No supervisat, freqüent i remot: una nova plataforma per al fenotipat digital personalitzat de la memòria a llarg termini en humans

Resum

Les proves de memòria a llarg termini s'utilitzen habitualment per facilitar el diagnòstic de trastorns neurològics relacionats amb l'hipocamp, com ara la malaltia d'Alzheimer, a causa de la seva especificitat i sensibilitat relativament alta al dany als lòbuls temporals medials en comparació amb les proves clíniques estàndard d'ús habitual. Els canvis patològics en la malaltia d'Alzheimer comencen anys abans que es faci el diagnòstic formal, en part a causa de les proves massa tard. Aquest estudi exploratori de prova de concepte tenia com a objectiu avaluar la viabilitat d'introduir una plataforma digital no supervisada per a proves contínues de la memòria a llarg termini durant llargs períodes fora de l'entorn del laboratori. Per abordar aquest repte, hem desenvolupat una nova plataforma digital, hAge ('Edat saludable'), que integra la doble alternança espacial, el reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials per a una avaluació remota i freqüent sense supervisió de la memòria a llarg termini espacial i no espacial realitzada de manera contínua. durant un període de vuit setmanes. Per demostrar la viabilitat del nostre enfocament, vam provar si podíem assolir nivells suficients d'adherència i si el rendiment en tasques d'hAge és comparable al rendiment observat en les proves estàndard anàlogues mesurades en entorns controlats de laboratori.191 adults sans (67% dones). , 18-81 anys) van participar en l'estudi. Informem d'un nivell d'adherència estimat del 42,4% amb criteris d'inclusió mínims. D'acord amb les troballes utilitzant proves estàndard de laboratori, vam demostrar que el rendiment en la tasca d'alternança espacial es correlacionava negativament amb els períodes entre assaigs i els nivells de rendiment en el reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials es podrien controlar mitjançant una similitud d'imatge variable. És important destacar que vam demostrar que el compromís freqüent amb la tasca d'alternança espacial doble condueix a un fort efecte de pràctica, identificat anteriorment com una mesura potencial del declivi cognitiu en pacients amb MCI. Finalment, discutim com la confusió entre l'estil de vida i la motivació pot representar un repte seriós per a l'avaluació cognitiva en entorns no controlats del món real.

Suplement de Cistanche tubulosa a prop meu-Millorant la memòria

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Improving Memory and Prevent Alzheimer's Disease

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introducció

Les proves neuropsicològiques proporcionen una eina poderosa per facilitar el diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer (MA) i altres formes de demència [1–3]. En l'etapa inicial de l'AD, la patologia Tau es limita gairebé exclusivament a les regions del lòbul temporal medial (MTL) [4], la qual cosa és crucial per a la memòria episòdica [5–7], verbal [8] i visuoespacial [6, 9] ], reconeixement d'imatges [6, 10] i navegació [11, 12]. Per tant, es va demostrar que les proves neuropsicològiques dirigides a aquestes funcions eren especialment adequades per a la detecció precoç de l'AD i la seva diferenciació d'altres condicions neurològiques com la depressió [1, 2]. Aquestes proves normalment s'apliquen cada 8-24 mesos en laboratoris d'investigació i clíniques per un especialista format per controlar qualsevol canvi en la condició [1, 3]. Com a resultat, la implementació d'aquestes proves està limitada en escala, freqüència i durada, cosa que es va agreujar especialment durant la pandèmia de COVID-19 [13]. Això crea una necessitat urgent d'introduir nous enfocaments, implementables a escala i freqüència. Aquí, presentem una nova plataforma digital anomenada hAge ("Edat saludable") per a una avaluació remota i freqüent a llarg termini totalment no supervisada de la memòria espacial a llarg termini en entorns etològicament rellevants del món real (és a dir, les cases dels participants, els llocs de treball, etc.). ). La plataforma hAge es basa en proves estàndard específiques de MTL executades en forma de joc, que implica interaccions freqüents de pocs segons durant tot el dia. hAge inclou tasques de reconeixement d'imatges, alternança visuoespacial i espacial, dissenyades per investigar la memòria a llarg termini i que se sap que són molt sensibles als danys a l'MTL [6, 9, 14] i a les zones prefrontals [9, 15], ambdues compromeses al principi. i les etapes mitjanes de l'AD [4]. S'ha suggerit que el reconeixement d'imatges pot ser sensible a la formació de l'hipocamp o a les regions MTL extrahipocampals (escorça perirrinal, entorrinal lateral i parahipocampal), depenent de l'estratègia que utilitzi un individu per resoldre la tasca. La tasca de reconeixement d'imatges es pot resoldre mitjançant una estratègia de familiaritat (és a dir, la imatge es va veure abans o la novel·la) o un record. S'ha proposat l'ús d'una estratègia de familiaritat cognitivament menys exigent per basar-se en MTL extrahipocampal (regions perirrinals i entorrinals) [16, 17], mentre que es creu que l'ús de l'estratègia de record cognitivament més exigent depèn de l'hipocamp [10] , 17], però vegeu [18]. S'ha demostrat que la tasca de memòria visuoespacial depèn tant de l'hipocamp com de les àrees prefrontals [9]: com que ambdues imatges són familiars, l'estratègia de familiaritat no es pot utilitzar per resoldre la tasca de memòria visuoespacial (és a dir, imatge en el lloc). En particular, s'espera que el rendiment tant en el reconeixement d'imatges com en les tasques de memòria visuoespacial es vegi deteriorat en pacients amb EA presimptomàtics [16, 17] a causa de les deficiències de les regions peririnals i entorrinals en les primeres etapes de la malaltia (etapes I i II de Braak). 4], mentre que el deteriorament de la tasca d'alternança espacial és probable que només sigui evident en les etapes posteriors de la malaltia (etapes de Braak III i IV) quan s'observi el dany de l'hipocamp [4]. L'aplicació conjunta d'aquestes tasques podria ajudar a determinar l'etapa de la malaltia i les regions afectades. Per demostrar la viabilitat del nostre enfocament, vam provar si podríem assolir nivells suficients d'adherència i si el rendiment en tasques hAge és comparable al rendiment observat en les proves estàndard anàlogues mesurades en entorns de laboratori controlats. A partir d'estudis anteriors en humans i rosegadors [9, 19], esperàvem que el rendiment de la tasca d'alternança espacial disminuís amb intervals de temps més llargs entre assaigs. A més, vam predir que el rendiment es podria modular ajustant la dificultat de les tasques, per exemple, seleccionant imatges més semblants o introduint regles d'alternança més complexes. També esperàvem millores de rendiment amb l'exposició repetida, coneguts com a efectes de la pràctica [20–22]. Finalment, esperàvem trobar que el rendiment podria correlacionar negativament amb l'edat [23, 24]. Totes aquestes mesures es van utilitzar anteriorment per avaluar el declivi cognitiu i el risc de desenvolupar AD en pacients amb MCI [20–22, 25]. En particular, s'ha demostrat que els pacients amb MA lleu i MCI amnèsica tenen un rendiment significativament pitjor en el reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials que els controls; i que la diferència de rendiment augmenta amb l'interval entre assaigs [25]. A més, s'ha demostrat que el compromís repetit en diverses tasques de memòria cognitiva (per exemple, prova de memòria visuoespacial, prova d'aprenentatge verbal de Hopkins, etc.) té com a resultat una millora del rendiment a llarg termini en els controls, però gairebé cap millora en pacients amb MCI amnèsica [20–22] .

Efectes de la malaltia de Cistanche-Anti Alzheimer

Mètodes

Participants

Nulla mi mi, Fig venenatis sed ipsum varius, volutpat euismod diam. This study has been approved by the University of Cambridge Psychology Research Ethics Committee (PRE.2020.053). Written informed consent was obtained from all study Participants, and the data were analyzed anonymously. Participants were recruited via the Cambridge Psychology Research sign-up system and the Join Dementia Research database. Volunteers were included in the study if they declared that they met the following criteria: (1) above 18 years old; (2) had no visual or hearing impairments; (3) had no learning disabilities or dementia; (4) had no history of neurological and psychiatric disorders; (5) had access to a Windows PC. Engagement rules were provided in the Participant Information Sheet and the Participant Consent Form and clarified via email, phone call, or Zoom session upon request. Participants were explicitly asked to participate in the study for eight weeks and were offered a small £10/week payment if they engaged with the program on average >15 vegades/dia, pagat al final de cada setmana mitjançant transferència bancària o xec. Després de vuit setmanes, els participants van rebre una notificació que el seu període de participació ha finalitzat, però podrien continuar utilitzant l'aplicació. El programa es va executar en dues 8-fases setmanals (Fase 1 i Fase 2). Les dades de participació es van emmagatzemar als ordinadors locals dels usuaris. Les dades es van xifrar i es van penjar a un lloc web segur de la Universitat de Cambridge diverses vegades al dia. Després de concloure l'estudi, les dades es van anonimitzar eliminant la taula que enllaça les identitats i els àlies dels participants.

grans tasques i disseny

The hAge program was designed to simultaneously test three different types of medial temporal lobe (MTL) dependent tasks [14] over a long period in a completely unsupervised way. The first set of tasks was variants of a spatial alternation task (Fig 1A, a yellow inset). The second set involved either image recognition or image-in-place (also known as visuospatial) recognition tasks (Fig 1A, a red inset). Both sets were run simultaneously on the Participants' computers. The hAge program (research.pdn.cam.ac.uk/hkage) was custom-written in Python for Windows OS. The hAge interface comprised two images and two pairs of buttons, labeled [choose] and [huh??], displayed in the same grey window presented at random time intervals (Fig 1A). The time interval between the window appearances (inter-trial interval) varied from *25 seconds to *3 hours (Fig 1B). The program window was invisible at all other times to prevent any 'rehearsal'. A gentle repetitive sound was played to signal that the program was activated. The program window remained active until the engagement was completed (i.e. Participants indicated their choices). The Participant could also ignore the prompting and re-engage at their own time. During the engagement period, the Participants were presented with both the spatial alternation and the image recognition tasks within the same window (Fig 1A, yellow and red insets, respectively). In Phase 1 (see below for details), to make a correct choice on the spatial alternation, Participants had to alternate their responses between the trials by clicking the left or right [choose] buttons. In Phase 2 (see below for details), the Participant had to alternate on every second choice. The concurrently presented image recognition task required Participants to click one or both of the [huh??] buttons if they thought the image beneath the button had changed since the last engagement. If both images changed or swapped places, the Participants were required to click both [huh??] buttons. Participants were given instructions on how to conduct the tasks before commencing their engagements. Previously, it has been shown that subjects with MTL lesions were impaired even on 'classic' working memory tasks (e.g. remembering digit or/and letter sequences [26, 27]) compared to controls whenever (1) there was interference between the tasks, (2) subjects were operating at their working memory capacity, or (3) there was a long maintenance period between the tasks (see review by Jeneson and Squire [14]). These results suggest that declarative long-term memory is required to retrieve information, which dropped out from the focus of attention due to distractors or long (>diversos segons) intervals entre proves [14, 28]. Les distraccions i els llargs períodes entre proves són les propietats clau de la nostra plataforma de proves.

Fig 1. Fase 1 de la prova de viabilitat. A: Fase 1 disseny de tasques hAge. El programa consta de tres tipus de tasques: 1) alternança espacial (SA), durant la qual els participants van fer clic a un dels botons [triar] (insert groc), alternant entre l'esquerra (L) i la dreta (R) a cada compromís; 2) reconeixement d'imatges (IR) i 3) tasca visuoespacial (VS) (insert vermell): els participants van fer clic al botó [eh??] a sobre de la imatge que es va percebre que havia canviat (IR esquerre o dret, l-IR i r-). IR, respectivament). Es van fer clic als botons esquerre i dret [eh??] quan ambdues imatges canviaven (d-IR) o intercanviaven els costats (VS). B: La majoria de les vegades, els participants es van comprometre amb el programa poc després que es va actiu. La línia sòlida negra indica la distribució real dels intervals entre assaigs (ITIs±sd). La línia discontínua vermella indica la distribució ITI normalitzada codificada en dur a la qual es va activar la finestra hAge. C: Distribució femenina (esquerra) i masculí (dreta) per edat abans d'aplicar criteris d'exclusió. D: Nivells diaris de participació al llarg de l'estudi. La zona de participació premiada (8 setmanes) es mostra en taronja. El vermell i el negre marquen els nivells de participació femenina i masculina, respectivament. E: Tots els grups d'edat van mostrar un alt rendiment en tasques IR i VS. F: El rendiment de la tasca SA es va correlacionar negativament amb el període inter-assaig en tots els grups d'edat. De mitjana, el rendiment del grup més jove va ser significativament més baix (indicat amb un asterisc) en comparació amb els grups més grans. G: La puntuació mitjana d'aleatorietat autoinformada mostra amb quina freqüència els participants van fer clic a un botó aleatori per completar la seva participació amb el programa. 1 a 5='mai' a 'molt sovint'. H: La puntuació mitjana de participació autoinformada (esquerra) mostra com estaven motivats els participants per assolir la quota diària de participació requerida, i la puntuació mitjana de rendiment mostra com de motivats estaven els participants per fer-ho bé quan van donar les seves respostes. 1 a 5="no motivat" a "extremadament motivat". I: La puntuació mitjana de les obligacions autoinformades mostra fins a quin punt els participants estaven aclaparats amb altres obligacions professionals i/o socials/personals. 1 a 5="gens" a "extremadament aclaparador". Els diferents colors representen diferents grups d'edat i es mantenen al llarg de la figura.

Dues fases de prova d'edat

El programa hAge es va provar en dues fases (Fase 1 i Fase 2). Hem utilitzat la Fase 1 com a experiment pilot de prova de principi per provar la viabilitat del nostre enfocament. Amb aquesta finalitat, vam implementar les versions més senzilles de les tasques: les imatges en el reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials es van extreure de categories completament diferents (p. ex. persones vs autopistes, etc.), i la regla de la tasca especial d'alternança era alternar entre consecutives. eleccions per fer una elecció correcta. Les imatges s'alternaven de mitjana un cop al dia. A la Fase 1, vam utilitzar una proporció desequilibrada de tasques de reconeixement d'imatges individuals (NB, vam planejar utilitzar-la per comprovar si el biaix lateral afectaria el tipus de canvis previstos pels participants; vam trobar que sí, però això està fora de l'abast de l'obra actual): 53% a un costat (p. ex., es va canviar una imatge de l'esquerra, l-IR) i 13% al costat oposat (p. ex. es va canviar una imatge de la dreta, r-IR; per a cada persona, és es va decidir aleatòriament quin biaix lateral es va introduir i es va utilitzar el mateix biaix en tot moment; l'elecció d'un biaix es va equilibrar entre els participants). El 13% de les instàncies corresponien al canvi de les dues imatges (D-RI) i el 20% de les instàncies corresponien a la tasca visuoespacial (VS) on les identitats de les imatges es van mantenir iguals, però les seves ubicacions es van intercanviar. A la Fase 2, vam fer algunes modificacions al codi del programa per solucionar problemes tècnics informats pels participants. A partir dels seus comentaris, també vam modificar el so d'activació del programa (vegeu més avall). Finalment, totes les tasques es van fer molt més difícils per proporcionar una major distribució de les puntuacions de rendiment. És a dir, les imatges mostrades simultàniament es van extreure de la mateixa categoria (avions, gossos, autopistes o edificis) i les tasques es van executar amb més freqüència en comparació amb la Fase 1: de mitjana, 5 canvis d'imatge al dia. El 40% i el 25% dels casos van implicar un sol canvi d'imatge (com a la Fase 1, vam introduir el biaix cap a un dels costats i l'elecció del biaix es va equilibrar entre els participants); El 17% dels casos van representar casos en què es van canviar ambdues imatges (d-IR); i el 17% de les instàncies corresponien a tasques visuoespacials on les identitats de les imatges romanien iguals, però les seves ubicacions es van intercanviar. A la fase 2, una única tasca d'alternança es va canviar a una tasca d'alternança espacial doble, que requeria que el participant alternava els costats en cada segona opció. En ambdues fases, un participant va rebre immediatament comentaris sobre si la seva elecció era correcta en les tasques d'alternança, però no en el reconeixement d'imatges o les tasques visuoespacials.

herbes de Superman cistanche-- Anti Alzheimer

Criteris d'inclusió

To provide a reliable longitudinal assessment of long-term spatial memory, we only included data from Participants who had engaged with the spatial alternation task for at least 6 out of 8 weeks with a daily engagement of >10/day. The duration and daily engagement were decided prior to the data collection. The image recognition or visuospatial tasks were included only when the former criterion was met and when the total number of engagements in the image recognition or visuospatial tasks was >10 times in total (for each of these tasks). To assess learning (practice) effects on the image recognition tasks, the performances were split into two equal blocks (early vs late) and were included in the final analysis if there were at least ten measurements on each task per block. During Phase 2 frequency of image changes was increased from *1 change/day (Phase 1) to *5 changes/day (Phase 2) to assess learning effects. We also excluded a small number of Participants (n = 17, S1 Table in S1 Appendix) who showed abnormally high (average performance >90% en totes les ITI) o nivells de rendiment inusualment baix (<60%) under the assumption that they likely misunderstood the task by using external reminders (high performers, n = 7) or choosing mostly randomly (low performers, n = 10). The criteria for outliers were chosen a priori before commencing the study. It must be noted that the main results do not change if we do not exclude these Outliers. The final number of Participants included in the final analysis is shown in S2 Table in S1 Appendix and in the participation flowchart diagram (S1 Fig in S1 Appendix).

Tasques d'alternança espacial i doble alternança espacial

El rendiment de les tasques d'alternança es va avaluar en cinc intervals diferents entre assaigs (ITI): (1)<2min; (2) 2–5 min; (3) 5–10 min; (4) 10–30 min, and (5) 30min-5.5 hours (the maximum ITI set by the program was 3 hours; however, in some cases, Participants engaged with the App at some later times, Fig 1B) to ensure adequate sampling for each interval (>100 mostres per interval). La mediana de tots els valors dins d'una safata respectiva es mostra com la posició d'aquesta safata en els diagrames. Els ITI es mostren com a registres (min) per facilitar la visualització de dades. El rendiment de la tasca d'alternança doble es va dividir en win-shift (els participants havien d'alternar un bàndol escollit prèviament per fer una elecció correcta) i win-stay task (els participants havien d'aferrar-se a un bàndol escollit prèviament per fer una elecció correcta). .

Anàlisi estadística

Les dades es van analitzar mitjançant MATLAB (The MathWorks Inc.). Totes les proves estadístiques s'indiquen al text principal i als mètodes complementaris. La dependència del rendiment de les ITI es va avaluar mitjançant ANOVA de mesures repetides. La prova t de mostres aparellades es va utilitzar per estimar si hi havia una diferència significativa en el rendiment en les tasques d'alternança simple i doble i entre els components win-stay i win-shift de la tasca d'alternança doble. El rendiment mitjà de totes les ITI es va utilitzar per a les comparacions. Es va utilitzar una prova t de mostra per estimar si hi havia una diferència significativa entre les tasques IR i VS en diferents fases. Es va utilitzar ANOVA unidireccional amb correcció de Bonferroni per estimar la importància de l'efecte de diferents grups d'edat. Es van combinar tasques de reconeixement d'imatge simple i doble per a l'anàlisi estadística. Es va utilitzar el test Kruskal-Wallis H per comparar els resultats del qüestionari entre diferents grups d'edat. El nivell d'oportunitat per al reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials es va calcular assumint que després de la reactivació de la finestra del programa, un participant seleccionaria aleatòriament que una o les dues imatges canviessin, amb la mateixa probabilitat entre les quatre tasques visuals.

Anàlisi de correlació

El coeficient de correlació de rang de Spearman es va utilitzar per estimar el canvi en el rendiment en tasques d'alternança espacial doble al llarg dels dies.

Recollida de comentaris

Al final de les vuit setmanes, es va informar als participants que la seva participació s'havia completat i que ja no rebrien cap pagament, tot i que podrien continuar utilitzant hAge si ho desitgen, i les dades recollides s'utilitzarien en l'estudi. També vam demanar als participants que omplissin un formulari breu de comentaris i un qüestionari de demografia (figura S2 a l'apèndix S1). A més, als participants de la fase 2, que van aprovar els criteris d'inclusió, se'ls va demanar que completessin un breu qüestionari de seguiment sobre el seu estil de vida i motivació (aquí, per motivació, ens referim a la voluntat d'adherir-se als requisits de la tasca) mentre utilitzaven el programa hAge (S1). File in S1 Appendix) i se'ls va convidar a participar en la discussió del grup focal (S2 File in S1 Appendix) per ajudar a entendre millor la seva experiència en la realització de les tasques i les estratègies que van utilitzar per resoldre-les. El qüestionari constava de 5 preguntes que estaven en una escala Likert de 5-punts. De les 72 persones que van rebre un correu electrònic, 45 (62,5%) van respondre el qüestionari. Dels 45 enquestats, 16 eren dels més grans, 10 de la mitjana i 19 dels més joves. Es van seleccionar 10 participants per als grups focals de seguiment. Cada grup focal estava format per 3-4 participants i dos investigadors implicats en l'estudi, i la reunió va durar *1 hora. En total, vam realitzar 3 reunions de grups focals.

Resultats

Fase 1: demostració de la viabilitat de hAge per a l'avaluació longitudinal, remota i no supervisada de la memòria a llarg termini

In total, 151 healthy adults (18–81 years old; mean±s.d.: 48±20 years old; 63% females, Fig 1C, S2 Fig, S3 Table in S1 Appendix) took part in Phase 1, of whom 22% (67% females, S3 Fig in S1 Appendix) passed the inclusion criteria (S1, S2 Figs in S1 Appendix; engaged with the App for at least six weeks, see Methods) and were used for subsequent analysis. It must be noted that the majority of Participants were excluded due to an 'insufficient' number of days they engaged with the program (S4 Fig in S1 Appendix; less than 42 out of 56 days; with the majority of Participants engaging for at least *30 days) and not due to the low number of daily engagements. The age distribution was comparable between these two populations. On the other hand, we also found that many Participants continued to play beyond the requested 8-week period (Fig 1D, S4 Fig in S1 Appendix) at high daily engagement levels, with many reporting that they liked using the program and wished to continue playing (S4 Table in S1 Appendix), supporting the feasibility of such active frequent unsupervised testing. To assess whether performance on various memory tasks varied as a function of age, Participants were divided into older (>65 anys), mitjana (50-60 anys) i menors (<50 years old) age groups. All age groups showed high performance on image recognition and visuospatial tasks with no significant difference between the groups (Fig 1E; average combined IR and VS tasks: F(2,30)=0.44, P = 0.65, one-way ANOVA test). The majority of errors on the visuospatial task resulted from missing the change. In line with our initial hypothesis, we also found that performance on the spatial alternation task rapidly decreased with longer ITIs (Fig 1F; F(4,124)=43.67, P = 6.4 × 10−13 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measure ANOVA). However, unexpectedly, the average combined performance was lowest in the younger group, with no differences between the middle and older groups (Fig 1F, mean±s.m.e.: 72.8 ± 1.5%, 79.3±2.5%; 80.0±1.9% in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.009, F(2,30)=5.53, one-way ANOVA) even though the performance on analogous clinic-based memory tests typically negatively correlates with age [29]. Based on previous studies [30, 31] and the results from the follow-up Questionnaire (S1 File in S1 Appendix), the higher absolute performance of the middle and older groups may be attributed to differences in commitment levels, with older and middle groups likely dedicating more cognitive effort in an attempt to correctly complete the task. Namely, when the Participants were asked if they often made a random choice to end the engagement and return to their previous activities, the younger group did this significantly more often compared to older and middle age groups (Fig 1G, randomness score mean±s.m.e.: 2.4±0.3, 1.4 ±0.2; 1.4±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.01, X2 (2, 42) = 9.2, Kruskal-Wallis H test). Interestingly, the groups' subjective perception of commitment and motivation was not significantly different (Fig 1H). In addition, the younger group tended to have higher levels of perceived distraction, possibly due to more active lifestyles, although the difference was not significant (Fig 1I, obligations' score mean±s.m.e.: 2.5±0.2, 1.6±0.3; 2.1±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.099, X2(2, 42)=4.63, Kruskal-Wallis H test). The assumption of lower commitment levels in a younger group was further corroborated by a steep decline in the average performance of a younger group on the spatial alternation task, which happened after the required 8 weeks after which participants were notified about the end of their participation and weekly participation payments were discontinued; and which was not observed in the older and middle groups (S5 Fig in S1 Appendix). On the other hand, the observed decline in the younger group could also be explained by the higher cognitive load as most of the Participants from the younger group were also using their computers for work.

Fase 2: Avaluació del rendiment en tasques més difícils

La segona versió més difícil (Fase 2) del programa hAge amb tasques SA, VS i IR modificades va augmentar la demanda cognitiva necessària per resoldre-les. A partir de les troballes de proves estàndard anàlogues, vam plantejar la hipòtesi que els participants mostrarien un rendiment reduït en totes les tasques. Això és important perquè l'alt rendiment mitjà observat durant la Fase 1 pot provocar un efecte sostre i limitar la usabilitat del nostre enfocament. En lloc d'una tasca simple SA, vam implementar una regla d'alternança espacial doble (DSA) (vegeu Mètodes). A més, les imatges mostrades conjuntament a les tasques IR i VS es van extreure de la mateixa categoria d'imatge, fent-les significativament més semblants i, per tant, més difícils de detectar el canvi (Fig 2A). En total, 72 adults (de 19 a 73 anys; mitjana ± DS: 53 ± 15 anys; 67% dones) van participar en el llançament de la Fase 2 (Fig 2B), dels quals el 54% van superar els criteris d'inclusió (22-73 anys). grans, 74% dones; Fig 2C i 2D). El 44% (32/72) també va participar en la Fase 1 per permetre la comparació directa. És important destacar que dels 40 nous participants que van participar a la Fase 2, el 53% (21/4{0) va aprovar els criteris d'inclusió que suggereixen que les modificacions introduïdes a la Fase 2 (corregir problemes tècnics, canviar els sons d'activació). , i modificant les tasques cognitives) van poder millorar significativament els nivells d'adherència en comparació amb la Fase 1. No obstant això, cal tenir en compte que no podem descartar que la millora de l'adherència es pugui veure afectada per la inclusió de Participants més motivats de la Fase 1 que van canviar. els seus DNI i no van ser identificats com a tals. A més, els participants de la fase 1 i la fase 2 inclosos tenien algunes diferències en la distribució d'edat (Fig S3 a l'apèndix S1), que també poden haver introduït algunes diferències en els nivells d'adherència. Com era d'esperar, els participants que van participar en la fase 1 i la fase 2 van tenir un rendiment significativament pitjor en dSA en comparació amb la tasca SA (diferència mitjana ± sme: 9,7±0,2%; P=0,017, t=-2 .53, df=27 prova t de mostres aparellades), probablement a causa de l'augment de la càrrega de memòria que requereix recordar l'última opció i l'ordre dins de la seqüència d'elecció. De manera semblant a la Fase 1, el rendiment de la tasca dSA va disminuir amb l'augment de les ITI (Fig 2E i 2F(4, 148)=13.76, P=1.05 × 10−6 amb la correcció de Greenhouse-Geisser , mesura repetida ANOVA). Tanmateix, a diferència de la Fase 2, ja no hi havia una diferència significativa en el rendiment mitjà entre els diferents grups d'edat (Fig 2E; P=0.11, F (2, 36){=2.38, un- manera ANOVA). Curiosament, el rendiment a la tasca dSA va variar en funció del tipus d'elecció que van fer els participants. És a dir, en un cas, l'elecció correcta era la contrària a la seleccionada anteriorment, requerint alternança (torn guanyador), mentre que en un altre cas, el Participant havia de repetir l'opció anterior (win-stay). El rendiment mitjà de la tasca win-shift va ser significativament inferior en comparació amb la tasca winstay (Fig 3A, diferència mitjana ± sme: 7,6 ± 1,3%, P=4.1 × 10−4, t=-3 .87, df=38, prova t de mostra aparellada), cosa que suggereix que als participants els costava més recordar alternar-se en comparació amb mantenir-se al mateix costat. No hi va haver cap diferència significativa en el rendiment a les tasques de victòria i estada (el rendiment relatiu) entre els grups (figura 3B, mitjana ±sme: P=0.22, F (2,36){{90 }}.58, ANOVA unidireccional). A continuació, vam investigar si la nostra avaluació longitudinal ens va permetre detectar els efectes de la pràctica utilitzats anteriorment per avaluar el declivi cognitiu en pacients amb MCI [20–22]. Per respondre a aquesta pregunta, vam analitzar si hi va haver canvis en el rendiment de les tasques de victòria i estada al llarg del temps. De fet, el rendiment dels grups grans i mitjans a la tasca winstay va millorar significativament amb l'experiència (Fig. 3C, ρ=0.40, P=0.0013; i ρ=0.36, P=0,004, respectivament; correlació de rang-ordre de Spearman), mentre que el rendiment de la tasca de canvi de victòria de mitjana es va mantenir similar al llarg del temps (ρ =-0,03, P=0,80 i ρ=0,002, P=0,99, respectivament; correlació rang-ordre de Spearman). Notablement, el rendiment no va millorar amb l'experiència del grup més jove en tasques win-stay o win-shift (ρ=0,089, P=0,49 i ρ =0,14). , P=0.27, respectivament; correlació rang-ordre de Spearman). Com era d'esperar, el rendiment global en el reconeixement d'imatges i les tasques visuoespacials (Fig 4A) va ser significativament menor a la Fase 2 en comparació amb la Fase 1 en tots els participants que van participar en ambdues fases de l'estudi (Fig 4B; diferència mitjana ± PIME: 49, 0). ±5,4%, P=5,4 × 10−8, t=-7,5, df=26 prova t d'una sola mostra). La nova tasca va proporcionar una àmplia gamma de puntuacions, evitant tant els efectes del sostre (rendiment del 100%) com del sòl (nivell d'oportunitat * 5%, vegeu Mètodes). Com a la Fase 1, no hi va haver cap diferència significativa en el rendiment entre els diferents grups d'edat (el rendiment mitjà combinat de les tasques IR i VS mitjana ± SME: 71,2 ± 1,2%, 51,4 ± 1,1% i 53,1 ± 1,1% en la gent gran, mitjana i grups més joves, respectivament P=0.091, F(2, 35){=2.57). En general, donada la similitud d'imatge relativament alta, la majoria dels errors per a tots els grups d'edat es van produir quan els participants no van notar cap canvi, que va ser més pronunciat en els grups mitjans i més joves, mentre que els altres tipus d'errors van romandre similars entre els grups (figura 4C). ). La majoria d'aquests falsos negatius es van fer durant la tasca VS, mentre que el menys es va produir a la tasca d-IR, cosa que reflecteix els diferents nivells de dificultat d'aquestes tasques (Fig 4D). No hi va haver cap millora general notable en les tasques VS o IR en cap grup d'edat al llarg del temps (Fig 4E).

Fig 2. Rendiment del programa hAge de la Fase 2. R: La fase 2 hAge va ser significativament més difícil en comparació amb la Fase 1. La tasca SA es va canviar a una tasca d'alternança espacial doble (dSA) on els participants havien d'alternar cada segona opció per triar el costat correcte (LLRRLLRR). Les imatges presentades simultàniament sobre tasques IR i VS es van extreure de les mateixes categories. B: Distribució femenina (esquerra) i masculí (dreta) per edat. C: nivells diaris de participació al llarg de l'estudi. La zona de participació premiada es mostra en taronja. D: Els nivells d'adherència a diferents durades i participació diària en els programes de la Fase 1 (negre) i la Fase 2 (vermell). L'eix X correspon al nombre de setmanes de compromís. Les línies sòlides mostren el nivell de participació diari mínim igual a 10 utilitzat en l'anàlisi. Les línies discontínues corresponen als nivells mínims d'interacció diari establerts en 4, 6, 8 (a sobre de les línies sòlides) i 12, 14, 16, 18 i 20 (a sota de les línies sòlides). Com era d'esperar, els nivells d'adherència cauen amb l'augment del compromís diari i la durada total requerida del compromís. E: Igual que a la tasca SA de la Fase 1, el rendiment de la tasca dSA es va correlacionar negativament amb el període inter-assaig en tots els grups d'edat. No hi va haver diferències significatives en el rendiment entre els diferents grups d'edat.

Fig 3. Diferents actuacions en tasques diàries de guanyar-torn i de guanyar-estada. R: Tots els grups d'edat van mostrar diferents rendiments en tasques dSA de canvi de victòria (alternar l'opció) i de tasques d'estada (mantenir la mateixa opció). B: No hi va haver cap diferència en el rendiment relatiu (diferència entre el rendiment en tasques win-shift i win-stay) entre diferents grups d'edat. C: El rendiment general (esquerra) no va canviar amb l'experiència en cap grup d'edat. Tanmateix, mentre que el rendiment a la tasca de victòria que requereix recordar opcions alternatives no va millorar amb l'experiència, el rendiment de la tasca de guanyar-estada (és a dir, recordar mantenir la mateixa elecció) va seguir millorant significativament en els grups grans i mitjans. però no en el grup més jove.

Definició de criteris mínims d'inclusió

In the analysis above, we used only Participants who passed our a priori defined inclusion criteria, which, due to the exploratory nature of the current study, was set out as rather conservative (at least 42 days of participation with a daily engagement of >10 engagements/day) to ensure adequate statistical power. Next, we aimed to establish a set of minimal requirements for the number of engagement days and daily engagement levels, which would not qualitatively change the main conclusions of the current study. To address this question, we analyzed how the performance on the AC task changed as a function of ITI on the first day of engagement in the Phase 1 dataset (144/151 Participants; Participants had to engage in the AC task at least twice on the first day to be included: Three Participants engaged less than two times on the first day of participation from the younger, three from the older and one from the middle group). We found that one day of engagement was sufficient to demonstrate that the performance on the AC task dropped significantly with longer ITIs (Fig 5a, F(4, 328)=3.24, P = 0.0196 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measures ANOVA) with no difference in average performance across age groups (F(2, 139)=1.3, P = 0.27 one-way ANOVA). The average daily engagement level of included Participants was equal to (mean± s.d.) 19±12. Using these newly adjusted inclusion criteria (>19 compromisos el primer dia), el nivell d'adherència esperat és del 42,4% (64/151). A continuació, vam voler establir el nombre mínim de dies necessaris per detectar de manera fiable la millora del rendiment amb la pràctica. Utilitzant el conjunt de dades de la Fase 2 (39/72; amb els criteris inicials establerts a priori), vam trobar que en el grup d'edat més gran, l'efecte de la pràctica esdevé significatiu en aproximadament dues setmanes (Fig 3C; ρ=0.63). , P=0,019; el nombre mitjà de participació diària (mitjana±sd): 21±13); tanmateix, es necessita aproximadament un mes (30 dies) perquè l'efecte de la pràctica sigui significatiu en el grup d'edat mitjana (ρ=0,45, P=0,013; el nombre mitjà de participació diària en aquest grup (mitjana±sd): 13±7). Tingueu en compte que la participació diària mitjana va ser més baixa en el grup d'edat mitjana en comparació amb el grup més gran durant les dues primeres setmanes, cosa que pot haver fet que trigués més temps perquè l'efecte de la pràctica es fes evident.

Fig 4. Rendiment a les tasques IR i VS de la Fase 2. R: Un exemple de les tasques esquerra l-IR (insert superior) i VS (inserció inferior). Totes les imatges van ser extretes de la mateixa categoria "avions". B: El rendiment a les tasques IR i VS de la Fase 2 va ser inferior al de la Fase 1. C: El tipus d'errors a les tasques IR i VS per a cada grup d'edat. Els errors de "canvi perdut" es van produir significativament més sovint que altres errors en grups d'edat mitjana i jove (P<0.01 after Bonferroni correction). There was no significant difference between different types of errors in the older group. D: Breakdown of choices associated with different types of errors (specified in legend). Task types are shown on the x-axis. fucking-diametersign denotes no image change taking place. All age groups missed the change in VS task significantly more often compared to other image recognition tasks (P<0.012 after Bonferroni correction), while the missing change occurred significantly more seldom when both images changed (P<10−5 after Bonferroni correction, top left). The Participants tended to significantly overreact to no change (fucking-diameter-sign) by incorrectly pressing left (L), right (R), or both (LR) buttons (P<10−5 after Bonferroni correction, top right). E: The performance on different IR and VS tasks did not noticeably improve with experience: the first half of total engagements are shown in the dark, and the latter half in light colors for each age group.

Fig 5. Rendiment a la Fase 1 amb criteris d'inclusió mínims ajustats. R: Rendiment el primer dia de participació en tots els participants de la Fase 1 que van utilitzar el programa almenys dues vegades aquell dia (n=144). El rendiment es va correlacionar negativament amb el període inter-assaig en tots els grups d'edat. No hi va haver diferències significatives en el rendiment entre els diferents grups d'edat. B: Rendiment en tasques IR i VS utilitzant fins a quatre compromisos amb cada tipus de tasca.

Finalment, vam investigar si una mostra mínima de quatre en cada reconeixement d'imatge i la prova visuoespacial seria suficient per mostrar un rendiment similar al de la figura 1E obtinguda amb mides de mostra més grans. De fet, vam trobar resultats qualitativament similars (figura 5b) utilitzant tot el conjunt de dades de la fase 1 (151 participants amb fins a quatre compromisos per participant en cada tipus de tasca).

Experiència d'herbes Cistanche-Millora la memòria

Discussió

Here we described a novel digital game-like platform for remote longitudinal unsupervised and frequent assessment of long-term memory known to rely on the hippocampal-trans-entorhinal circuitry in humans and other mammals [6, 8–10, 14, 32–35]. Based on Phase 1 results, we report a 42.4% Participant adherence level, which is comparable to other similar state-of-the-art unsupervised platforms [36–38]. We anticipate that the adherence levels will be further improved by implementing our approach on mobile devices and making it available on a wider range of operating systems, not just Windows PCs. Furthermore, given that our analysis of inclusion criteria showed that shorter periods of engagement should be sufficient to make a reliable characterization of MTL-related memory, presenting future studies with shorter duration requirements may further increase adherence rates. Our results show that in line with previous findings on analogous spatial memory tests conducted in clinics and research laboratories, the performance on spatial alternation and double spatial alternation tasks negatively correlates with inter-trial intervals. Importantly, unlike other tests, we could simultaneously sample the whole range (20 seconds—3 hours) of intertrial intervals. Furthermore, the task difficulty levels could be dynamically adjusted to optimize the spread of scores and avoid both ceiling and floor effects. Namely, the difficulty level could be controlled by introducing more complex rules of spatial alternation or by making the images more similar in image recognition and visuospatial task. Notably, we found strong practice effects on double spatial alternation tasks in older and middle age groups (>50 years old). Previously, improvements in similar spatial memory tasks were identified as potential measures for assessing cognitive decline in MCI patients [20–22]. Unexpectedly, we found that the younger group performed worse than the older group in the Phase 1 AC task. This suggests that even though remote testing may solve frequency and scalability limitations associated with standard neurophysiological assessments, it brings an entirely different set of challenges related to testing in uncontrolled environments. We hypothesize that participants' ability to solve a given task in real-world environments is often significantly influenced by other factors not directly related to long-term memory, such as cognitive load, external distractions, motivation, and compliance. The analysis of questionnaire data further supported this hypothesis. Namely, we found that the younger group tended to randomly press the buttons to proceed with their ongoing activities significantly more frequently than older and middle age groups (Fig 1G). Given such confounds, we anticipate that such unsupervised active testing may be more suitable for older age groups (>50 anys), que poden estar motivats pel seu desig de rebre una valoració imparcial de les seves capacitats cognitives, que pot tenir rellevància clínica. L'interès per la rellevància clínica en grups més grans es va confirmar durant les discussions del grup focal. També especulem que les mesures de rendiment relatives més que absolutes poden ser més adequades en entorns no controlats. Això es pot aconseguir creant tasques d'alternança espacial doble personalitzada, reconeixement d'imatges i tasques visuoespacials amb diferents graus de dificultat ajustant els intervals de temps entre les opcions (tasques d'alternança espacial doble), aplicant diferents regles d'elecció o ajustant la similitud entre les imatges presentades. tal com es va fer a les fases 1 i 2 de reconeixement d'imatges i tasques visuoespacials. Aquest reajustament personalitzat imposarà diferents exigències cognitives necessàries per resoldre les tasques mantenint altres factors externs semblants. Finalment, afegir mesures addicionals validades de factors motivacionals per tenir una manera independent d'avaluar la motivació personal i els nivells d'interferència pot ajudar a desambiguar el rendiment relacionat amb la memòria d'altres factors no controlats. Aquestes poden ser unes quantes preguntes senzilles al final de cada dia, possiblement combinades amb lectures passives com ara el temps per participar, el nombre de compromisos i el temps de reacció que se sap que es veu afectat per la motivació [39]. En resum, els nostres resultats mostren que hAge presenta un nou enfocament prometedor per a la prova massiva de la memòria a llarg termini dependent de MTL en condicions etiològiques d'una manera remota i no supervisada. Per validar la seva utilitat per al diagnòstic clínic a gran escala, s'haurà de provar en poblacions clíniques i implementar-lo en dispositius mòbils en comptes d'ordinadors d'escriptori. Això hauria d'augmentar dràsticament el seu nivell de flexibilitat i adherència i permetre vincular els resultats de rendiment amb factors externs mesurats habitualment per dispositius mòbils (per exemple, son, exercici, ubicació, etc.). A més, la plataforma s'haurà de validar contra biomarcadors d'AD ben establerts i correlacionar-se amb mesures d'imatge de MTL i àrees prefrontals.

Suplement de Cistanche a prop meu-Millora la memòria

Referències

1. Swainson R. i Hodges JR i Galton CJ i Semple J. i Michael A. i Dunn BD et al. Detecció precoç i diagnòstic diferencial de la malaltia d'Alzheimer i depressió amb tasques neuropsicològiques. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 12(4), pàgs. 265–280,(8 2001). https://doi.org/10. 1159/000051269 PMID: 11351138

2. Fuld PA i Masur DM i Blau AD i Crystal H. i Aronson MK Avaluació de la memòria d'objectes per a la detecció prospectiva de la demència en persones grans amb funcionament normal: dades predictives i normatives. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 12(4), pàgs. 520–528,(8 1990). https://doi.org/10. 1080/01688639008400998 PMID: 2211974

3. Elias MF i Beiser A. i Wolf PA i Au R. i White RF i D'Agostino RB La fase preclínica de la malaltia d'Alzheimer: un estudi prospectiu de 22-any de la cohort de Framingham. Archives of Neurology, 57(6), pàg. 808–813,(6 2000). https://doi.org/10.1001/archneur.57.6.808 PMID: 10867777

4. Braak H. i Braak E. Estadificació neuropatològica dels canvis relacionats amb l'Alzheimer. Acta Neuropathology gica, 82(4), pàgs. 239–259, (1991). https://doi.org/10.1007/BF00308809 PMID: 1759558

5. Scoville William Beecher i Milner Brenda. Pèrdua de memòria recent després de lesions bilaterals de l'hipocamp. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 20(4), pàgs. 11–21, (1957). https://doi.org/10.1136/ jnnp.20.1.11 PMID: 13406589

6. Squire Larry R. i Zola-Morgan Stuart i Chen Karen S. Amnèsia humana i models animals d'amnèsia: rendiment de pacients amnèsics en proves dissenyades per al mico. Behavioral Neuroscience, 102(2), pàgs. 210–221, (1988). https://doi.org/10.1037/0735-7044.102.2.210 PMID: 3130073

7. Backman L. i Small BJ i Fratiglioni L. Estabilitat del dèficit de memòria episòdica preclínica en la malaltia d'Alzheimer. Brain: A Journal of Neurology, 124(Pt 1), pàgs. 96–102,(1 2001). https://doi.org/10. 1093/brain/124.1.96 PMID: 11133790

8. LANGE KELLY L. i BONDI MARK W. i SALMON DAVID P. i GALASKO DOUGLAS i DELIS DEAN C. i THOMAS RONALD G. et al. La disminució de la memòria verbal durant la malaltia d'Alzheimer preclínica: examen de l'efecte del genotip APOE. Journal of the International Neuropsychological Society: JINS, 8(7), pàg. 943–955,(11 2002). https://doi.org/10.1017/s1355617702870096 PMID: 12405546

9. Owen AM i Sahakian BJ i Semple J. i Polkey CE i Robbins TW memòria de reconeixement visuo-espacial a curt termini i aprenentatge després d'excisions del lòbul temporal, excisions del lòbul frontal o amígdalo-hipocampectomia en l'home. Neuropsychologia, 33(1), pàgs. 1–24,(1 1995). https://doi.org/10.1016/ 0028-3932(94)00098-A PMID: 7731533

10. Stern CE i Hasselmo M. Recognition Memory—an overview book, (2010). Elsevier Ltd.

11. Burgess Neil i Maguire Eleanor A i O'Keefe John. L'hipocamp humà i la memòria espacial i episòdica. Neuron, 35(4), pàg. 625–641,(8 2002). https://doi.org/10.1016/S0896-6273(02)00830-9 PMID: 12194864

12. O'Keefe John i Nadel Lynn. L'hipocamp com a mapa cognitiu. (1978). Oxford University Press.

13. article Milers de pacients esperant diagnòstic de demència durant la crisi del Covid. The Guardian, (5 2021).

14. Jeneson Annette i Squire Larry R. Memòria de treball, memòria a llarg termini i funció del lòbul temporal medial. Learning and Memory (Cold Spring Harbor, NY), 19(1), pàg. 15–25,(1 2012). https://doi.org/ 10.1101/lm.024018.111 PMID: 22180053

15. Funahashi Shintaro. Memòria de treball a l'escorça prefrontal. Brain Sciences, 7(5), pàg. 49,(5 2017). https://doi.org/10.3390/brainsci7050049 PMID: 28448453

16. Barbeau E. i Didic M. i Tramoni E. i Felician O. i Joubert S. i Sontheimer A. et al. Avaluació de la memòria de reconeixement visual en pacients amb MCI. Neurologia, 62(8), pàg. 1317–1322,(4 2004). https:// doi.org/10.1212/01.WNL.0000120548.24298.DB PMID: 15111668

17. Argyropoulos Georgios PD i Dell'Acqua Carola i Butler Emily i Loane Clare i Roca-Fernandez Adriana i Almozel Azhaar et al. Especialització funcional dels lòbuls temporals medials en la memòria de reconeixement humà: efectes dissociadors del dany de l'hipocamp versus el parahipocamp. Cerebral Cortex (Nova York, NY: 1991), pàg. bhab290,(9 2021).

18. Wixted John T. Teoria del procés dual i teoria de la detecció de senyals de la memòria de reconeixement. Psychological Review, 114(1), pàg. 152–176,(1 2007). https://doi.org/10.1037/0033-295X.114.1.152 PMID: 17227185

19. Beracochea Daniel J. i Jaffard Robert. Efectes de les lesions ibotèniques dels cossos mamil·lars sobre l'alternança espacial espontània i recompensada en ratolins. Journal of Cognitive Neuroscience, 2(2), pàg. 133–140,(4 1990). https://doi.org/10.1162/jocn.1990.2.2.133 PMID: 23972022

20. Duff Kevin i Lyketsos Constantine G. i Beglinger Leigh J. i Chelune Gordon i Moser David J. i Arndt Stephan et al. Els efectes de la pràctica prediuen el resultat cognitiu en el deteriorament cognitiu lleu amnèstic. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Diari Oficial de l'Associació Americana de Psiquiatria Geriàtrica, 19(11), pàg. 932–939,(11 2011). https://doi.org/10.1097/JGP. 0b013e318209dd3a PMID: 22024617

21. De Simone Maria Stefania i Perri Roberta i Rodini Marta i Fadda Lucia i De Tollis Massimo i Caltagirone Carlo et al. La manca d'efectes de pràctica sobre les tasques de memòria prediu la conversió a la malaltia d'Alzheimer en pacients amb deteriorament cognitivi lleu amnèstic. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, pàg. 0891988720944244,(7 2020). PMID: 32734799

22. Jutten Roos J. i Grandoit Evan i Foldi Nancy S. i Sikkes Sietske AM i Jones Richard N. i Choi Seo-Eun et al. Menys efectes de la pràctica com a marcador del rendiment cognitiu i el risc de demència: una revisió de la literatura. Alzheimer's and Dementia (Amsterdam, Països Baixos), 12(1), pàg. e12055, (2020). https://doi.org/10.1002/dad2.12055 PMID: 32671181

23. Nilsson Lars-Garan i Adolfsson Rolf i Backman Lars i de Frias Cindy M. i Molander Bo i Nyberg Lars. Betula: un estudi de cohort prospectiu sobre memòria, salut i envelliment. Envelliment, neuropsicologia i cognició, 11(2-3), pàg. 134–148,(6 2004). https://doi.org/10.1080/13825580490511026

24. Nilsson Lars-Goran i Backman Lars i Erngrund Karin i Nyberg Lars i Adolfsson Rolf i Bucht Gosta et al. L'estudi de cohort prospectiu Betula: memòria, salut i envelliment. Envelliment, neuropsicologia i cognició, 4(1), pàgs. 1–32,(3 1997). https://doi.org/10.1080/13825589708256633

25. Alescio-Lautier B. i Michel BF i Herrera C. i Elahmadi A. i Chambon C. i Touzet C. et al. Memòria visual i visuoespacial a curt termini en el deteriorament cognitiu lleu i la malaltia d'Alzheimer: paper de l'atenció. Neuropsychologia, 45(8), pàg. 1948–1960,(4 2007). https://doi.org/10.1016/j. Neuropsychologia.2006.04.033 PMID: 17275041

26. Ericsson K. Anders i Kintsch Walter. Memòria de treball a llarg termini. Psychological Review, 102(), pàgs. 211–245, (1995). https://doi.org/10.1037/0033-295X.102.2.211 PMID: 7740089

27. Baddeley Alan. Memòria de treball: teories, models i controvèrsies. Anual Review of Psychology, 63(1), pàgs. 1–29, (2012). https://doi.org/10.1146/annurev-psych-120710-100422 PMID: 21961947

28. Kaminski Jan. La memòria a mitjà termini com a pont entre la memòria de treball i la memòria a llarg termini. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 37(20), pàg. 5045–5047, (5 2017). https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0604-17.2017 PMID: 28515306

29. Gazzaley Adam i Cooney Jeffrey W. i Rissman Jesse i D'Esposito Mark. El dèficit de supressió de dalt a baix és subjacent al deteriorament de la memòria de treball en l'envelliment normal. Nature Neuroscience, 8(10), pàg. 1298–1300,(10 2005). https://doi.org/10.1038/nn1543 PMID: 16158065

30. Healey M. Karl i Campbell Karen L. i Hasher Lynn. Envelliment cognitiu i augment de la distracció: costos i beneficis potencials. Progress in Brain Research, 169(1), pàgs. 353–363, (2008). https://doi.org/ 10.1016/S0079-6123(07)00022-2 PMID: 18394486

31. Martinson Brian C. i Crain A. Lauren i Sherwood Nancy E. i Hayes Marcia i Pronk Nico P. i O'Connor Patrick J. Population Reach and Recruitment Bias in a Maintenance RCT in Physically Active Older Adults. Journal of physical activity and Health, 7(1), pàg. 127–135,(1 2010). https://doi.org/ 10.1123/jpah.7.1.127 PMID: 20231764

32. Mahut H. i Zola-Morgan S. i Moss M. Les reseccions de l'hipocamp afecten l'aprenentatge associatiu i la memòria de reconeixement en el mico. Journal of Neuroscience, 2(9), pàg. 1214–1220,(9 1982). https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.02-09-01214.1982 PMID: 7119874

33. Zola SM i Squire LR i Teng E. i Stefanacci L. i Buffalo EA i Clark RE Memòria de reconeixement deteriorada en micos després de danys limitats a la regió de l'hipocamp. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 20(1), pàg. 451–463,(1 2000). https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.20-01-00451.2000 PMID: 10627621

34. Kafkas Alex i Montaldi Daniela. Com detecten i responen els sistemes de memòria la novetat? Neuroscience Letters, 680(1), pàg. 60–68,(7 2018). https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.01.053 PMID: 29408218

35. Broadbent Nicola J. i Squire Larry R. i Clark Robert E. Memòria espacial, memòria de reconeixement i hipocamp. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(40), pàg. 14515–14520,(10 2004). https://doi.org/10.1073/pnas.0406344101 PMID: 15452348

36. Coutrot Antoine i Silva Ricardo i Manley Ed i de Cothi Will i Sami Saber i Bohbot Veronique D. et al. Determinants globals de la capacitat de navegació. Current Biology, 28(17), pàg. 2861–2866.e4,(9 2018). https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.06.009 PMID: 30100340

37. Lancaster Claire i Koychev Ivan i Blane Jasmine i Chinner Amy i Wolters Leona i Hinds Chris. Avaluació de la viabilitat de l'avaluació cognitiva freqüent mitjançant l'aplicació per a telèfons intel·ligents Mezurio: estudi observacional i d'entrevista en adults amb risc elevat de demència. JMIR mHealth i uHealth, 8(4),(4 2020). https://doi.org/10.2196/16142 PMID: 32238339

38. Lancaster Claire i Koychev Ivan i Blane Jasmine i Chinner Amy i Chatham Christopher i Taylor Kirsten et al. Gallery Game: avaluació basada en telèfons intel·ligents de la memòria a llarg termini en adults amb risc de patir la malaltia d'Alzheimer. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 42(4), pàgs. 329–343,(5 2020). https://doi.org/10.1080/13803395.2020.1714551 PMID: 31973659

39. Eckner James T. i Chandran Sri Krishna i Richardson James K. Investigar el paper de la retroalimentació i la motivació en l'avaluació del temps de reacció clínica. PM and R: the journal of Injury, function, and rehabilitation, 3(12), pàg. 1092–1097,(12 2011). https://doi.org/10.1016/j.pmrj.2011.04.022 PMID: 21852221