Toxines urèmiques i terapèutiques lligades a proteïnes en AKI i CKD: evidència actualitzada

Contribució clau:Tot i que l'efecte deteriorant dels PBUT està ben documentatPacients amb ERC; els impactes potencials dels PBUT encara no estan clars en AKI. Aquesta mini-revisió va resumir l'evidència actualitzada de l'acumulació de PBUT i les possibles estratègies d'intervenció per a l'eliminació de toxines urèmiques en l'etapa AKI.

UNA NOVA HERBA PER A LA MALALTIA RENOLÓS

1. Introducció

1.1. El consens ADQI actualitzat per a AKI, AKD i CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dies. Entre les dues situacions clíniques, hi ha un estat de transició anomenat AKD. Descriu danys aguts o subaguts i/o pèrdua de la funció renal durant una durada d'entre 7 i 90 dies després de l'exposició a insults que inicien AKI. D'acord amb l'observació clínica, la recuperació d'AKI dins de les 48 hores posteriors a l'esdeveniment inicial anuncia normalment una ràpida recuperació de l'AKI. Per als pacients amb ERC preexistent, l'esdeveniment AKI també es pot superposar a la CKD, amb AKD existent sobre un fons de CKD. Els pacients amb AKD amb ERC preexistent han mostrat un alt risc de progressió renal i desenvolupament futur d'ESRD [4].

Figura 1. Definicions de malaltia renal i cronologia de progressió (Els conceptes de la figura es van modificar del grup de treball Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16).

1.2. L'AKI augmenta el risc a llarg termini d'ERC progressiva

El desenvolupament d'AKI s'associa amb un augment de la morbiditat, la durada de l'estada hospitalària, els costos hospitalaris més elevats, la càrrega econòmica i l'augment de la mortalitat [5,6]. Fins i tot petits canvis en la creatinina sèrica (sCr) de 0,3-{0,5 mg/dL s'associen amb un augment de la mortalitat a llarg termini [7]. Consciència recent de la possibilitat que una part dels pacients que pateixen IRA podrien progressar a ERC o ESRD que requereixin diàlisi de manteniment, amb una taxa d'incidència de 4,9 per 100 pacient/any [8,9]. Segons l'informe del Sistema de dades renals dels Estats Units (USRDS) de 2015, l'estat de la CKD canvia significativament l'any després d'una hospitalització per AKI. Entre els pacients sense ERC inicial, gairebé el 30% es reclassifica com a que tenen algun grau d'ERC, inclòs el 0,20% es declara ESRD [10]. Si el pacient progressa a l'ERC després de la recuperació d'AKI (també anomenada transició AKI a CKD) i els mecanismes precisos de transició AKI a CKD encara estan en fase d'exploració. La possible explicació de la transició d'AKI a CKD pot ser la reparació inadaptada d'una lesió cel·lular irreversible o sostinguda, que indueix encara més la glomeruloesclerosi, la fibrosi tubulointersticial o la rarefacció vascular. Després de patir AKI, els soluts urémics com la toxina urémica de molècula petita sCr i el nitrogen ureic sanguini (BUN) augmenten i s'han suggerit com a indicadors de lesió renal. Tanmateix, es va reconèixer gradualment que aquestes proves no eren específiques ni sensibles en diverses pràctiques clíniques [11,12]. A més, estudis recents han revelat que el nivell de toxines urèmiques unides a proteïnes (PBUTs) com el sulfat d'indoxyl (IS) i el sulfat de p-cresil (PCS) en AKI s'associa amb la taxa de mortalitat i el progrés a la CKD [13,14]. Per tant, revisarem sistemàticament la literatura actual cercant els termes: AKI, CKD, AKI to CKD i toxines urèmiques unides a proteïnes a PubMed pel que fa a l'impacte de les toxines urèmiques en la transició d'AKI a CKD per proporcionar un concepte alternatiu per a la eliminació precoç de la toxina urémica en la fase inicial de l'IRA per a la teràpia.

2. Etiologia i papers fisiopatològics de la toxina urémica

Les toxines urèmiques són metabòlits generats a partir de la ingesta diària d'aliments i la seva excreció a l'orina mitjançant la filtració glomerular o el transport actiu per la cèl·lula epitelial proximal renal [15]. L'acumulació de toxines urèmiques és característica del desenvolupament d'ERC i del deteriorament de la funció renal [16]. L'European Uremic Toxin Work Group (EUTox) va documentar que les toxines urèmiques es classifiquen en tres catàlegs en funció de les seves característiques fisicoquímiques: molècula petita soluble en aigua (<500 Da), middle molecule (>500 Da) i toxina urèmica unida a proteïnes [15]. Les toxines urèmiques de molècules petites solubles en aigua són hidròfiles i penetren fàcilment a la barrera glomerular i s'eliminen. La creatinina i la urea són les més representatives de dues toxines urèmiques de molècules petites i s'utilitzen àmpliament com a marcadors substituts per identificar la funció renal a la clínica [17]. Les toxines urèmiques de molècula mitjana, com la 2-microglobulina, FGF23 i les citocines proinflamatòries IL-1 i IL{-6, han evolucionat principalment per ser sinònims de pèptids i proteïnes que s'acumulen en la urèmia. [18]. Els PBUT, IS i PCS són dues de les notòries toxines urèmiques, que es deriven de l'aminoàcid triptòfan i la tirosina, respectivament, i es metabolitzen al fetge per separat [19]. A causa de la seva característica unida a proteïnes, es filtra molt poc a través de la barrera glomerular i tenen una taxa d'eliminació baixa en pacients sotmesos a hemodiàlisi o diàlisi peritoneal [20]. Per tant, tenen efectes adversos més greus en pacients amb insuficiència renal, i la majoria dels estudis se centren a explorar els seus efectes deteriorants en la ERC, les malalties cardiovasculars i la progressió de la sarcopènia urèmica [13,21–23].

3. La retenció de PBUT en models de malaltia renal

Hi ha molts models de malaltia renal en la investigació de toxines urémiques, ja sigui en AKI, CKD o AKI to CKD. Aquí, vam enumerar els models animals utilitzats habitualment en aquests estudis. Per a estudis d'IRA: model de lesió renal per isquèmia-reperfusió bilateral, cisplatí i lesió renal induïda per contrast; Per a estudis d'ERC: nefrectomia 5/6, dieta d'adenina i injecció d'àcid fòlic; Per a estudis d'IRA a ERC: UIRI, IRI unilateral de dues etapes. Altres models com l'àcid aristolòquic i l'obstrucció ureteral unilateral (UUO) s'aplicarien al model AKI o CKD basat en el disseny experimental de l'investigador [24]. Segons la definició de la malaltia, tant els models d'AKI com de CKD causarien una funció renal deteriorada amb l'augment de BUN i sCr. A més, la funció renal del model UIRI tornaria a la línia de base en uns quants dies en el model AKI, mentre que el model CKD va durar. Cal destacar que el model UIRI no induiria una regulació òbvia de BUN i sCr a causa de l'efecte compensatori del ronyó contralateral [25]. Tanmateix, el ronyó lesionat va provocar una expressió gènica intensa relacionada amb AKI i lcn2. Fins i tot després de 2-16 setmanes d'insult UIRI, el ronyó lesionat va formar un desenvolupament de fibrosi no resolt i expressió gènica relacionada amb la inflamació, que eren característiques ben reconegudes en la CKD [26]. Pel que fa a l'IRI unilateral de dues etapes, Wei et al. va desenvolupar un nou model d'AKI a CKD durant 2 setmanes d'inducció d'UIRI i després va eliminar el ronyó intacte contralateral. Aquest model va presentar un desenvolupament progressiu de la transició AKI a CKD, incloent una disfunció renal sostinguda després de la nefrectomia i efectes nocius en la fibrosi renal [27]. A diferència de la CKD, poques vegades hi ha estudis en el camp dels PBUTs en AKI. L'insult AKI que causa retenció de toxina urèmica prové d'una disminució de la taxa de filtració glomerular (GFR), que condueix a un augment de les toxines urèmiques de molècules petites que no es poden eliminar a través del filtrat glomerular i això altera els perfils metabòlics que promouen la formació de precursors de la toxina urèmica. A la secció següent, enumerem les possibles raons per a l'acumulació de PBUT després de l'AKI des de molts aspectes, inclosa la disminució de la funció secretora, l'alteració metabòlica i la síntesi de precursors.

3.1. Pèrdua de la funció secretora a les cèl·lules epitelials tubulars renals després d'AKI

La necrosi tubular aguda és una conseqüència comuna de l'IRA [28]. Amb la pèrdua de cèl·lules epitelials als túbuls renals, la funció secretora dels ronyons es redueix dràsticament després de l'AKI a causa de la pèrdua de l'expressió OAT1/3 a les cèl·lules tubulars proximals [29]. La superfamília OAT són els transportadors importants expressats en RTEC i tenen un paper en la reabsorció i eliminació del substrat [30]. Entre ells, OAT1/3 és responsable del transport de PBUT des de la circulació fins a la filtració pels epitelis tubulars i l'excreció. S'ha trobat que IS s'acumula en un model AKI in vivo [29,31]. A diferència dels nivells de BUN i sCr que tornen als nivells normals en l'etapa de recuperació d'AKI [25], a més, el nostre treball actual va trobar que l'acumulació de la PBUT secretada es manté sense un augment de BUN i sCr després de 10 dies d'isquèmia-reperfusió unilateral. model de ratolins lesions [32]. Per tant, vam pensar que el model UIRI seria un model adequat per investigar els papers dels PBUT en la transició AKI a CKD.

3.2. Composició de la microbiota intestinal d'alerta AKI que condueix a la síntesi de PBUT

La microbiota intestinal té un paper crucial en l'homeòstasi immune de l'hoste i influeix en les funcions biològiques extraintestinals. El concepte de l'eix ronyó-intestí ha despertat recentment més atenció en l'àmbit de la investigació de l'IRA i l'ERC. Yang et al. van demostrar que l'IRA induïda per la reperfusió de la isquèmia provoca disbiosi intestinal, augmentant les Enterobacteriaceae i Escherichia coli i disminuint els Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp et al. revelen que es va trobar una major abundància d'Enterobacteriaceae i Escherichia coli a la matèria fecal dels pacients amb CKD [34] i també són responsables dels PBUT i de la síntesi de precursors: p-cresol i indol [35,36]. A més, la disminució dels nivells de Lactobacillales s'associen amb el desenvolupament d'ERC, la inflamació, la deficiència d'àcids grassos de cadena curta (SCFA) i la pèrdua de permeabilitat intestinal [37,38]. Els SCFA són els metabòlits de la microbiota intestinal i serveixen com a font d'energia per a les cèl·lules epitelials intestinals, la modulació immune i l'enfortiment de la integritat intestinal [38,39]. Atès que la microbiota intestinal i el seu microambient regeixen la producció de PBUT, la regulació immune i la progressió de la malaltia renal, la investigació sobre el maneig dels bacteris intestinals en AKI i CKD està creixent i la seva eficàcia terapèutica és digne d'exploració [40-42].