Evidència translacional per a la plasticitat cerebral induïda pel liti i la neuroprotecció en el tractament dels trastorns neuropsiquiàtrics

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 i Francesco Fornai

L'augment de l'evidència indica l'eficàcia del liti (Lit) en neuropsiquiatria, apuntant a mecanismes superposats que es produeixen dins de poblacions neuronals diferents. De fet, la mateixa via, depenent de quins circuits funcionin, pot caure en els dominis psiquiàtrics i/o neurològics, Lirestaura tant la neurotransmissió com l'estructura cerebral revelant que els trastorns psiquiàtrics i neurològics comparteixen mecanismes moleculars i morfològics disfuncionals comuns, que poden implicar diferents circuits cerebrals. es proporciona una visió general sobre la terapèutica/neuroprotectorefectes de la Lit en diferents trastorns neuropsiquiàtrics per destacar els mecanismes moleculars comuns mitjançant els quals Li produeix els seus efectes estabilitzadors de l'estat d'ànim i fins a quin punt aquests se superposen amb la plasticitat en diferents circuits cerebrals. Els efectes d'estabilització de l'estat d'ànim encesos són evidents en el trastorn bipolar típic (TB) caracteritzat per un curs cíclic de mania o hipomania seguit d'episodis depressius, mentre que la seva eficàcia és més feble en el patró contrari. Ens centrem aquí en les adaptacions neuronals que poden ser la base del desenvolupament psicòtic induït per psicoestimulants i la dissecció, mitjançant el procés de sensibilització, les característiques que es comparteixen en la BD i altres trastorns psiquiàtrics, inclosa l'esquizofrènia. Les múltiples funcions de Li es destaquen aquí per demostrar la seva farmacologia excepcional, que pot ajudar a dilucidar els seus mecanismes d'acció. Aquests poden servir com a guia cap a una estratègia multidrogues. Proposem que l'inici de la sensibilització en un subtipus de BD específic pot predir l'eficàcia terapèutica de Li. Aquest model pot ajudar a inferir en BD quins mecanismes moleculars són rellevants per a l'eficàcia terapèutica de Lit.

Cistanche té un molt bon efecte neuroprotector

INTRODUCCIÓ

El liti (Li plus) segueix sent l'agent farmacològic "estàndard d'or" per tractar i prevenir les recaigudes tant en els trastorns bipolars (TB) de tipus I com de tipus II. També és eficaç per prevenir la conducta suïcida durant la depressió major. Malgrat la seva forta eficàcia, durant els últims anys, Li plus es va administrar cada cop menys a causa de la toxicitat i la necessitat de controlar les concentracions sèriques per mantenir estrictament les dosis terapèutiques segures [1–5]. Tanmateix, s'han desenvolupat mètodes alternatius per administrar dosis terapèutiques baixes però efectives de Li plus [6]. A més de la seva eficàcia en el tractament i la prevenció dels símptomes dels trastorns psiquiàtrics, Li plus produeixneuroprotectorefectes sobre una àmplia gamma de poblacions neuronals implicades tant en circuits relacionats amb el comportament com en els motors.

De fet, l'evidència creixent està en debat, que indica Li més eficàcia enneurodegeneratiustrastorns, que apunten a mecanismes intracel·lulars comuns, que es produeixen dins de poblacions neuronals diferents. Aquest és el cas de la malaltia d'Alzheimer (MA), l'esclerosi lateral amiotròfica/demència frontotemporal (ELA/FTD) i la malaltia de Parkinson (MP) [4, 7].

El coneixement d'aquests mecanismes pot aportar llum sobre la patogènesi i la neuropatologia de diferents trastorns psiquiàtrics i neurològics. Els mecanismes moleculars d'acció de Li plus impliquen dianes farmacològiques clàssiques, com els receptors de la superfície cel·lular o la modulació de neurotransmissors, sistemes de segon missatger, cascades d'enzims i factors transcripcionals [1, 8].

Aquí es proporciona una visió general sobre la c/ terapèuticaneuroprotectorefectes de Li plus en diferents trastorns neuropsiquiàtrics per destacar els mecanismes moleculars comuns mitjançant els quals Li plus produeix els seus efectes estabilitzadors de l'estat d'ànim i fins a quin punt això se superposa ambneuroproteccióen diversos circuits cerebrals. De fet, alteracions cel·lulars similars en funció de quins circuits tinguin lloc poden caure en els dominis psiquiàtrics i/o neurològics.

VISIÓ GENERAL DELS MECANISMES MOLECULARS DE LI plus

Alguns efectes de Li plus estan relacionats amb la competència reversible fisicoquímica amb l'ió magnesi (Mg2 plus ) dins de dominis específics de proteïnes catalíticas implicades en la fosforilació del substrat. L'evidència mostra la capacitat de Li plus d'inhibir els enzims dependents de Mg2 plus desplaçant Mg2 plus dels seus llocs d'unió, reduint així l'estabilitat i l'activitat de l'enzim [9]. Així, les accions farmacològiques de Li plus depenen majoritàriament de la relació recíproca de Li més /Mg2 més [10]. Aquests mecanismes d'acció s'afegeixen a la polifacètica farmacologia de Li plus [11], així com als seus múltiples objectius.

La competència d'unió entre Li plus i Mg2 plus als llocs de l'enzim del substrat modula l'activitat de diversos enzims dins de les vies intracel·lulars implicades en efectes bioquímics, que són rellevants tant per a neuropsiquiàtrics comneurodegeneratiusdes- ordres. Aquests inclouen inositol monofosfatasa (IMPasa), Akt/-arrestin-2 i glicogen sintasa cinasa-3 (GSK-3). N'hi ha

Fig. 1 Dibuix detallat dels mecanismes moleculars fins del liti en dianes cel·lulars específiques. El liti inhibeix el cicle PI, que s'activa després de l'estimulació dels receptors de neurotransmissors acoblats a G (GPCR). El PLC media la hidròlisi del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) al diacilglicerol del missatger secundari (DAG) i al trifosfat d'inositol (IP3), que al seu torn activen vies de senyalització aigües avall, inclosa la proteïna cinasa C (PKC) i IP3. receptor (IP3R)/estrès ER/resposta proteica desplegada (UPR). En detall, el liti inhibeix (a) la recaptació d'inositol (I), així com l'IMPasa i l'IPPasa (b), cosa que provoca l'esgotament global de l'IP3 (c). D'aquesta manera, el liti prevé el deteriorament de l'autofàgia i l'apoptosi que s'uneixen a l'estrès ER relacionat amb IP3R, Ca2 massiu més l'alliberament de l'ER, UPR anormal, així com l'acumulació de proteïnes mal plegades/desplegades i mitocondris danyats (d). L'UPR anormal consisteix, per exemple, en la regulació positiva de TRAF/JNK i XBP1, que fomenta esdeveniments apoptòtics alhora que perjudica l'autofàgia. Al mateix temps, mitjançant la inhibició de PKC i GSK3 (e), el liti inhibeix efectes potencialment nocius desencadenats aigües avall d'aquestes vies. Aquests inclouen (f) l'estrès oxidatiu a causa de l'acumulació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) filtrades de mitocondris danyats i la regulació a la baixa del factor nuclear eritroide 2 (NFE2) relacionat amb el factor 2 (NRF2), que, a més dels seus efectes antioxidants, també està relacionat. a la mitofagia i la gènesi mitocondrial; (g) transcripció alterada de neurotròfics,neuroprotector, i gens antioxidants, com ara BDNF, VEFG, Bcl-2 i NRF2, que en canvi es restableix pel liti tant mitjançant la inhibició de GSK3 com l'activació del factor de transcripció CREB situat aigües avall dels GPCR; (h) producció de citocines proinflamatòries subjacents a l'activació de la via STAT / interferó gamma (INF) / potenciador de la cadena lleugera kappa del factor nuclear de les cèl·lules B activades (NF-k); i (i) acumulació de tau hiperfosforilada, que està lligada a alteracions del citoesquelet i deteriorament de l'autofàgia.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >S'ha estimat que 3000 proteïnes humanes poden ser afectades per Li plus [17]. Aquesta capacitat d'actuar sobre una gran quantitat de molècules, cadascuna amb una rellevància funcional, fa de Li plus un potent agent farmacològic i una eina valuosa en la investigació clínica i preclínica.

Durant les últimes dècades, s'ofereixen proves que mostren que Li plus inhibeix una sèrie de fosfatases actuant com un inhibidor no competitiu i no competitiu. Tot i que els mecanismes de la inhibició de la fosfatasa induïda per Li plus encara no s'han revelat completament [18, 19], recentment s'ha proposat una inhibició no competitiva de l'IMPasa i l'inositol polifosfat 1-fosfatasa (IPPasa) [19, 20]. La inhibició de l'IMPasa i l'IPPasa redueix notablement els nivells d'inositol trifosfat (IP3), que al seu torn modulen moltes vies intracel·lulars conegudes per ser rellevants tant per als trastorns neuropsiquiàtrics com degeneratius, com l'autofàgia [1].

Diversos neurotransmissors, com ara la dopamina (DA), la norepinefrina i la serotonina, actuen mitjançant receptors acoblats a proteïnes G. Així, els efectes de Li plus sobre el cicle de l'inositol es poden traduir en una activitat del receptor alterada després de l'estimulació de monoamines, que al seu torn pot disminuir l'eficàcia del neurotransmissor, induint així l'estabilització sinàptica [10].

Notablement, Li plus també estimula l'expressió gènica, inclòs el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i l'endotelial vascular.

factor de creixement (VEGF). S'ha informat que els nivells baixos de BDNF durant les fases depressives i maníaques en pacients bipolars [21] s'han revertit amb el tractament amb Li més. En línia amb això, els nivells plasmàtics de Li plus i BDNF estan interrelacionats [22]. Li plus també regula els processos inflamatoris que embota la resposta proinflamatòria. En detall, disminueix la inflamació induïda per lipopolisacàrids a les cèl·lules glials [23] i redueix la producció d'interleucina-1 beta i factor de necrosi tumoral alfa. La capacitat de Li plus per modular la inflamació és rellevant per als seus efectes farmacològics, ja que els processos inflamatoris tenen un paper crucial tant enneurodegeneraciói trastorns de l'estat d'ànim [24, 25].

Li plus té com a objectiu esdeveniments relacionats amb la resposta proteica desplegada (UPR), com l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER), l'excitotoxicitat i la disfunció de l'autofàgia, ja sigui a les sinapsis o dins dels cossos cel·lulars. S'espera que això indueixi neuroplasticitat, que afecta el comportament i l'activitat motora, mitjançant mecanismes superposats en diferents àrees cerebrals (Fig. 1).

L'activació de la UPR indueix l'autofàgia [26, 27], que contraresta l'estrès ER mitjançant la degradació d'agregats i orgànuls proteics, inclosos els mitocondris danyats, la membrana nuclear i l'ER. A més, Li plus rescata la fallada de l'autofàgia, que sovint s'informa aneurodegeneratiustrastorns, incloent PD, AD, tauopaties, ELA i malaltia de Huntington [7, 12, 25, 28–42]. De la mateixa manera, sovint s'informa que l'autofàgia està desregulada en una sèrie de trastorns psiquiàtrics.

L'autofàgia és un sistema de neteja de cèl·lules eucariotes conservat filogenèticament que té un paper seminal en l'homeòstasi cel·lular [36]. Es distingeix en macro-autofàgia, micro-autofàgia i autofàgia mediada per chaperones, que promouen la degradació del substrat depenent dels lisosomes [37]. L'autofàgia pot ser induïda per una sèrie de cascades, entre les quals la controlada per l'objectiu dels mamífers del complex1 de rapamicina (mTORC1) té un paper rellevant. El complex mTOR representa un substrat aigües avall de la fosfoinosítid-3 quinasa/fosfatasa i la via homòleg/Akt de la tensina.

L'activació de la proteïna cinasa activada per 5′ AMP i la inhibició de GSK3- [8, 41] són altres vies conegudes que controlen l'inici de l'autofàgia.

A més de degradar les proteïnes oxidades/malplegades i els orgànuls danyats, l'autofàgia modula les funcions clau de les cèl·lules que van des del desenvolupament del tub neural i de la sinapsis fins a l'alliberament de neurotransmissors i la plasticitat sinàptica, així com la neuroinflamació i la immunitat [4, 43].

Tot i que Li plus inhibeix GSK-3, que redueix l'autofàgia mitjançant l'activació de mTOR, l'efecte predominant de Li plus consisteix en l'activació de l'autofàgia independent de mTOR, ja que Li plus inhibeix fortament l'IMPasa [7, 44]. D'acord amb això, l'esgotament de l'inositol té efectes estabilitzadors de l'estat d'ànim [1, 42], mentre que en les tauopaties Li plus pot tenir un doble paper protector mitjançant la inhibició de GSK -3 [45], produint una forta autofàgia independent.neuroprotectorefectes i contrarestar l'acumulació de tau mitjançant l'activació de l'autofàgia ([46], Fig. 1).

S'espera que l'activació de l'autofàgia esborri els mitocondris danyats (mitofàgia) i per un augment concomitant de la gènesi mitocondrial, això accelera el recanvi mitocondrial, la qual cosa millora la funció mitocondrial. El mitocondri i la mitofàgia induïts per Li plus es produeixen tant a les cèl·lules endotelials [47] com específicament dins de diversos tipus neuronals [27, 34].

Aquest efecte, que és obertament crucial enneurodegeneració, també s'aplica als trastorns de l'estat d'ànim, ja que s'informa de la disfunció mitocondrial en pacients bipolars [48, 49].

Així, fins i tot tenint en compte els forts efectes terapèutics sobre els trastorns de l'estat d'ànim, és probable que l'autofàgia tingui un protagonisme en la seva acció antimaníaca i antidepressiva. Això no és sorprenent si es té en compte que una sèrie de fàrmacs que indueixen l'autofàgia, que es troben a l'etiqueta amb altres indicacions terapèutiques, tenen efectes estabilitzadors de l'estat d'ànim (és a dir, valproat, rapamicina, [46]). De la mateixa manera, l'eficàcia específica sobre els trastorns de l'estat d'ànim d'una varietat de fàrmacs psicotròpics pot relacionar-se en part amb efectes que indueixen l'autofàgia [50-52].

LITI ENNEURODEGENERATIUSI PSIQUIÀTRIA

Beneficis de cistanche tubolosa: protegir les neurones

TRASTORNS

Neurodegenerativatrastorns: AD i PD i ELA/FTD

Un creixent conjunt d'evidències apunten alneuroprotectorefectes de Li plus. Els subjectes amb BD administrats amb Li plus a llarg termini tenen un menor risc de desenvolupar demència inclosa l'AD [53, 54]. Un estudi de metaanàlisi [55] mostra que el tractament amb Li plus disminueix significativament el declivi cognitiu en comparació amb el placebo, la qual cosa indica que el Li plus pot ser beneficiós en la promoció cognitiva.

rendiment en subjectes amb deteriorament cognitiu lleu (MCI) i AD.

Li plus pot actuar en diversos passos dins de les cascades bioquímiques implicades en l'aparició i la progressió de l'AD (Fig. 1). Per exemple, la inhibició de GSK-3 pot contrarestar l'augment patològic de l'activitat enzimàtica que es produeix en pacients afectats per MCI i AD [56]. GSK-3 està implicada en l'amiloidogènesi i la fosforilació tau, que a nivell preclínic són inhibides per l'administració de Li plus [57]. De nou, l'autofàgia induïda per Li plus pot contrarestar la supressió de l'autofàgia, que s'espera en pacients amb AD a causa d'un augment progressiu de l'activitat de mTOR durant el curs de la malaltia [35, 58]. A més, Li plus promou la síntesi i l'alliberament de factors neurotròfics, en particular BDNF i VEGF, la disponibilitat augmentada dels quals protegeix les neurones dels insults neurotòxics, estimula la neurogènesi de l'hipocamp i augmenta la plasticitat sinàptica [2]. De fet, es va informar que els polimorfismes BDNF moderaven el declivi cognitiu relacionat amb A en l'AD preclínica [59], i el BDNF redueix A al cervell [60]. Tanmateix, una vida mitjana curta i la incapacitat de creuar la barrera hematoencefàlica perjudiquen el potencial terapèutic del BDNF [61].

Aquesta limitació la superen molècules petites com els compostos mimètics de BDNF que són capaços de protegir les neurones primàries de la toxicitat induïda per A i promoure la sinaptogènesi [62]. A més, Li plus és capaç d'activar eficaçment la via molecular augmentant la síntesi de BDNF [10] Val la pena assenyalar que els models animals tenen un paper clau en la investigació de la MA i fomenta també estudis clínics en pacients per avaluar l'eficàcia de Li plus en contrastar la patologia A i tau. 63].

L'ELA és una malaltia de la motoneurona, pertanyent a un grup de trastorns neurològics que afecten selectivament les motoneurones que controlen els músculs voluntaris del cos. L'ELA es pot classificar com a familiar o esporàdica, depenent de si hi ha o no antecedents familiars de la malaltia. Tot i que no hi ha consens sobre la definició familiar, es considera que diversos gens causen la malaltia.

La millora dels símptomes motors per Li plus es va informar durant les dues últimes dècades. Així, en un assaig clínic, es va demostrar que el tractament amb Li plus durant 15 mesos era segur i s'associava significativament amb una taxa més lenta de progressió de la malaltia i mort [28]. En el model murí G93A es va mostrar una neuroprotecció substancial acompanyada d'un inici retardat de la malaltia i un augment de la vida útil [28]. Cal assenyalar que s'han desenvolupat diversos models genètics murins d'ELA [64]. Tot i que tenen una gran utilitat en la investigació preclínica, són parcialment representatius de la patologia i l'eficàcia del liti en aquests models mereix ser investigada més a fons [65].

Les dosis diàries de Li plus, que donen lloc a nivells plasmàtics que van des de {{0}},4 a 0,8 mM, retarden la progressió de la malaltia en un petit grup de pacients amb ELA [28]. Això es va validar encara més en un estudi estratificat en pacients amb ELA que portaven la variant UNC13A on Li plus duplica el temps de supervivència [29], mentre que en una població heterogènia d'ELA aquests efectes protectors de Li plus són discutibles. Així, queda clar com el Li plus afecta a múltiples dianes, totes les quals probablement contribueixen a la millora de l'ELA, com l'autofàgia que implica una acció inhibidora de Li plus sobre la rotació de GSK- 3 i IP3 o la supressió de l'activació de cèl·lules glials. a la medul·la espinal [4].

Li plus indueix l'autofàgia per contrarestar l'estrès ER i l'UPR alterada i rescata la fallada de l'autofàgia que es produeix tant en ALS/FTD com en BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Cal destacar que els marcadors UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 i CHOP) prediuen Li més la capacitat de resposta en pacients bipolars [70].

Els trastorns psiquiàtrics sensibles a Li plus, com ara la TB, la depressió i l'ansietat, sovint poden preceder a l'ELA/FTD, i els pacients amb trastorns psiquiàtrics que reben tractament regular amb Li plus tenen una prevalença reduïda d'ELA i demència [73].

Aquesta evidència ho demostra una vegada mésneurodegeneratiusLes malalties i els trastorns afectius poden compartir mecanismes neuronals comuns en què Li plus actua com a terapèutic, cosa que suggereix fortament que aquests mecanismes són crucials en l'etiologia.

L'eficàcia de Li plus en la MP ha estat poc estudiada i els resultats indiquen que mereix assajos clínics substancials per determinar una neuroprotecció prometedora tal com suggereixen els models experimentals.

En un ratolí transgènic mutant de parkin, les dosis baixes de Li plus eviten el deteriorament motor, així com la degeneració estriatal dopaminèrgica, l'astrogliosi estriatal induïda per la parkin i l'activació de la microglia. Aquests resultats validen encara més Li plus com a teràpia potencial per a la MP [74]. A primera vista, això pot semblar estrany, ja que s'espera que Li plus impedint la sensibilització produïda per DA [75] atenui l'eficàcia de la resposta L-DOPA a llarg termini, que representa una part important de l'efecte simptomàtic de la L-DOPA. Per tant, la interferència asimptomàtica de Li plus amb PD pot amagar l'efecte modificador de la malaltia produït per Li plus que actua sobre els passos degeneratius en curs depenent de l'autofàgia [7, 69].

L'alfa-sinucleïna, un substrat important de l'autofàgia, s'acumula als cossos de Lewy, que es troben principalment a les neurones dopaminèrgiques estalviades de la substància negra pars compacta [76], així com a les poblacions neuronals extra-nigrals [77].

A més, l'ablació genètica d'Atg7 específicament dins de les neurones DA reprodueix completament la patologia de la PD, inclosa la formació de cossos de Lewy tenyits d'alfa-sinucleïna. S'han proporcionat proves que assenyalen un paper clau de l'autofàgia en els trastorns relacionats amb DA [78] i Li plus com a teràpia potencial per a la MP [4].

Trastorns psiquiàtrics: TB, trastorn depressiu major (MDD) i esquizofrènia

S'ha informat constantment que Li plus és eficaç per reduir el risc de suïcidi tant en pacients unipolars com bipolars [83], possiblement actuant sobre GABA [67] per modular l'agressivitat i la impulsivitat [84–86] mitjançant autofàgia [87] .

Li plus no és efectiu en l'esquizofrènia, tal com documenta la literatura de les últimes dècades (vegeu [86] per a una revisió). Tot i que Li plus s'administra conjuntament amb antipsicòtics específics per alleujar alguns efectes secundaris, això no implica cap eficàcia de Li plus per tractar l'esquizofrènia [88, 89]. Això pot semblar inesperat, ja que l'esquizofrènia i la BD comparteixen algunes característiques funcionals i simptomàtiques. De fet, aquesta discrepància en la terapèutica confirma el que inicialment va indicar Emil Kraepelin, qui el 1899 va distingir "demència praecox" (més anomenada esquizofrènia) de "maníaco-depressiu", "bogeria maníaco-depressiva" i trastorn maníaco-depressiu, avui dia anomenat BD. . Aquesta distinció es manté actualment malgrat algunes hipòtesis contradictòries [90].

No volem tractar aquest tema nosogràfic; més aviat volem emfatitzar com els efectes discrepants de Li plus en aquests trastorns poden dependre de diferents mecanismes moleculars que operen en l'esquizofrènia en comparació amb els BD, a causa de diferents dianes moleculars.

Aquest és un punt crucial, ja que l'esquizofrènia i la BD comparteixen algunes alteracions del comportament i canvis en els neurotransmissors (per exemple, DA i glutamat). A més, s'han demostrat correlacions genètiques i gens comuns entre aquests trastorns [91–93].

Aquestes similituds suggereixen que aquests trastorns tenen alguns passos superposats en els seus mecanismes moleculars. No obstant això, el simple fet que Li plus sigui poc o no efectiu en l'esquizofrènia demana investigar quines vies moleculars dependents de Li plus o independents de Li més existeixen en els BD en comparació amb l'esquizofrènia, respectivament [94, 95].

Per què, aleshores, Li plus és efectiu en la BD i té una eficàcia pobra, si n'hi ha, en l'esquizofrènia? Discutirem aquesta diferència assenyalant la naturalesa ciclable de la BD en contrast amb un curs progressiu d'esquizofrènia.

És important assenyalar que les vies moleculars que estan implicades en el fenomen de sensibilització són crucials en l'esquizofrènia, la BD, així com en els efectes psicotogènics dels psicoestimulants abusats. De fet, la naturalesa cíclica de la BD pot ser clau en el patró específic de sensibilització, que es desenvolupa en aquest trastorn, en contrast amb un curs progressiu, que d'altra manera té lloc en l'esquizofrènia.

Li plus és eficaç per suprimir o retardar la sensibilització induïda per psicoestimulants [96] actuant sobre alguns mecanismes comuns que també comparteixen l'esquizofrènia i la BD.

Tot i que ambdós trastorns comparteixen mecanismes de sensibilització, només la BD és sensible a Li plus, que es manté a la recerca d'una explicació.

Suggerim que existeix un procés de sensibilització en ambdós trastorns, tot i que el curs temporal d'aquesta sensibilització divergeix, la qual cosa explica els diferents resultats d'una manipulació farmacològica similar.

La sensibilització és un procés mitjançant el qual l'exposició intermitent repetida a un estímul determinat, com ara estrès, trauma o psicoestimulants, condueix a una millora de les respostes conductuals a l'exposició posterior [97–99].

S'ha proposat la presència de sensibilització conductual en pacients amb TB per explicar les recaigudes i la progressió de la disfunció conductual [97, 100].

Els efectes dels psicoestimulants són rellevants per estudiar els mecanismes moleculars que operen en el procés de sensibilització, que té lloc en els trastorns psiquiàtrics i és compartit per l'esquizofrènia i la TB. De fet, quan els psicoestimulants s'abusen crònicament, poden aparèixer símptomes psicòtics o maníacs, cosa que a més testimonia una superposició promiscua entre els mecanismes moleculars que operen en aquests trastorns.

Per tant, ens centrem aquí en els efectes dels psicoestimulants sobre les adaptacions neuronals subjacents a l'abús de drogues i al desenvolupament psicòtic, per destacar, a través del procés de sensibilització, quines característiques es comparteixen o no entre l'esquizofrènia i la BD.

Li plus, sensibilització relacionada amb la dopamina i sistemes de neteja cel·lular

L'administració repetida d'amfetamina (AMPH) indueix una sensibilització conductual que revela un model preclínic de tipus maníac adequat [101–103]. La validesa translacional de la sensibilització a l'estrès psicològic psicoestimulant [97, 104–106] també es recolza en la superposició dels seus efectes neuronals, especialment en la transmissió dopaminèrgica. Això també pot explicar per què AMPH indueix símptomes maníacs tant en voluntaris sans com en subjectes BD [107].

La cocaïna crònica en el model preclínic produeix sensibilització conductual i disminueix els nivells de catenina a l'escorça prefrontal, l'amígdala i l'estriat dorsal. En conseqüència, els nivells d'activitat de GSK-3 en aquestes àrees augmenten [108]. Li més el tractament rescata els nivells de catenina i bloqueja la sensibilització induïda per la cocaïna [108]. Aquests resultats són coherents amb la inhibició de GSK-3 induïda per Li més i el següent augment dels nivells de -catenina. Tanmateix, resultats contrastats mostren un augment dels nivells de catenina dins del nucli accumbens que és paral·lel a l'expressió de la sensibilització a la cocaïna, ambdós fenòmens rescatats per l'administració de Li més [109, 110], donant així un escenari en què els efectes de Li més semblen contradictoris.

S'ha defensat la possible implicació dels neurotransmissors per explicar aquestes diferències i el paper de les xarxes neuronals, en les quals les influències recíproques entre àrees cerebrals poden afectar-les de manera diferent [109].

La metamfetamina (METH), així com altres psicoestimulants, solen produir psicosis amb símptomes positius similars als de l'esquizofrènia. Aquest efecte fa que l'ús/abús de METH es consideri habitualment un model experimental d'esquizofrènia. La síntesi i l'alliberament de DA presinàptics elevats són propis de l'esquizofrènia [111–113]; de la mateixa manera, els efectes psicoestimulants de la METH es basen en l'augment de la síntesi de DA i l'alliberament massiu de DA a les zones estriatals límbiques i dorsals, així com en l'estimulació anormal dels receptors DA postsinàptics (DAR), principalment el subtipus D1 (D1Rs) [114, 115]. D'altra banda, els pacients esquizofrènics són hipersensibles i responen massa als AMPH [98, 111]. METH desregula una sèrie de gens de susceptibilitat per a l'esquizofrènia, com DISC1, NRG1/ErbB4 i CRMP2, que se sap que estan implicats en la regulació de l'alliberament de DA presinàptic o de les cascades relacionades amb D1R postsinàptic. Cal destacar que tots convergeixen en la senyalització mTOR, de manera que l'estimulació anormal de D1R activa significativament mTOR, que inhibeix la maquinària d'autofàgia [116]. Això suggereix que mTOR alterat i vies d'autofàgia deteriorades representen un centre comú entre ells

neuroplasticitat i esquizofrènia induïdes per psicoestimulants. La METH perjudica l'activitat del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS),

que depèn en gran mesura de DA [117–122]. Proteasoma

Fig. 2 Sensibilització relacionada amb liti, amfetamines i sistemes de neteja cel·lular. El liti inhibeix IMPasa i IPPasa, així com PKC i GSK3, que es desencadenen aigües avall dels GPCR de dopamina. Això es tradueix en una producció reduïda i proteïnes fosfo-tau/malplegades i el rescat dels sistemes de neteja cel·lular, que es veuen afectats per la hiperactivació de mTOR col·locada aigües avall dels receptors D1 DA i/o per quantitats anormals de fosfo-tau. Al mateix temps, el liti desmunta les proteïnes activadores de GSK3- --ARR i PP2A del complex que formen amb GPCRs/AKT mentre les dirigeix ​​​​per a la seva degradació pels sistemes de neteja cel·lular. D'aquesta manera, el liti ajusta els desequilibris de dopamina que es produeixen després de la ingesta/administració de psicoestimulants, i l'activació anormal dels GPCR i les vies de senyalització aigües avall relacionades regula l'alliberament presinàptic de DA i els receptors i els DAR postsinàptics. L'activació del subtipus de receptor DAD2 (D2Rs) contribueix a l'expressió d'alteracions del comportament induïdes per METH dependents de DA també mitjançant un complex de senyalització compost per -arrestina 2 (-arr2), AKT i proteïna fosfatasa -2A (PP2A) , que Li plus és un inhibidor directe de GSK-3 i també inhibeix l'activitat de GSK-3 a la cèl·lula mitjançant un mecanisme indirecte que implica l'activació d'Akt. La capacitat de Li plus d'interrompre la senyalització Akt/GSK- 3 mediada per -arr2- contribueix a suprimir els efectes conductuals de la transmissió DA millorada (Fig. 2, [123-127]).

Els D2R activen un complex de senyalització compost per -arr2, Akt i PP2A, que activa GSK -3 [123–126, 128, 129] i fomenta els canvis de comportament depenents de DA induïts per METH. Li plus antagonitza la sensibilització conductual relacionada amb DA mitjançant la inhibició de GSK-3 (Fig. 2, [123-127]). Tots els components del complex que activa GSK3, inclosos -arr2, AKT i PP2A, són substrats UPS, la inhibició dels quals, de manera similar a la METH i DA, activa GSK-3, mentre que, basant-nos en aquest conjunt d'evidències, suggerim que l'aparició de sensibilització en un subtipus de BD pot ser rellevant per al resultat terapèutic de Li plus en el mateix fenotip de BD. Això pot permetre inferir quins mecanismes moleculars són rellevants per als efectes terapèutics del liti a la BD.

Li plus és notòriament altament eficaç en BD1 en comparació amb la fase hipomaníaca que caracteritza el trastorn de tipus 2 (BD2). Tot i que la utilitat d'aquesta distinció entre BD1 i BD2 no es comparteix per unanimitat [132], representa un element important per entendre l'acció de Li plus, juntament amb l'eficàcia de Li més embotida sobre la depressió de BD en comparació amb la mania.

L'evidència de Li més l'eficàcia terapèutica en BD1 indica clarament que la seva acció està íntimament lligada a la característica peculiar del trastorn, és a dir, la ciclicitat. De fet, és legítim inferir que durant la fase en què la mania augmenta progressivament ("la mania augmenta"), tal com expressa el fenotip conductual, Li plus té una mena d'"afinitat" més alta [133] per als esdeveniments neuronals que estimulen la "maníaca". pujar."

Els factors implicats en aquesta afinitat s'han de buscar en l'estat "dinàmic" dels sistemes on una sèrie de maquinària molecular estaria "en flames" fins al cim. De fet, la síndrome “evoluciona” progressivament cap a la plena expressió de la fase maníaca (fig. 3). Els factors moleculars d'aquesta condició "dinàmica" són un candidat seriós per revelar quins mecanismes permeten que el liti sigui més eficaç en aquesta fase de BD1.

Com es va informar anteriorment, la sensibilització està impulsada per vies moleculars vinculades a la transmissió de DA, que té un paper crucial en la BD [134]. La DA cerebral durant la fase de "augment de la mania" és dramàtica i produeix sensibilització, tal com indica clarament l'evidència conductual, neuronal i farmacològica ([134], per a revisió).

És important destacar que la sensibilització progressa de manera diferent en els diferents trastorns. Així, com evidentment també a partir dels canvis de comportament, a BD1 el pic de mania s'assoleix en l'ordre temporal de setmanes. La sensibilització induïda per psicoestimulants cau en una finestra temporal similar (encara més curta). En l'esquizofrènia, el procés, també conegut com a sensibilització endògena [135], es desenvolupa durant un període més llarg.

cistanche phelypaes

En cada malaltia, es poden distingir dues etapes durant la progressió: una condueix a un canvi en l'activitat neuronal fins al "pic", mentre que l'altra estabilitza un estat estacionari d'activitat modificada un cop superat el pic. De fet, a la TB, la fase de mania es recupera cap a un ajust que condueix a una fase posterior (eutímia o depressió). Els mecanismes moleculars es superposen majoritàriament en aquestes tres condicions de malaltia; tanmateix, com que es produeixen d'acord amb un curs temporal diferent, és probable que enganxin vies moleculars diverses i específiques. Una progressió tan diferent pot explicar l'eficàcia contingent de Li plus en funció de la finestra de temps quan s'administra.

Al marge, considerem breument que un cop acabada la fase maníaca, algunes de les vies moleculars implicades en l'"augment de la mania" també estan implicades en la fase de depressió [126], possiblement per contrarestar els ajustos de sensibilització mitjançant mecanismes inversos. Això pot superar l'ajustament necessari, produint així un resultat, que és "el contrari" de la mania. Es pot plantejar la hipòtesi que l'acció de Li plus en aquestes vies antagonitza l'estat d'ànim depressiu; no obstant això, el substrat biològic al qual s'uneix Li plus no és prou abundant per permetre que la unió estocàstica de Li plus sigui adequada en un interval de temps curt. Això no permetria que Li plus expressés completament la seva activitat farmacològica. Aquesta visió està recolzada per proves preclíniques que mostren que la retirada de l'AMPH després d'una administració repetida indueix comportaments semblants a la depressió [99, 136]. Tanmateix, Li plus podria mantenir un estat d'ànim depressiu equilibrat equilibrant els mecanismes neuronals subjacents als sistemes de motivació, que estan regulats per la transmissió DA [106, 134, 137].

Aquesta progressió recorda una frase d'un estimat erudit de BD, Athanasios Koukopoulos, "La mania és el foc i la depressió la seva cendra" [138, 139]. Això porta a considerar un efecte crucial de l'acció Li plus, és a dir, la capacitat, un cop acabada la fase de mania (corregida), de mantenir un equilibri funcional que condueixi a "l'estabilització".

És important tenir en compte que l'eficàcia terapèutica (tot i que en un percentatge significatiu de pacients) és rellevant en BD1, en molts casos de sensibilització psicoestimulant, encara que pràcticament està absent en el cas de l'esquizofrènia quan la seva eficàcia és mínima en el cicle ràpid i en BD2.

Les principals diferències en la sensibilització entre aquests trastorns es basen en el curs temporal i la intensitat (severitat) de la bioquímica alterada, la sensibilitat als fàrmacs i el comportament pertorbador. Les diferències més clares en el curs del temps es donen entre BD1 i

l'esquizofrènia, així com entre BD1 de cicle lent i ràpid, mentre que la diferència més rellevant en la intensitat dels símptomes del fenotip maníac és entre BD1 i BD2 o estats "mixts" [140].

És important destacar que es va observar un augment substancial de la transmissió de DA després del repte agut d'AMPH en pacients amb esquizofrènia en comparació amb subjectes de control sans. Aquests efectes van ser evidents en pacients que estaven a l'inici de la malaltia i que mai havien estat exposats prèviament a neurolèptics o en pacients que van experimentar un episodi d'exacerbació de la malaltia, però no durant una fase de remissió [111]. Aquesta evidència indica que la hiperactivitat DA està present en el pacient esquizofrènic a l'inici dels símptomes, en les fases de recaiguda i, possiblement, durant el període prodròmic.

Això suggereix que la marcada eficàcia de Li més en BD1 es deu a una activació massiva de DA, sensibilització posterior i mecanismes moleculars que s'activen molt en excés en comparació amb altres trastorns. Els substrats moleculars activats per la sobrecàrrega de DA podrien oferir Li més un "enganxament" privilegiat que donaria lloc a una acció reguladora eficaç i, al seu torn, una teràpia eficaç.

DISCUSSIÓ, LIMITACIONS I CONCLUSIONS

En el present manuscrit, ens hem centrat en els efectes terapèutics de Li plus per destacar els mecanismes d'acció comuns en diferents trastorns neuropsiquiàtrics. Aquests mecanismes proporcionen informació valuosa per ajudar a entendre l'etiologia dels trastorns en què estan implicats i apuntar a possibles desenvolupaments terapèutics. Li plus modula una sèrie de vies bioquímiques del cervell implicades en la neuroplasticitat i la neuroprotecció.

Li mésneuroprotectorL'acció es basa en la modulació de diverses vies intracel·lulars implicades en l'estrès del RE, la funció mitocondrial, el Ca2 més la toxicitat, la UPR i l'autofàgia. Els efectes sobre la maquinària d'autofàgia segueixen sent els mecanismes moleculars clau per explicar els efectes protectors de Li plus perneurodegeneratiusmalalties, que indica com Li plus explota una maquinària molecular similar per modificar el curs de diferents trastorns pertanyents a diferents dominis.

Aquesta maquinària molecular pot tenir aneuroprotectori acció neurotròfica sobre l'AD i altres demències degeneratives. De fet, la regulació a l'alça de l'activitat de GSK-3, que és inhibida per Li plus ,

ocorre en AD.

Un fracàs de la manipulació depenent de l'autofàgia de proteïnes mal plegades impedeix l'eliminació d'aquests substrats que s'acumulen a la cèl·lula. Per tant, una patogènesi comuna subjacentneurodegeneratiusels trastorns s'han relacionat amb la inhibició de l'autofàgia a causa de l'activació de mTOR. Els mecanismes comuns estan implicats en el Li i els efectes protectorsneurodegeneratiusMalaltia ALS/FTD mostrada per la millora significativa de la funció motora mitjançant el tractament amb Li plus durant les últimes dues dècades en estudis clínics i preclínics.

La propietat de Li plus per modular l'autofàgia ofereix estratègies terapèutiques potencials per al tractament de trastorns neuropsiquiàtrics i posa l'accent en una cruïlla que uneix l'autofàgia,neurodegeneratiustrastorns i estabilització de l'estat d'ànim (activitat antimaníaca). Notablement, els esdeveniments moleculars en la progressió de la mania es refereixen als mecanismes neuroplàstics implicats en la neurotransmissió, així com als mecanismes deneurodegeneració.

La sensibilització és un procés neuroplàstic que és crucial en la patogènesi dels principals trastorns afectius, fins i tot lleugeres diferències en el procés de sensibilització entre aquests trastorns poden ajudar a identificar per què alguns d'ells són sensibles a Li plus, com és el cas de BD1. La sensibilització per psicoestimulants està impulsada per vies moleculars vinculades a la transmissió de DA i apunta a una sèrie de mecanismes implicats en la psicopatologia, la majoria també crucials enneurodegeneratiustrastorns.

Li plus, com es reconeix habitualment, té un poder multifuncional, en el sentit que incideix en diferents vies moleculars. En el cas de la fase maníaca de BD1, les nombroses vies i els diferents mecanismes sobre els quals actua Li plus poden constituir un complex multifuncional que fomenta la seva activitat (Fig. 1).

Durant l'"augment de la mania", la sensibilització a nivell intracel·lular recluta una sèrie de vies moleculars que coincideixen amb el mateix nombre de substrats que uneixen Li plus.

Benefici per a la salut del cistanche: malalties anti-Parkinson

El procés de sensibilització es desenvolupa mitjançant la desregulació de diversos subtipus de DAR, principalment D1, D2 i D3, a nivell presinàptic i/o postsinàptic [126], inclosa la implicació del transportador DA. Cal tenir en compte que, tot i que el mesoaccumbens i les vies estriatals estan marcadament afectades, les estructures corticals que regulen les àrees subcorticals en sistemes integrats tenen un paper fonamental. Així, a causa de la sensibilització, els sistemes monoaminèrgics de l'escorça prefrontal medial experimenten adaptacions de receptors o metabòliques que no són paral·leles a les que tenen lloc a les àrees subcorticals [105, 106, 132, 141–143]. Per tant, és probable que les vies moleculars implicades en alteracions a la xarxa proporcionin més substrats per a Li més eficàcia.

Cal destacar que algunes aparents accions contradictòries de Li plus a nivell molecular i/o del sistema poden presenciar una activitat simultània en aquests diferents sistemes o subsistemes [14, 144].

L'eficàcia terapèutica única de Li plus en la mania també es pot basar en la capacitat de l'ió d'actuar sobre un ampli nombre de vies moleculars i factors que regulen la neurotransmissió [145], la neuroplasticitat i la neuroprotecció. Es pot suposar que les alteracions funcionals en l'"augment de la mania" posen en joc esdeveniments moleculars en els quals participa Li plus per contrarestar l'allunyament de l'estat estacionari (homeòstasi). Cal destacar que s'ha demostrat que Li plus és "atret" per les neurones cerebrals dels pacients amb BD i no per les de subjectes sans [133], demostrant una "afinitat" de l'ió per a substrats moleculars neuronals disfuncionals. Aquesta afinitat també es pot modular per factors genètics que òbviament estan implicats en les diferències individuals en l'eficàcia terapèutica. En els trastorns de ciclisme ràpid, els símptomes dels dos estats en temps curts descarten una ciclicitat que caracteritza el progrés de BD1. És temptador plantejar la hipòtesi que una menor eficàcia de Li plus en aquests trastorns es deu a una manca de ciclicitat i un curs més llarg i alteracions bioquímiques més intenses. Això contrasta fortament amb el que passa a BD1, i se suposa que evita que un substrat substancial sigui enganxat per Li plus per la seva eficaç acció terapèutica. Les múltiples funcions de Li plus demostren la seva farmacologia excepcional, que pot ajudar a dilucidar els seus mecanismes d'acció. Les accions de Li plus poden servir de guia cap a una estratègia multifàrmac i un millor desenvolupament d'un enfocament terapèutic més eficaç.

La nostra visió no està exempta de limitacions. Vam considerar els mecanismes moleculars comuns a una sèrie de trastorns destacant el seu paperneurodegeneraciói neuroprotecció, abordant la maquinària d'autofàgia com a mecanisme rellevant per a la regulació i la desregulació neuronal en ambdósneurodegeneratiusi trastorns psiquiàtrics. Una limitació potencial consisteix en la manca d'una anàlisi profunda de com condueixen tots aquests mecanismesneurodegeneració, en diferents poblacions neuronals dins de diferents àrees cerebrals. De fet, es produeix una alteració brusca del teixit cerebral en els trastorns neurodegeneratius, així com en l'esquizofrènia i la BD [146].

Beneficis de cistanche tubolosa: neuroprotecció

Una altra limitació, analitzada de manera inherent en el text anterior, és la manca d'una anàlisi extensa de diverses poblacions cel·lulars que incloguin diverses interaccions entre xarxes neuronals, així com neurones i glia [147, 148] Aquestes inclouen una anàlisi específica de les neurones allotjades dins d'àrees específiques del cervell. formar part de xarxes complexes les connexions de les quals poden afavorir o esmorteirneurodegeneratiusprocessos [131] Aquesta manca d'anàlisi diversificada pot ser crucial a l'hora de referir-nos al procés de sensibilització que ocupa un escenari central en l'escenari que s'ofereix aquí. De fet, intencionadament i potser de manera esbiaixada, ens vam centrar en la desregulació de la transmissió de DA, la qual cosa va portar a emfatitzar diferents tipus de DAR l'alteració dels quals pot produir diferents efectes segons siguin presinàptics o postsinàptics. A més, les neurones dopaminèrgiques reben connexions d'una sèrie de neurones en xarxes cortical-subcorticals DA recíproques, amb diferents neurotransmissors i neuromoduladors, que al seu torn poden modular processos neurodegeneratius. Aquests són només exemples que mostren com entendre els processos tractats aquí; Es requereix una perspectiva més àmplia del sistema en humans i models preclínics per aconseguir resultats translacionals rellevants.

De fet, els mètodes d'anàlisi molecular i d'imatge poden facilitar el descobriment de biomarcadors moleculars i neuroconductuals. Des d'aquesta perspectiva, Li plus demostra una eina extraordinària per entendre els mecanismes patògens i per desenvolupar teràpies efectives.

Amb el risc de semblar massa "conservador", sí que reafirmem la singularitat de Li plus com a agent terapèutic i com a eina extraordinària en la investigació en neurociència. Això es basa justament en la seva capacitat de fomentar, al mateix temps, la neurotransmissió i la neuroprotecció. Aquestes propietats també revelen que els trastorns psiquiàtrics i neurològics comparteixen mecanismes moleculars disfuncionals comuns que es poden alleujar per igual tant pel que fa a la curació simptomàtica com als esdeveniments que modifiquen la malaltia.