Contacte:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Cancer Center, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, EUA

Títol corrent: Medicaments i malalties antienvelliment

Paraules clau: fàrmacs antienvelliment, malalties, càncer, aterosclerosi, resveratrol, rapamicina, metformina

Correspondència: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, EUA Rebut: 20/09/08; acceptat: 28/03/09; publicat en línia: 28/03/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Aquest és un article d'accés obert distribuït sota els termes de la llicència de reconeixement de Creative Commons, que permet l'ús, la distribució i la reproducció sense restriccions en qualsevol mitjà, sempre que s'acreditin l'autor i la font originals.

Cistanche té un efecte anti-envelliment

Resum: Els humans moren per malalties relacionades amb l'edat, que són manifestacions mortals del procés d'envelliment. Per allargar la vida útil, un fàrmac antienvelliment ha de retardar les malalties relacionades amb l'edat. En conjunt, les malalties relacionades amb l'edat són el millor biomarcador de l'envelliment. Una vegada que s'utilitza un fàrmac per al tractament d'una malaltia crònica, el seu efecte contra altres malalties (aterosclerosi, càncer, augment de la pròstata, osteoporosi, resistència a la insulina, malalties d'Alzheimer i Parkinson, degeneració macular relacionada amb l'edat) es pot avaluar en el mateix grup de pacients. Si el grup és gran, l'efecte anti-envelliment es podria validar en un parell d'anys. Sorprenentment, l'anàlisi retrospectiva de les dades clíniques i preclíniques revela quatre potencialsanti edatmodalitats.

Problema

El descobriment deanti edatles drogues ja no són una fantasia. S'han identificat nombrosos gens per a l'envelliment i la longevitat en diversos organismes, revelant objectius potencialsanti edatdrogues. Però com podria potencialanti edatla droga s'ha d'introduir als humans? Hi ha dos problemes. En primer lloc, l'efecte deanti edatEls agents de l'envelliment humà poden requerir gairebé tota la vida per determinar-los [1]. En segon lloc, aparentment és desitjable provar fàrmacs contra l'envelliment en individus sans. No obstant això, tots els fàrmacs tenen efectes secundaris. I, en individus sans, els efectes secundaris impedirien els assaigs clínics. Com es podrien resoldre aquests problemes? Com podríem validaranti edatfàrmacs en humans sense assajos de tota la vida en individus sans?

Solució

La solució inclou dos passos. En primer lloc, hem de trobar una indicació d'un fàrmac per tractar almenys una malaltia crònica. Aleshores, aquest fàrmac es podria provar en humans, no com aanti edatfàrmac, sinó com a teràpia per a una malaltia determinada. De fet, aquest enfocament s'ha suggerit per a la introducció d'activadors de sirtuïnes a la clínica [2, 3].

En segon lloc, hem de trobar un biomarcador de l'envelliment que predigui absolutament la longevitat. A continuació, utilitzant aquest biomarcador, elanti edatL'efecte es pot avaluar en els mateixos pacients.

Envelliment i malalties relacionades amb l'edat

L'envelliment es pot definir com un augment de la probabilitat de mort. Així és com es pot mesurar la taxa d'envelliment. Els humans no moren per un envelliment "san" sinó per malalties relacionades amb l'edat. L'envelliment saludable (un inici tardà de la malaltia) s'associa amb la longevitat. Per exemple, els centenaris mostren un retard important en l'aparició de malalties relacionades amb l'edat, com ara les malalties cardiovasculars, la diabetis tipus 2, el càncer i la malaltia d'Alzheimer. En altres paraules, els que viuen més temps són més sans i viceversa [4, 5]. Com que, per definició, totes les malalties que depenen de l'edat estan relacionades amb l'envelliment, aquestes malalties estan connectades entre si. De fet, els éssers humans que envelleixen sovint pateixen moltes malalties simultàniament: diabetis, aterosclerosi, hipertensió, degeneració macular, augment de la pròstata i càncer de pròstata (en homes) o càncer de mama (en dones), malaltia d'Alzheimer i osteoartritis. És per això que l'eliminació d'una malaltia (per exemple, el càncer) no allargarà radicalment la vida humana màxima. I tal com es calcula, "la resolució completa de la malaltia d'Alzheimer afegiria uns 19 dies a l'esperança de vida mitjana" [6]. Però si un medicament retarda o atura totes les malalties, una persona ha de viure més temps. En cas contrari, quina seria la causa de la mort, si totes les causes es retardessin? Com que la longevitat humana està limitada per la mort per malalties relacionades amb l'edat, un veritable fàrmac antienvelliment ha de retardar les malalties relacionades amb l'edat. En altres paraules, tret que un medicament retardi les malalties relacionades amb l'edat, no allargarà la vida útil. I viceversa, si un medicament prevé malalties relacionades amb l'edat, ha d'allargar la vida útil.

Biomarcador de l'envelliment de l'organisme

Tenint en compte que (a) un augment de la taxa de mortalitat és una mesura de l'envelliment i (b) la taxa de mortalitat es determina per malalties en conjunt, podem concloure que la suma de totes les malalties relacionades amb l'edat és el millor biomarcador de l'envelliment. Qualsevol malaltia relacionada amb l'edat no és un biomarcador de l'envelliment perquè, a més de l'envelliment, nombrosos factors contribueixen a la incidència d'una determinada malaltia. Per exemple, fumar augmenta el risc de càncer de pulmó però no de la malaltia de Parkinson. No obstant això, l'envelliment és un factor de risc per a ambdues malalties. I, fins i tot per al càncer de pulmó, l'envelliment és un factor de risc més gran que el tabaquisme. L'envelliment és el factor de risc més gran per a totes les malalties relacionades amb l'edat. Tant si l'envelliment i la malaltia tenen un mecanisme comú o si l'envelliment simplement augmenta la vulnerabilitat a les malalties, en qualsevol cas, la inhibició de l'envelliment retardarà les malalties, allargant així la vida útil.

Fàrmacs específics de la malaltia versus agents antienvelliment

Alentir l'envelliment retardaria totes les malalties relacionades amb l'edat. Si un medicament només és eficaç contra una malaltia en particular, no ho ésanti edat. I les drogues actuals no ho sónanti edat. Per exemple, la insulina compensa la diabetis. No obstant això, la insulina no tracta el càncer. I viceversa, la quimioteràpia pot tractar el càncer però no tracta la diabetis. Així que ni la quimioteràpia ni la insulina són unaanti edatmodalitat. A més, tant la insulina com la quimioteràpia poden accelerar l'envelliment.

Metformina

La causa subjacent de la diabetis tipus II relacionada amb l'edat és la resistència a la insulina. El tractament amb insulina no "tracta" la causa, només compensa la resistència. A diferència de la insulina, la metformina, un fàrmac antidiabètic oral, restaura la sensibilitat a la insulina en la diabetis tipus II. Notablement, la metformina disminueix la incidència de càncer de mama [7, 8]. A més, la metformina es considera per al tractament del càncer [9] i inhibeix l'aterosclerosi en ratolins diabètics [10]. La metformina s'utilitza per induir l'ovulació en pacients amb síndrome d'ovari poliquístic (SOP). Sis mesos de tractament amb metformina de 1700 mg / dia van millorar la fertilitat en dones amb SOP anovulatoris [11, 12]. Tenint en compte aquests efectes sobre la infertilitat, la diabetis tipus II, el càncer i l'aterosclerosi, és plausible que la metformina retardi l'envelliment. De fet, allarga la vida útil dels rosegadors [13-15].

Restricció calòrica

La restricció calòrica (CR) allarga la vida útil des de llevats i cucs fins a rosegadors i potser humans [16-18]. Si encara no sabíem que la CR frena l'envelliment, com ho podríem esbrinar basant-nos únicament en dades clíniques? El consum d'aliments sense restriccions condueix a l'obesitat associada a diabetis, aterosclerosi, trombosi, hipertensió, càncer (especialment càncer de mama, pròstata i còlon), malalties coronàries, ictus, osteoporosi i malaltia d'Alzheimer [19-25]. En altres paraules, menjar sense restriccions en humans (ad libitum en rosegadors) accelera la majoria, si no totes, de les malalties de l'envelliment. Així, podem concloure que la CR retarda totes les malalties de l'envelliment. Això suggereix que la CR és una modalitat anti-envelliment. I se sap que CR allarga la vida útil en gairebé tots els organismes, des dels llevats fins als mamífers.

De la metformina i la restricció calòrica a la rapamicina

Nombrosos factors, com ara la insulina, la glucosa i els aminoàcids, activen la via TOR de detecció de nutrients (objectiu de la rapamicina). Quan s'activa la via TOR, actua mitjançant S6K per esgotar el substrat del receptor d'insulina (IRS1/2), provocant resistència a la insulina (figura 1). Com es mostra a la figura 1, la metformina indirectament (activant AMPK) inhibeix TOR i, per tant, restableix la sensibilitat a la insulina [26].

CR disminueix els nivells de nutrients i insulina i, per tant, desactiva TOR (figura 1). És possible que els efectes anti-envelliment de CR i metformina es deguin a la inhibició de la via TOR. Igual que la CR, la rapamicina disminueix la mida de les cèl·lules grasses i el pes animal. Quan les rates (15 setmanes d'edat) van ser tractades amb 1 mg/kg de rapamicina 3 vegades per setmana durant 12 setmanes, la rapamicina va disminuir el seu pes. El diàmetre mitjà dels adipòcits es va reduir de 36 µm a 25 µm. Al final de l'estudi, el pes corporal mitjà de les rates tractades amb rapamicina era de 356 g en lloc de 507 g, malgrat la ingesta d'aliments comparable [27]. Així que la rapamicina va imitar CR. CR també pot allargar la vida útil activant sirtuïnes. Probablement, sirtuïnes, AMPK i mTOR estan enllaçats a la xarxa comuna [28].

La inhibició genètica de la via TOR frena l'envelliment en diversos organismes, com ara llevats, cucs, mosques i ratolins [29-33]. Si la inhibició genètica de la via TOR alenteix l'envelliment, llavors rapamicina, un fàrmac que

Figura 1. La via de senyalització intracel·lular TOR. Els nutrients, el GF (factors de creixement) i la insulina activen la via TOR, que està implicada en l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat. Altres factors genètics i factors ambientals (per exemple, el tabaquisme) contribueixen a malalties específiques relacionades amb l'edat. Tres possibles modalitats anti-envelliment (metformina, restricció calòrica i rapamicina) inhibeixen la via TOR.

inhibeix TOR, també ha de frenar l'envelliment. Un cop utilitzat per a qualsevol indicació, fins i tot no relacionades amb malalties relacionades amb l'edat (com ara el trasplantament renal, per exemple), unanti edatEl fàrmac hauria de frenar les malalties relacionades amb l'edat com el càncer, l'osteoporosi i l'aterosclerosi. La rapamicina ja s'utilitza en pacients amb trasplantament renal.

Anàlisi retrospectiva de l'ús clínic de rapamicina

La rapamicina s'ha utilitzat en pacients amb trasplantament renal durant diversos anys. Com que la rapamicina es considerava un fàrmac immunosupressor (no com unanti edatmedicament) s'esperava que causaria càncer.

De manera inesperada, va resultar que la rapamicina prevenia el càncer i, fins i tot, curava el càncer preexistent i el sarcoma de Kaposi en pacients amb trasplantament renal [34-44]. A més, el temsirolimus, un anàleg de la rapamicina, s'ha aprovat recentment per a la teràpia contra el càncer [45]. A més, l'everolimus, un inhibidor de TOR, va retardar notablement el desenvolupament del tumor en ratolins transgènics que desenvolupen espontàniament carcinomes d'ovari [46]. Els inhibidors de TOR allargarien la vida útil dels ratolins transgènics? Com que la rapamicina retarda el càncer, ha d'allargar la vida útil dels ratolins propensos al càncer, que d'altra manera moririen de càncer. Per descomptat, els humans moren per diverses malalties relacionades amb l'edat, no per una sola malaltia. Per allargar la vida de manera espectacular, la rapamicina ha de retardar la majoria d'ells.

En pacients amb trasplantament renal, la rapamicina augmenta les lipoproteïnes en sang [47]. Això es considera un efecte secundari negatiu. Tanmateix, això resulta de la mobilització de greix del teixit gras (lipòlisi) [48, 49]. Això és exactament el que passa durant la fam o la restricció calòrica (CR). I CR allarga la vida útil. A més, la rapamicina redueix l'acumulació de colesterol dins de la paret arterial [50, 51]. Així, la lipòlisi del teixit gras i la disminució de la captació de colesterol pels teixits contribueixen a nivells elevats de lípids a la sang (figura 2). Malgrat la hipercolesterolèmia, la rapamicina prevé l'aterosclerosi en animals [52]. En models animals, l'administració sistèmica de rapamicina redueix l'engrossiment neointimal i alenteix la progressió de l'aterosclerosi en ratolins amb deficiència d'apoE amb nivells elevats de colesterol [53-55]. En pacients amb aterosclerosi coronària, la rapamicina oral prevé la reestenosi després de la implantació de stents metàl·lics [56]. Com a informe de cas, s'ha descrit que la conversió a everolimus (un anàleg de la rapamicina) va provocar una disminució de la pressió arterial [57]. En pacients amb trasplantament de ronyó, 2 anys després del trasplantament, l'índex de massa corporal va ser significativament més baix en el braç de tractament basat en rapamicina en comparació amb la ciclosporina [27].

Figura 2. Reinterpretació de l'efecte secundari hiperlipidèmic de la rapamicina. La rapamicina activa la lipasa del teixit adipós, mobilitzant així els lípids del teixit adipós (lipòlisi). Aquest efecte

imita la fam. A més, la rapamicina inhibeix la lipoproteïna lipasa impedint així la utilització dels lípids pel teixit gras i bloquejant la captació de lípids per la paret arterial. Això provoca un augment dels lípids en sang.

Múltiples indicacions per a un sol fàrmac

Si un fàrmac està indicat per tractar la majoria de malalties relacionades amb l'edat, aquest fàrmac es podria definir com un fàrmac contra l'envelliment. La probabilitat que un noanti edatLa droga tindria activitats independents contra totes les malalties és molt baixa.

Els anàlegs de rapamicina estan aprovats per tractar certs càncers [45]. A partir de dades preclíniques, la rapamicina s'ha considerat en patologies com l'obesitat [58], l'aterosclerosi [53-55], la hipertròfia cardíaca [59-64], l'aneurisma aòrtic [65], l'osteoporosi [66-68 ], fibrosi d'òrgans (fibrosi hepàtica, renal, cardíaca) [64, 69, 70-75], neurodegeneració [76, 77], malaltia d'Alzheimer [78, 79], malaltia de Parkinson [80-82], psoriasi [80], cicatrius cutànies i queloides [83], esclerosi múltiple [84], artritis [85, 86] i hipertròfia renal a la diabetis [87].

La rapamicina pot augmentar la vida humana?

En principi, l'efecte que prolonga la vida del fàrmac antienvelliment podria estar limitat pels efectes secundaris. Tot i que l'administració crònica de rapamicina s'associa amb alguns efectes no desitjats en pacients amb trasplantament (vegeu les referències [88]), es podrien evitar administrant rapamicina en llegums (per exemple, un cop a la setmana). Per exemple, l'administració crònica de rapamicina perjudica la cicatrització de ferides. En teoria, un tractament amb pols podria rejovenir les cèl·lules de cicatrització de ferides [88]. Una sola dosi de rapamicina inverteix la resistència a la insulina, mentre que l'administració crònica de rapamicina pot precipitar la diabetis en determinades condicions. Es necessitaran assaigs clínics per determinar els beneficis del tractament amb polsos amb rapamicina. Alternativament, la rapamicina es pot combinar amb fàrmacs "complementaris". Així, la hiperlipidèmia causada per la rapamicina pot deteriorar la resistència a la insulina. No obstant això, la hiperlipidèmia causada per la rapamicina es pot controlar amb fàrmacs hipolipemiants. Una combinació de rapamicina amb resveratrol pot ser especialment intrigant.

Resveratrol

El resveratrol, un activador de SIRT1 en mamífers, allarga la vida útil en diverses espècies. [89, 90] Es va demostrar que el resveratrol prevé el càncer, l'aterosclerosi, la neurodegeneració i la resistència a la insulina (diabetis tipus II) [10, 91-100]. El resveratrol també inhibeix indirectament la via PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 i mTOR podrien ser membres de la mateixa xarxa sirtuin/TOR. S'ha suggerit l'enllaç entre TOR i sirtuïnes [28]. És probable que TOR (via pro-envelliment) i sirtuïnes (anti edatvia) s'antagonitzen mútuament [106]. Tanmateix, la inhibició de la via TOR pel resveratrol es produeix a concentracions gairebé tòxiques [107].

La capacitat del resveratrol per allargar la vida útil pot estar limitada per la seva toxicitat a dosis altes a causa dels efectes fora de l'objectiu. Per tant, els activadors més selectius de SIRT1 es sotmeten a assaigs clínics [3]. És important destacar que aquests fàrmacs es desenvoluparan per tractar malalties relacionades amb l'edat com la diabetis tipus 2 [3]. Aquesta és l'única estratègia possible perquè un medicament entri a la clínica. Però aquí hi ha un aspecte addicional: aquesta és l'única manera pràctica de comanti edattambé es pot avaluar l'efecte. Un cop utilitzats per al tractament de la diabetis, els activadors de sirtuïna poden retardar les malalties del cor, el càncer, la neurodegeneració i altres malalties relacionades amb l'edat en els mateixos pacients. I el retard de totes les malalties ha d'allargar la vida útil, validant així un fàrmac comanti edat.

Conclusió

Abans es suposava queanti edatels medicaments s'han de provar en persones sanes. Irònicament, el millor biomarcador de l'envelliment és l'aparició de malalties relacionades amb l'edat. I així és comanti edatels fàrmacs es poden validar a la clínica (mostrant que un putatiuanti edatmedicament pot prevenir o retardar l'aparició de totes les malalties relacionades amb l'edat). Aleshores, aquests medicaments es podrien aprovar per a la prevenció de qualsevol malaltia relacionada amb l'edat en individus sans. Per tant, els possibles fàrmacs contra l'envelliment s'han d'introduir als assajos clínics per a la teràpia d'una determinada malaltia, però finalment s'han d'aprovar per a la prevenció de totes les malalties relacionades amb l'edat en individus sans. I això és sinònim de l'aprovació d'un medicament comanti edat.

AGRAÏMENTS

Aquest treball no va ser finançat per cap font. L'autor és fundador d'Oncotarget però no és empleat de l'empresa i no declara cap conflicte d'interessos.