·lulars [16].

3. Impacte

Setze anys després de la seva publicació, la revisió titulada "Antígens exposats i ocultats com a dianes de la vacuna per al control de les paparres i les malalties transmeses per paparres", de Nuttall et al., segueix sent una fita. Això no és perquè presenti un descobriment innovador, sinó perquè és una col·lecció sòlida d'evidències que donen suport als diferents camins d'investigació que s'estan seguint en la recerca de vacunes eficaces contra les paparres i els patògens transmesos per paparres. Des de llavors, s'han provat almenys 68 antígens diferents "exposats" i/o "ocults" en assaigs de vacunació contra diferents espècies de paparres amb l'objectiu d'aconseguir una reducció de la infestació de paparres (taula 1) [19-59]. La idea atractiva de les vacunes que bloquegen la transmissió també ha prosperat, i alguns estudis han inclòs la hipòtesi que el deteriorament d'un antigen dirigit a les paparres també podria afectar el cicle de vida del patògen que es produeix dins del seu vector (taula 1).

La implicació de les glàndules salivals en el procés fonamental de l'alimentació de la sang i la transmissió de patògens l'ha convertit en un objectiu de recerca. A més, l'accés dels anticossos de l'hoste a les proteïnes de l'intestí mitjà ha continuat estimulant l'interès en aquest teixit, però altres antígens detectats en ovaris o ous com la cinasa dependent de CDK10/ciclina d'I. persulcatus [41] i l'enzim degradant de la vitel·lina [23] i la pro-catepsina de rovell, de R. microplus [19] també es van analitzar en assaigs de vacunació. Tanmateix, si hi havia una preocupació inicial pel que fa a la classificació dels antígens segons l'exposició al sistema immunitari hoste, en algun lloc del camí els investigadors van començar a centrar-se en la funció i el paper de la biologia de les paparres en lloc d'aquesta classificació.

En els darrers anys, el que podem anomenar la gran revolució dels enfocaments òmics, ha permès comparar genomes, transcriptomes, proteomes i més recentment metabolomes de diferents espècies de paparres, teixits, estadis, infecció i estats d'alimentació entre d'altres, que, aliats Amb la tecnologia d'interferència d'ARN, des d'una perspectiva més acadèmica, han ampliat el coneixement sobre biologia dels paràsits, generant quantitats massives d'informació sobre les interaccions entre paparres-hoste-patògen i, en una visió més aplicada, han identificat molècules rellevants implicades en processos biològics fonamentals de les paparres que poden ser cridats com a antígens protectors [60].

Els catàlegs de gens i proteïnes identificats com a representats de manera diferent en resposta a una condició determinada estan disponibles públicament als dipòsits i es poden examinar com a candidats a la vacuna contra les paparres, i la seva selecció està determinada pels criteris dels investigadors. Tot i que hi ha una consciència creixent de la necessitat de crear models per analitzar les dades existents, malauradament, aquests recursos, que es poden percebre com el primer pas en el camí cap al descobriment d'objectius adequats, solen ser poc explorats. La vacunació inversa, iniciada per Rino Rappuoli [61], també s'ha aplicat en el desenvolupament de vacunes contra les paparres, amb el desenvolupament de canonades bioinformàtiques dissenyades per identificar objectius adequats [54,62,63].

A poc a poc, també ha quedat clar que cal analitzar i utilitzar els avantatges dels diferents antígens, epítops, formulacions de vacunes i respostes immunològiques de l'hoste per aconseguir una protecció eficaç. S'espera un efecte sinèrgic sobre la protecció quan es combinen antígens d'eficàcia provada i s'activen diferents mecanismes immunològics. Es va provar en condicions de camp una vacuna composta per tres proteïnes recombinants de paparres, que per si soles donaven protecció parcial contra R. microplus en bestiar confinat. La immunització amb cisteïna endopeptidasa que degrada la vitel·lina (VTDCE), la pro-catepsina de rovell de Boophilus (BYC) de R. microplus i la glutatió S-transferasa de H. longicornis (GST-Hl) va donar lloc a un augment del nivell de protecció contra les infestacions de R. microplus a comparació amb l'antigen únic [64].
Es va combinar un antigen prometedor Subolesin (SUB) amb el seu ortòleg Akirin, donant lloc a una alta eficàcia de la vacuna en conills contra I. ricinus i D. reticulatus [65], i recentment es va publicar un estudi que mostra el potencial de combinar SUB amb Bm{{ 1}} [66]. Aquesta estratègia també va conduir a la combinació de SUB amb antígens patògens per aconseguir una vacuna de doble efecte. La vacunació amb SUB/Anaplasma marginale Major Surface Protein 1a va donar lloc a una reducció significativa de les infestacions de paparres al bestiar boví i oví, així com una reducció del 30 per cent de Babesia bigemina [67]. A més, també es va demostrar que la quimera Q38 Subolesin/Akirin que conté epítops protectors conservats era un antigen candidat per controlar les infestacions d'espècies de paparres [68]. El pèptid de la proteïna ribosòmica P{{10}} és un altre antigen que actualment s'està considerant per al desenvolupament de la vacuna. Tot i formar part d'una proteïna conservada, la seqüència peptídica utilitzada és divergent dels ortòlegs dels hostes vertebrats i està molt conservada entre les paparres. Els pèptids són petits i, per tant, són dèbilment immunogènics, i requereixen molècules portadores com a adjuvant, afegint estabilitat química i millorant la resposta immune. Es va utilitzar l'hemocianina de lapapa de Megathura crenulata (KLH) juntament amb P0 i els resultats van mostrar una alta protecció contra la infestació de paparres [37,69,70] en diferents gèneres de paparres. Per tant, s'està investigant la idea que les eficàcies individuals de Bm86 i P0 es podrien millorar mitjançant la conjugació d'ambdós antígens [69–71] [37,69,70].

El gran repte de descobrir un antigen adequat per al desenvolupament i comercialització de vacunes contra les paparres continua sent avui. No obstant això, s'han fet avenços notables en la identificació i validació de candidats i antígens que mostren resultats prometedors (sobretot en bestiar boví, a causa de la importància del TTBD en la producció animal) han donat suport al registre de patents. Per exemple, sol o en aliança amb Bm86, l'antigen protector SUB és un antigen en el qual es dipositen grans esperances (patent US20050123554A1 i WO2014154847A1). Diferents estudis han demostrat efectes positius contra diferents ectoparàsits i patògens d'artròpodes, tal com es va informar per al Plasmodium sp. [72] i per a A. marginale [38] portada per paparres. L'any 2009, els resultats sobre la immunització de bestiar boví amb ferritina 2, contra I. ricinus van donar suport a la sol·licitud de patent (US8168763B2). Més recentment, es va revelar que la vacunació amb una proteïna associada a la membrana, Aquaporin, tenia una gran eficàcia quan es va explorar en assaigs de vacunes de ploma [39], permetent el registre de la patent US20180085443A1 el 2017.

És interessant assenyalar que aquests últims antígens es poden classificar com a "ocults", donant suport al concepte que no només els antígens secretats per la saliva ("exposats") formen part d'un equilibri immunològic que es produeix entre la paparra i l'hoste, sinó també que aquests "ocults". "Les molècules estimulen una forta resposta immune mediada per cèl·lules T positiva i B. Tant si un antigen està "ocult" com "exposat", la identificació d'un antigen efectiu és només el primer pas en el desenvolupament de la vacuna. El treball que segueix el seu reconeixement com a antigen adequat per al desenvolupament de vacunes inclou, en primer lloc, l'avaluació de la immunogenicitat, la combinació amb adjuvants i formulacions de vacunes, l'elecció del sistema de lliurament i la validació de la vacuna en condicions controlades i de camp. Si tots els passos anteriors donen resultats satisfactoris, la producció i la comercialització a gran escala encara s'han de complir.

La protecció immunològica es percep com el mètode de control més sostenible de les paparres i les malalties transmeses per paparres, ja que evita els inconvenients dels acaricides, és a dir, l'aparició de la resistència de les paparres i la contaminació animal i ambiental. La vacunació amb antígens "exposats" i "ocults" de paparres s'aprofita de la resposta immune humoral adquirida de manera natural o induïda artificialment, però es necessiten més estudis per entendre les respostes immunològiques específiques que depenen d'una àmplia gamma de factors com l'espècie hoste i/o la raça, edat de l'hoste, immunocompetència o exposició prèvia a paparres. A la resposta immune de l'hoste polivalent, la diversitat de les paparres i les particularitats del cicle de vida fan que el desenvolupament de vacunes contra les paparres sigui un repte complex [73,74], però tot i que el camí és llarg, l'article de Nuttall et al., publicat el 2006, és una lectura imprescindible per entrar al món de la recerca de paparres.

Contribucions de l'autor:

Conceptualització SA i AD; redacció—preparació de l'esborrany original, SA i AD; redacció—revisió i edició, SA i AD; visualització, SA i AD Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:

Aquesta investigació no va rebre cap finançament extern.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional:

No aplicable.

Declaració de consentiment informat:

No aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades:

No aplicable.

Agraïments:

Els autors volen agrair a FCT el finançament del Centre d'R+D, Salut Global i Medicina Tropical (GHTM—UID/04413/2020).

Conflictes d'interès:

Els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. Randolph, SE Regulació de la població en paparres: el paper de la resistència adquirida en hostes naturals i no naturals. Parasitologia 1979, 79, 141–156. [Ref creuat]

2. Brown, SJ Immunologia de la resistència adquirida a les paparres. Parasitol. Avui 1985, 1, 166–171. [CrossRef] [PubMed]

3. Trager, W. Immunitat adquirida a les paparres. J. Parasitol. 1939, 25, 57. [CrossRef]

4. Allen, JR; Humphreys, SJ Immunització de porcs d'índies i bestiar contra les paparres. Natura 1979, 280, 491–493. [CrossRef] [PubMed]

5. de la Fuente, J.; Almazán, C.; Canales, M.; Pérez de la Lastra, JM; Kocan, KM; Willadsen, P. Una revisió de deu anys del rendiment comercial de les vacunes per al control de les infestacions de paparres al bestiar. Anim. Salut Res. Rev. 2007, 8, 23–28. [CrossRef] [PubMed]

6. Nuttall, PA; Trimnell, AR; Kazimirova, M.; Labuda, M. Antígens exposats i amagats com a dianes de la vacuna per al control de les paparres i les malalties transmeses per paparres. Immunol paràsit. 2006, 28, 155–163. [CrossRef] [PubMed]

7. Johnston, LAIC; Kemp, DH; Pearson, RD Immunització del bestiar contra Boophilus microplus mitjançant extractes derivats de paparres femelles adultes: efectes de la immunitat induïda en poblacions de paparres. Int. J. Parasitol. 1986, 16, 27–34. [Ref creuat]

8. Kemp, DH; Agbede, RIS; Johnston, LAY; Gough, JM Immunització del bestiar contra Boophilus microplus mitjançant extractes derivats de paparres femelles adultes: alimentació i supervivència del paràsit en bestiar vacunat. Int. J. Parasitol. 1986, 16, 115–120. [Ref creuat]

9. Opdebeeck, JP; Wong, JY; Jackson, LA; Dobson, C. Vacunes per protegir el bestiar Hereford contra la paparra del bestiar, Boophilus microplus. Immunologia 1988, 63, 363–367.

10. Willadsen, P.; Kemp, DH Vacunació amb antígens "ocults" per al control de paparres. Parasitol. Avui 1988, 4, 196–198. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com