Contact:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

En el folklore eslau, Koschei l'Immortal era ossi, prim i prim. La seva condició va ser causada per una restricció calòrica severa (CR)? CR desactiva l'objectiu de la via de la rapamicina i s'alenteixenvelliment. Però l'efecte que allarga la vida de la CR severa està limitat per la fam. I si koscheianti-envellimentfórmula inclosa rapamicina? I va ser rapamicina (o un altre rapàlog) combinat amb fàrmacs comunament disponibles com la metformina, aspirina, propranolol, bloquejadors de receptors d'angiotensina II i inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina.

Mort cel·lular i malaltia (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; publicat en línia el 4 de desembre de 2014

Cistanche té un efecte anti-envelliment

Fets

La restricció calòrica desactiva el mTOR i augmenta la vida útil

La rapamicina prevé l'obesitat i allarga la vida útil

En els contes de fades, els herois de llarga vida eren magres, prims i ossis.

Preguntes obertes

La seva magra i longevitat van ser a causa de la inhibició genètica de mTOR?

Es pot aconseguir la magra més longevitat mitjançant la rapamicina?

Com combinar cinc disponibles clínicamentanti-envellimentMedicaments amb restricció calòrica?

Koschei els sense mort (un vilà en els contes de fades russos, polonesos i ucraïnesos) era immortal, fort, ossi i prim (Figura 1). Va ser la seva passió per la princesa Vassilisa, la Bella, qui el va fer immortal? Va perdre la gana a causa del seu amor tràgic? O estava prenent en secret un rapalog com rapamyin (Sirolimus), Temsirolimus, Everolimus iDeforolimus. I Koschei es va beneficiar de la intolerància benèvola a la glucosa? O, en canvi, era hipersensible a la insulina? Aquí teniu algunes respostes i preguntes posteriors.

La rapamicina prevé l'obesitat

En ratolins amb una dieta alta en greixos, la rapamicina disminueix l'obesitat i prevé l'augment de pes.1-4 En rates, la rapamicina (3 vegades per setmana) disminueix l'augment de pes associat a l'edat.5 A més, el tractament crònic (cada dia) amb rapamicina redueix l'adipositat i el pes corporal.6,7 (En algunes soques, el tractament diari crònic es va associar amb la resistència a la insulina (IR), però més en aquest últim). En els humans, la rapamicina disminueix la mida de les cèl·lules grasses (adipòcits) i el pes corporal.5 En els humans, la transplan-tació renal s'associa amb l'augment de pes, que es pot prevenir per rapamicina.8 Per tant, almenys a dosis elevades, la rapamicina pot disminuir l'augment de pes en ratolins, rates i humans. No obstant això, Koschei era inusualment prim i no hi ha dades que la rapamicina pugui causar una pèrdua de pes tan severa.

Com la rapamicina prevé l'obesitat

un. La rapamicina augmenta la lipòlisi, alliberant àcids grassos del teixit gras.9-12

b. La rapamicina impedeix l'entrada de lipoproteïnes als teixits.6

c. La rapamicina disminueix la secreció d'insulina, per tant, pre-ventilar l'obesitat induïda per insulina.13

d. Rapamicina prevé la diferenciació d'adipòcits.10,14–16

Rapamicina augmenta la lipòlisi i disminueix, això pot conduir a la hiperlipidèmia (vegeu l'esquema d'explicació 2 en 17). La hiperlipidèmia (o dislipidèmia) és un biomarcador del tractament amb altes dosis de rapamicina i evirolimus.9 La dislipèmia induïda per Rapalog és un signe benèvol d'efectes terapèutics. De fet, la rapamicina prevé l'aterosclerosi.18–20

La hiperlipidèmia és reversible ràpidament.21 Finalment, la hiperlipi- demia desapareix malgrat l'ús crònic de rapamicina.22 Cal destacar que la hiperlipidèmia pot disminuir amb fàrmacs que redueixen els lípids, com es mostra en pacients trasplantats renals que rebien rapamicina.23

Els àcids grassos són cremats pels músculs (especialment durant l'exercici físic) i també incorporats a les lipoproteïnes pel fetge.

Podem plantejar la hipòtesi que la dislipèmia benèvola pot ser disminuïda pel següent:

un. Exercici físic (el múscul crema lípids).

b. Restricció calòrica.

Aquestes dues prediccions s'han de provar.

mTOR causa obesitat i IR. L'objectiu mamífer de la rapamicina (mTOR) és una via de detecció de nutrients.24-31

Nutrients com la glucosa, l'aminoàcid i els àcids grassos activen el mTOR i també augmenten la insulina, que també activa mTOR.

En el teixit gras, mTOR promou la diferenciació i hipertròfia d'adipòcits, augmenta la lipogènesi (síntesi de trigly-cerids) i disminueix la lipòlisi (hidròlisi de triglicèrids), donant lloc a l'acumulació de greix o l'obesitat. En un cercle viciós, l'obesitat activa mTOR.32,33

Per limitar la seva sobreactivació, mTOR bloqueja la senyalització d'insulina, causant IR.34-39 Rapamicina i restricció calòrica (CR) pot revertir la IR.32,34,40–49 Per exemple, en homes sans, la infusió d'aminoàcids activa mTOR causant IR.44,46 Administració de 6 mg de rapamicina abans que els aminoàcids prevenen la IR.46 Noteworthy, IR i síndrome metabòlica són multifactorials.50-61

L'efecte incomprès: IR benèvol

L'argument més comú contra la rapamicina és que causa IR. D'alguna manera, aquest és l'únic rumor que molts científics van sentir sobre la rapamicina. De fet, la intolerància a la glucosa i la IR es van observar en algunes soques de rosegadors tractats diàriament amb altes dosis de rapamicina.2,62–64 No obstant això, això no va ser perjudicial per a la salut animal. En canvi, la IR es va associar amb la pèrdua de pes i / o la vida útil prolongada. A més, a diferència de C57BL/6 ratolins,64 ratolins het3 genèticament heterogenis en una dieta de rapamicina eren intolerants a la glucosa però sensibles a la insulina.65 Irònicament, tot i que creient que la rapamicina és perillosa, la majoria dels científics no saben la diferència entre la intolerància a la glucosa i la IR. Saben encara menys sobre les condicions clàssiques d'espectacular intolerància a la glucosa i IR. Claude Bernard (segle XIX) va descriure que durant la fam els éssers humans i els gossos desenvolupen fam reversible-diabetis.66 Si un animal famolenc (o humà) consumeix sucre, aquest sucre apareixerà a l'orina, obligant a l'aigua a seguir (poliúria). La paraula "diabetis" significa un augment de l'orina (poliúria). I "Mellitus" vol dir dolç. Aquest sabor dolç havia estat notat en l'orina pels antics grecs. Així que la fam s'acompanya del símptoma més definitiu de 'diabetis mellitus'. Aquesta és una condició reversible per fer front a la fam.

Per què la fam es manifesta per pseudodiabetes benèvols?

Durant el dejuni, s'incrementa la lipòlisi proporcionant el 'combustible' (àcids grassos lliures i glicerol) per als teixits perifèrics. El cervell depèn de la glucosa (i de les cetones). Al fetge, els aminoàcids es converteixen en glucosa (gluconeogènesi) i àcid gras en cetones. Per estalviar glucosa per al cervell, la secreció d'insulina s'inhibeix i els teixits perifèrics es tornen resistents a la insulina. Els baixos nivells d'insulina i IR es manifesten com a intolerància a la glucosa: si una persona famolenca consumeix glucosa, no és metabolitzada pels teixits, els seus nivells sanguinis augmenten i la glucosa apareix a l'orina. A més, el fetge produeix cetones a partir de lípids (per alimentar el cervell). La producció de cetones és un segell distintiu de la diabetis tipus I. Pseudodiabetes induïts per la fam és benèvol perquè s'associa amb mTOR inhibit.67 En canvi, en temps moderns, la IR (tal com la coneixem) s'associa amb l'obesitat i condueix a la diabetis tipus II.40,13 Aquesta IR nociva s'associa amb la sobre-activació de mTOR ienvelliment(Figura 2).

Restricció calòrica

CR allarga la vida útil en nombroses espècies, des del cuc fins als mamífers.11,28,68-81 CR prevé malalties relacionades amb l'edat, inclòs el càncer i la sarcopènia.82-84 Mentre que el CR moderat augmenta la sensibilitat a la insulina, el CR greu causa signes d'IR.85 Entre els individus que havien estat practicant CR greu, el 40% dels individus de CR van mostrar intolerància a la glucosa "diabètica". però no pot durar prou per raons òbvies: la mort per inanició. Però altes dosis de rapamicina poden imitar CR greu sense deficiència real de nutrients, per la qual cosa no tenen efectes nocius de la fam.

Koschei no es va morir de gana

Definitivament, Koschei no es va morir de gana. Era bonny i fort i això no és compatible amb la fam. El dejuni que es manifesta per la diabetis (sucre a l'orina) no pot durar massa temps per allargar la vida útil, però la rapamicina pot. I atès que la rapamicina no disminueix el consum d'aliments, pot allargar la vida útil dramàticament, alhora que prevenir moderadament l'obesitat. És important destacar que la rapamicina augmenta el múscul esquelètic i la massa òssia.86 Atès que Koschei era sense mort, saludable, fort (muscular) i ossi, potser va utilitzar CR-mimètic com la rapamicina, en lloc de CR sever.

Rapamicina Plus CR Moderat

Com que la rapamicina inhibeix el consum d'aliments, però no el consum d'aliments, s'espera que la rapamicina augmenti desproporcionadament la vida útil en comparació amb els seus efectes moderats sobre el pes corporal. Per exemple, a dosis i freqüències baixes, que no causen IR i altres alteracions metabòliques, la rapamicina encara allarga la vida útil en ratolins.87 Com hem comentat, el tractament agut per rapamicina augmenta la sensibilitat a la insulina. El tractament de pols (intermitent) amb rapamicina (ja sigui una vegada a la setmana o cada dues setmanes o cursos curts intermitents) allarga la vida útil,88-93 mentre es manté la sensibilitat a la insulina.87 En ratolins C57BL/6 alimentats per dieta alta en greix, la rapamicina setmanal durant 22 setmanes va millorar l'estat metabòlic i immune. Els ratolins tractats amb rapamicina eren més prims i estaven protegits contra l'activitat de la IR i mTORC2 estava intacta.4 Per tant, l'extensió de la vida per rapamicina es pot associar amb la sensibilització de la IR o la insulina en funció de la dosi i la freqüència d'administració. L'extensió de vida i els efectes anticancerípencs van ser detectables a baixa freqüència adminis-tration, quan es va observar poc efecte sobre el pes. No obstant això, Koschei era extraordinari. Es poden plantejar dos escenaris. En primer lloc, podria utilitzar dosis molt altes de rapamicina per desenvolupar "diabetis semblant a la fam", que pot ser seguida per la pèrdua de pes. (Nota: la pèrdua de pes és un símptoma de la diabetis tipus I). Tot i que les altes dosis cròniques de rapamicina en algunes soques de ratolins causen IR, aquesta IR no va arribar a la magnitud de 'pseudodiabetes mellitus' bufats. Segons el segon sce-nario, Koschei combinava rapamicina amb CR estàndard (no inanició). Podem esperar que això allargui la vida útil i elimini el teixit gras. D'acord amb el segon escenari, Koschei era conegut per ser cobdiciós, de manera que el CR es va afegir naturalment a la rapamicina. I no hauria d'experimentar poliurea diabètica perquè no menjava dolços ni sucre, sinó que la seva dieta consistia en una petita quantitat de carn (humana), peix (sirena) i verdures fresques (ortiga).

Una vegada més a l'IR benèvol

En canvi, la IR induïda per la inanició per la rapamicina s'associa amb mTOR inhibit (Figura 1). En tots els models animals, la IR juntament amb el baix mTOR s'associa amb la salut i l'extensió de la vida útil.67 És l'IR benèvol i pseudodiabetes un objectiu del tractament de rapamicina per a l'extensió màxima de la vida útil? O, en

En canvi, això s'ha d'evitar? En altres paraules, hem d'utilitzar altes dosis de rapamicina diàriament o pols (intermitent) tractament.

A part de la pregunta de si la IR induïda per rapamicina és benèvola o no, no està clar quin és el seu mecanisme exacte. En diferents estudis, l'IR va anar acompanyada de baixa o alta

activació d'Akt per insulina,64,94 mentre que en altres estudis la rapamicina va promoure la IR malgrat l'activació normal de l'eix Akt.6 En cultiu cel·lular, la rapamicina reverteix la IR causada per la glucosa i no causa IR fins i tot en l'ús crònic (2 setmanes).95

Per tant, els detalls de l'IR induïda per rapamicina encara no estan clars. El que està clar és que a dosis altes i baixes, en administracions cròniques i intermitents, la rapamicina allarga la vida i la vida en ratolins. A més, va ser pres per milions d'éssers humans en dosis altes diàriament, tot i que els pacients trasplantats i de càncer estaven en mal estat de salut per començar. Els efectes secundaris més notables dels rapàlogs (rapamicina, tecrlolimus, everolimus) són la prevenció del càncer96-98 i la regressió de la hipertròfia cardíaca en receptors de trasplantament renal.99 Els rapàlogs són fàrmacs anticancerígens.

Rapalogs com a fàrmacs antienvelliment

Els nutrients activen la via mTOR, que impulsa el creixement i les funcions cel·lulars, i després la geroconversió i la hiper-funcions.110 A nivell d'organisme, mTOR impulsa el creixement al principi de la vida ienvellimentmés tard en la vida.111.112 Rapamicina alenteix l'envelliment i allarga la vida útil en ratolins.113-121 Quin és el mecanisme cel·lular que permet que la rapamicina freni l'envelliment dels organismes? La rapamicina alenteix la geroconversió: conversió de quiescència a senescència irreversible.122-130 La senescència es caracteritza per la hiperfunció cel·lular (hiper secreció, hipertròfia, pro-inflamació i així successivament.131-136 Aquesta hiperfunció cel·lular també causa una resistència al senyal de retroalimentació (com la IR) per limitar les hiperfuncions. Una combinació d'hiperfuncions i resistència al senyal condueix a alteracions en l'homeòstasi i inicia malalties relacionades amb l'edat com l'obesitat, l'aterosclerosi, hipertensió, neurodegeneració, osteoporosi, sarcopènia.30.119.137.138 El càncer es pot prevenir per rapamicina.88,90,91,96–98.136.139–146 Rapamicina prevé malalties relacionades amb l'edat en rosegadors de degeneració macular i obesitat al càncer i la disfunció cardíaca.142.146.147–152 Rapamicina també allarga la vida en ratolins normals i propensos al càncer com així com en ratolins amb prematursenvellimentsíndromes.93.153 En aquest últim cas, la rapamicina en una vida mitjana estesa és superior al 100% i la supervivència màxima 4300%.153

La fórmula antienvelliment

Koschei lluitava constantment amb els enemics. L'exercici físic formava part de la seva vida quotidiana. Mobilitzats per rapamicina, els lípids poden ser cremats pel múscul durant l'exercici físic. Per si mateix, l'exercici físic crònic inhibeix el mTOR i augmenta la sensibilitat a la insulina.154 Així, la rapamicina es va comensefar amb CR moderat (basat en verdures i peix) i exercici físic.

Hi ha diversos medicaments aprovats clínicament, àmpliament utilitzats que es podrien afegir a la combinació de rapamicina CR / exercici. Inclouen metformina, aspirina, inhibidors de l'angiotensina II i propranolol.

Fa gairebé 50 anys es va demostrar que la fenformina i la metformina, fàrmacs antidiabètics que milloren la IR, també alenteixenenvellimenti prevenir el càncer en rosegadors.100.106.155-163 Aquests efectes es van explicar des de la perspectiva mTOR, revelant una raó per combinar rapamicina i metformina.164 Dos agents poden fins i tot cancel·lar-se els efectes secundaris. Per exemple, mentre que la metformina pot augmentar la producció de lactat, la rapamia-cin la disminueix.165 La metformina també prevé el càncer i altres malalties relacionades amb l'edat en humans.166-174

L'aspirina, un agent antiinflamatori, disminueix la mació proinflamatòria, un marcador de senescència, així com inhibeix les hiperfuncions de les plaquetes sanguínies i les cèl·lules endotelials.133.175.176 Cada vegada hi ha més evidència que l'aspirina és beneficiosa en la prevenció de múltiples malalties relacionades amb l'edat i les seves complicacions.177-184 L'aspirina augmenta la vida útil dels ratolins mascles genèticament heterogenis179 i fins i tot en el cuc Caenorhabditis elegans.185

L'angiotensina II activa la via mTOR186 i participa enenvellimenti malalties relacionades amb l'edat en mamífers.187.188 La interrupció del receptor Ang II tipus 1 promou la longevitat en ratolins. A

29 mesos, quan tots els animals de tipus salvatge van morir, el 85% dels ratolins que no tenien el receptor encara eren vius. Aquests ratolins AT1 restants - / - van viure durant 7 mesos addicionals, amb una vida útil un 26% més llarga que els controls.189 bloquejadors de receptors d'Angiotensina II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan) així com inhibidors enzimàtics convertidors d'angiotensina (Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril) s'utilitzen àmpliament com a teràpia per a la hipertensió. La inhibició de l'enzim convertidor d'angiotensina a llarg termini o ARB duplica la vida útil de les rates hipertenses.190.191 En rates sanes (pressió arterial normal), el tractament enalapril a llarg termini disminueix l'augment de pes corporal i la vida útil prolongada.192 L'ús a llarg termini d'ARBs s'associa amb una menor incidència de càncer.

ocurrència, suggerint així que els ARB poden prevenir el desenvolupament del càncer.193

El propranolol, un bloquejador beta-adrenèrgic no selectiu, s'utilitza àmpliament per tractar la hipertensió i les malalties isquèmiques del cor. A més, el propranolol prevé el càncer194-197 i l'esteatosi hepàtica.198 A més, la berberina i les estatines199 es poden incloure a laanti-envellimentfórmula, especialment tenint en compte que les estatines prevenen la dislipidèmia induïda per rapamicina.23

Conclusió: Lliçons apreses de Koschei

Els creadors de contes de fades es van adonar que l'extraordinària longevitat s'associa amb la primesa, mentre que les persones obeses no viuen gaire temps. No és casualitat que un altre personatge dels contes eslaus, Baba Yaga, la pota ossi (kostianaia noga), fos extremadament vell i prim. Va cuinar poció (зелье), unanti-envellimentper a Koschei i per a ella mateixa. Ara podem compondre aquesta barreja mitjançant l'ús de medicaments disponibles. La pedra angular de la fórmula és un rapalog com la rapamicina. No obstant això, els gerontòlegs afirmen que la rapamicina no es pot utilitzar en humans a causa dels seus terribles efectes secundaris. Aquesta història moderna sobre els efectes secundaris de la rapamicina podria sorprendre els metges, que han prescrit rapamicina, everalimus a milions de pacients a tot el món. Però els metges en exercici no llegeixen articles científics bàsics. Per què aquesta desinformació circula entre gerontòlegs i altres científics bàsics. Pot ser perquè Koschei i Baba Yaga eren dolents i tenien els cabells llargs arrissats (efectes secundaris). O hi ha altres motius. Parlaré d'això en el proper article "La humanitat mereix rapamicina".

Conflicte d'interessos

L'autor no declara cap conflicte d'interessos.