Traduir la reprogramació metabòlica en noves dianes per al càncer de ronyó

Omran Abu Abouda i Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Abstracte.En l'era de la bioinformàtica i amb l'adveniment de la computació d'alta potència durant l'última dècada, el paisatge de la investigació biomèdica s'ha alterat radicalment. Mentre que fa una generació, els investigadors estudiarien la seva proteïna o gen "favorit" i catalogarien exhaustivament el paper d'aquest compost en la seva malaltia d'interès, l'aparició de les òmiques ha canviat la cara de la medicina de tal manera que gran part de la investigació mèdica d'avantguarda (i finançable!) avalua ara la biologia de la malaltia gairebé en la seva totalitat. Juntament amb això amb la constatació queronyócàncerés una "malaltia metabòlica" a causa dels seus múltiples trastorns en vies bioquímiques [1, 2], i el carcinoma de cèl·lules renals clares (ccRCC) es torna madur per a la mineria de dades utilitzant múltiples enfocaments òmics.

CistancheÉs un dels tributs preferits de l'emperador en l'antiguitat. Té la reputació de "ginseng del desert". Per què li agradava a l'emperador?Cistanche? Al cap i a la fi, hi ha tres mil belleses a l'harem.Cistancheté els efectes de dinamitzar laRonyons, nodrint la medul·la, dinamitzant l'essència, nodrint els intestins, i els laxants. També es pot utilitzar per a la teràpia dietètica. Quan es cuinen farinetes, es pot afegir una quantitat adequada de Cistanche, que també és eficaç per a dones embarassades amb constitució feble i restrenyiment de la sang postpart, prolapse d'hemorroides i sagnat.

Paraules clau:Ronyócàncer,metabolòmica,cistanche,dianes terapèutiques, reprogramació

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra

COS

És ben sabut fins i tot pel que ja s'ha escrit a les pàgines d'aquesta nova revista que el CCRCC és una malaltia que no té prou opcions terapèutiques. Si bé en el passat la recerca de noves quimioteràpies en càncer (i moltes altres malalties) ha estat un exercici en l'enfocament d'assaig i error de força bruta de noves teràpies tòxiques, i pura sort per part del pacient i el seu metge, ara tenim la capacitat de predir el que probablement funcionarà per a la malaltia de cada pacient a partir de la genòmica o l'anàlisi mutacional específica (com ha estat el cas durant diversos anys) i, més recentment, sobre metabolòmica. Tot i que les mutacions s'han dirigit a altres càncers amb un alt grau d'èxit, aquest no ha estat el cas del CCRCC i no es discutirà més en aquest comentari. D'altra banda, el descobriment en gran part utilitzant tecnologies òmiques del metabolisme reprogramat com a part i parcel·la d'aquesta malaltia metabòlica ha donat lloc a diverses vies que no "segueixen les regles" i, per tant, són o podrien ser explotades per a nous paradigmes terapèutics amb probablement molta menys toxicitat que les teràpies de força bruta no específiques. Aquestes línies es discutiran amb algun detall més endavant en aquest article.

Naturalment, en descobrir i validar el metabolisme nou o reprogramat, la tècnica més probable és donar noves idees és la de la metabolòmica, ja que aquest camp s'ocupa de les signatures de tots els processos metabòlics actuals i mesurables. Igual que amb tots els mètodes òmics, la pràctica de la metabolòmica ("no dirigida" en la seva iteració més útil) busca descobrir tots els metabòlits de molècules petites presents en un sistema biològic donat, però, per descomptat, només una fracció relativament petita d'aquests es trobaran i identificaran químicament. Després de la validació biològica (per exemple, en cèl·lules cultivades o, millor, en organismes sencers), els metabòlits que es troben alterats es poden estudiar en el context dels seus veïns aigües amunt i aigües avall. Un cop fet això utilitzant en molts casos programari disponible comercialment, es poden retratar vies establertes i noves reprogramades que conduiran, en inspecció, a convergències de vies o "nodes" propicis per a la intervenció. En molts d'aquests casos, en l'examen de llistes publicades de petites molècules que s'ha demostrat que afecten innombrables vies, es pot trobar que aquestes vies han estat prèviament estudiades i dirigides per fàrmacs dissenyats per a altres malalties i, en molts casos, han estat descartades durant molt de temps[ 6]. Per aquestes raons, és just dir que la metabolòmica condueix a la reprogramació d'idees que donen lloc a noves dianes terapèutiques.

Si bé l'establiment de vies reprogramades en RCC mitjançant metabolòmica és un mètode molt potent amb alt rendiment clínic, és una tècnica amb més que la seva quota de trampes en el principal a causa del fet que, amb la seva disponibilitat comercial, està fàcilment disponible. Atès que qualsevol investigador en possessió de mostres de teixit i/o biofluids (i finançament suficient!) pot, en teoria, realitzar un estudi de metabolòmica d'ossos nus i així generar hipòtesis, és important abans de la difusió del treball que l'investigador validi biològicament qualsevol troballa utilitzant sistemes in vitro o in vivo perquè les troballes no es descobeixin més tard com a merament artefactuals o de poca o cap importància biològica. Així, cal avaluar amb una mirada molt crítica i una ment oberta la proliferació de publicacions metabolòmiques que pretenen mostrar noves vies i biomarcadors.

A la llum de la recent constatació que el CCR és en realitat una malaltia metabòlica, com s'ha comentat anteriorment, hi ha hagut una sèrie d'estudis òmiques ben dissenyats utilitzant teixits I biofluids RCC que mostren noves i reprogramades vies metabòliques (fig. 1). Resumim els estudis més rellevants que condueixen a possibles noves teràpies en els paràgrafs següents.

Glucòlisi

Cèl·lules clares RCC (ccRCC) ara està ben establert per utilitzar el metabolisme de Warburg. Els estudis realitzats en cèl·lules i teixits ccRCC de ratolins i pacients que utilitzen metabolòmica [7, 8], proteòmica [8–10], i transcriptòmica[11] han demostrat una forta signatura d'un augment de la glucòlisi en ccRCC. Els nivells d'enzims implicats en la glucòlisi com l'hexocinasa-1 (HK-1), la pirruvat quinasa (PK-2) i la lactat deshidrogenasa A (LDH-A) es van incrementar significativament en les cèl·lules i teixits ccRCC. Mentre que l'anàleg de glucosa modificat químicament 2-deoxi-D-glucosa (2-DG) actua com un substrat per inhibir l'hexocinasa[12], es creu que 3-bromopyruvat (3-BrPa) interfereix

directament amb l'activitat enzimàtica HK i s'uneixen a l'hexocinasa 2[13]. En el ccRCC, hif està jugant un paper important en l'activació de LDH-A, que és un enzim crític en la glucòlisi. Estudis recents dirigits a HIF utilitzant PT2385 van donar lloc a la inhibició del creixement tumoral en diverses línies cel·lulars RCC diferents[7] i ara s'està provant en assajos clínics[ 14].

Oxidació d'àcids grassos i síntesi de lípids

Els estudis de metabolòmica en ccRCC han revelat una major utilització d'àcids grassos. De fet, els inhibidors de l'oxidació d'àcids grassos com l'antagonista PPAR es van provar en models ccRCC i es va trobar que inhibien el creixement tumoral [16, 17]. A més, es va trobar que l'àcid gras sintasa (FASN) que està involucrat en la construcció d'àcids grassos de cadena llarga i colesterol està sobreexpressat en ccRCC i s'associa amb l'agressivitat tumoral i el mal pronòstic en aquesta malaltia. La inhibició del FASN per cerulina o el seu derivat C75 va induir un ràpid augment de malonil-CoA amb una marcada reducció de la lipogènesi en múltiples models de càncer, incloses les cèl·lules RCC[19, 20].

Triptòfan

El triptòfan és un aminoàcid essencial i es catabolitza a través de la via de la kynurenina a través de l'activitat enzimàtica limitada de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO). Un dels efectes més reportats del metabolisme del triptòfan és la immunosupressió com a resultat de l'esgotament del triptòfan[22] acompanyat d'un augment dels metabòlits immunosupressors a la via de la kynurenina[23]. En el ccRCC, el nivell de triptòfan es redueix, el que suggereix l'upregulació d'aquesta via que condueix a la immunosupressió[10]. La inhibició de l'IDO prevé el suposat immunosupressor

efecte i permet l'activació de cèl·lules T en un model murí RCC [24]. L'inhibidor selectiu de l'ODO epacadostat es va provar en ccRCC i es va trobar que millora la capacitat lítica dels limfòcits T específics de tumors-antígens en models preclínics [25].

Glutamina

Diversos estudis independents han demostrat que la utilització de glutamina s'incrementa en ccRCC en comparació amb els teixits renals normals [10, 11, 26]. S'està provant l'objectiu dels enzims implicats en el metabolisme de la glutamina, com la glutaminasa (GLS). En un assaig clínic, la petita molècula inhibidora de la glutaminasa, CB-839, ja sigui sol o en combinació amb l'inhibidor de mTOR everolimus, va mostrar resultats favorables en pacients amb ccRCC[ 27]. A més, la glutamina en ccRCC està alimentant la via de glutatió / glutatió oxidada (GSH / GSSG), una via important per neutralitzar ROS en les cèl·lules [10, 11]. Els inhibidors de la síntesi de NADPH com KPT-9274 han demostrat una disminució de la càrrega tumoral en el model de ratolí RCC.

Arginina

L'argininosuccinat sintasa-1 (ASS1) és l'enzim limitant de la taxa per a la conversió de citrulina a arginina per a la desintoxicació de l'amoníac a través del cicle de la urea al ronyó. En el ccRCC, l'ASS1 no s'expressa o es desregula en tumors[30]. Aquesta troballa es confirma en tots els graus ccRCC en un estudi proteòmic[9]. D'acord amb aquest model, la privació d'arginina va inhibir el creixement tumoral en el model de ratolí RENCA de RCC[30]. La forma pegilatada de la deaminasa d'arginina (ADI-PEG20) es pot utilitzar per esgotar l'arginina mitjançant la desaminació de l'arginina a citrulina [30, 31].

En resum, l'ús intel·ligent de la potent tècnica de metabolòmica per al descobriment i validació de vies metabòliques reprogramades en ccR ha donat lloc fins ara a una gran quantitat de noves dianes terapèutiques per a una malaltia en la qual estan seriosament mancades. Atès que aquestes vies bioquímiques alterades es limiten en la majoria dels casos al tumor i no són essencials per al teixit normal circumdant augmenta la probabilitat que la interferència amb aquestes vies per les dianes terapèutiques proposades no resulti en efectes adversos greus. Així, ara s'estableix l'etapa per als assajos clínics d'aquests nous compostos, ja sigui sol o en combinació amb teràpies establertes. Si bé no es coneix una aventura d'alt risc, ja que en molts casos no es coneix la funció de reprogramació en teixits normals, el potencial guany en el camp d'aquest enfocament té el potencial de ser revolucionari i obrir nous paradigmes terapèutics.

Divisió de Nefrologia, Universitat de Califòrnia Davis, Davis, CA, EUA

Centre Integral del Càncer, Universitat de Califòrnia Davis, Sacramento, CA, EUA

c Medical Service, VA Northern California Health Care System, Sacramento, CA, ESTATS UNITS

REFERÈNCIES

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Tumor del nefròleg: Biologia bàsica i maneig del carcinoma de cèl·lules renals. J Am Soc Nefrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Reprogramació metabòlica en carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares. Nature Reviews Nefrologia 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomics en l'estudi de malalties renals. Nat Rev Nefrologia 2011;8:22-33.

[4] Fan TW, Lane AN, Higashi RM. La promesa de la metabolòmica en la terapèutica molecular del càncer. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Perfilat metabolòmic per a la detecció precoç del càncer: estat actual i perspectives de futur. Opinió experta sobre Metabolisme i Toxicologia de Fàrmacs 2016:1-3.

[6] Held MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. Teràpies de combinació selectiva de genotips per al melanoma identificades mitjançant el cribratge de fàrmacs d'alt rendiment. Càncer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia- Jiménez A, et al. Dirigit al carcinoma de cèl·lules renals amb un antagonista HIF-2. Natura 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, et al. Anàlisi viari del càncer de ronyó mitjançant proteòmica i perfilat metabòlic. Càncer de mol 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Caracterització proteòmica dependent de grau de càncer de ronyó. Proteòmica de cèl·lules mol 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, John-stone ME, Donohoe DR, et al. Reprogramació metabòlica dependent de grau en càncer de ronyó revelada per l'anàlisi combinada de proteòmica i metabolòmica. Càncer Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Bran- non-AR, Luna A, et al. Un atles metabòlic integrat de carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares. Cèl·lula cancerosa 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. Un assaig de fase I d'escalada de dosis de 2-deoxi-D-glucosa sol o combinat amb docetaxel en pacients amb tumors sòlids avançats. Quimioteràpia i Farmacologia del Càncer 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Paper de l'hexocina II associada als mitocondris en la mort cel·lular del càncer induïda per 3-bromopyruvat. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Medicina UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, et al. Biomarcadors de tumors renals revelats mitjançant anàlisis simultànies de metabolòmica múltiple. Càncer Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. La inhibició de PPAR-alfa indueix la detenció del cicle cel·lular i l'apoptosi i sinèrgia amb la inhibició de la glucòlisi en cèl·lules de càncer de ronyó. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, et al. La inhibició de PPARalpha modula múltiples vies metabòliques reprogramades en càncer de ronyó i atenua el creixement tumoral. Am J Fisiol Cèl·lula Fisiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. La sobreexpressió de l'àcid gras és un indicador de l'agressivitat tumoral i el mal pronòstic en el carcinoma de cèl·lules renals. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Frey- wot GL, et al. El malonil-coenzim-A és un mediador potencial de citotoxicitat induït per la inhibició de la sintasa d'àcids grassos en cèl·lules i xenoempelts de càncer de mama humans. Investigació del càncer 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. L'inhibidor farmacològic de l'àcid gras sintasa suprimeix el creixement i la invasivitat de les cèl·lules canceroses renals. Diario de urología 2008;180:729-36.