Funció versàtil de les procineticines i els receptors de la procineticina a la neuroinflamació Part 2

3.2. Malaltia de Parkinson

La malaltia de Parkinson és un trastorn neurodegeneratiu comú del SNC caracteritzat per la pèrdua de neurones dopaminèrgiques a la substància negra pars compacta, que provoca una disminució de la concentració de dopamina a l'estriat.

La malaltia de Parkinson és una malaltia neurològica que afecta principalment les habilitats motrius. Tanmateix, estudis recents han demostrat que la malaltia de Parkinson també pot afectar la memòria.

Tot i que molts estudis han demostrat que la memòria es veu afectada per la malaltia de Parkinson, aquest efecte no és necessàriament negatiu. Alguns pacients han millorat la memòria després de rebre el tractament de la malaltia de Parkinson.

Els estudis sobre pacients amb malaltia de Parkinson han demostrat que els pacients sovint comencen a experimentar un deteriorament lleu de la memòria en les primeres etapes de la malaltia. Aquest deteriorament generalment es manifesta com l'oblit de detalls específics en lloc de la pèrdua de memòria global. Tanmateix, a mesura que la malaltia avança, el grau de deteriorament de la memòria pot augmentar.

No obstant això, no s'ha de passar per alt que començar el tractament de la malaltia de Parkinson en les primeres etapes de la malaltia pot ajudar els pacients a retardar la progressió de la malaltia, i així protegir millor la seva memòria.

A més, els investigadors també han descobert que l'entrenament motor i l'entrenament cognitiu també poden ajudar els pacients a millorar la seva memòria en el tractament de la malaltia de Parkinson. Aquests cursos de formació poden ajudar els pacients a exercitar diferents àrees del cervell, millorant així la memòria i la funció cognitiva.

Finalment, és important destacar que tot i que la malaltia de Parkinson pot afectar la memòria, això no vol dir que tots els pacients patiran aquestes conseqüències. Molts pacients encara poden mantenir una bona memòria després de rebre un tractament mèdic adequat. Mentre siguem positius, la malaltia de Parkinson no ens impedirà perseguir una vida millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria. Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut del sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Tot i que l'etiologia exacta encara no està clara, la neuroinflamació s'ha identificat com un possible desencadenant de la patologia. De fet, nombroses dades científiques estan demostrant una forta activació microglial i producció de citocines en pacients amb PD [45].

Un estudi realitzat en cervells postmortem va mostrar nivells més alts de citocines i proteïnes pro-apoptòtiques a l'estriat i el líquid cefaloraquidi (CSF) de pacients amb PD que en individus sans [46].

Un estudi preclínic in vivo va demostrar que la PK2, que s'expressa fisiològicament a nivells molt baixos, està significativament regulada a l'estriat de ratolins amb PD. Tant al model de 1-metil-4-fenil{-1},2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) com al model de ratolí transgènic de MitoPark de PD, ja s'observa la sobreexpressió de PK2 a la primera fase de la degeneració neuronal abans de l'aparició dels símptomes motors.

PK2 presenta funcions neuroprotectores. En unir-se als seus receptors a les neurones dopaminèrgiques, PK2 redueix la mort de cèl·lules neuronals induïda per MPTP, l'estrès oxidatiu i la disfunció mitocondrial.

PK2 també promou la biogènesi mitocondrial mitjançant la regulació positiva del receptor activat pel peroxisome-receptor gamma (PGC-1) i el factor de transcripció mitocondrial A (TFAM) i activant les vies de senyalització de supervivència ERK i AKT.

A més, l'administració intra-estriatal de PK2 en ratolins altera els dèficits bioquímics i de comportament induïts per MPTP. Per contra, el tractament amb l'antagonista de PKR PKRA7 millora els efectes induïts per MPTP.

En el mateix estudi, es van trobar nivells més alts de PK2 a la post mortembrica i al sèrum de pacients amb AD en comparació amb individus sans de la mateixa edat [47]. L'augment de PK2 en sèrum es correlaciona amb la disminució del lactat en el LCR, un índex d'estrès oxidatiu i disfunció mitocondrial, que indica una funció antioxidant de PK2.

Al mateix temps, l'augment de PK2 sèric es correlaciona amb l'augment d'A 1-42 en el LCR, cosa que indica un paper protector de PK2 a nivell sinàptic [48] i també a nivell d'astròcits neurones [25].

Els astròcits, que es tornen reactius durant l'estrès neurotòxic, són evidents en el neostriat de pacients amb PD, així com en models animals de PD [49]. Els astròcits poden transformar-se en un fenotip A1 proinflamatori perjudicial o en un fenotip A2 antiinflamatori beneficiós [50].

PK2 protegeix les neurones dopaminèrgiques en PD, induint el canvi d'astròcits A2 i la producció de factors neuroprotectors (com Nrf2) i augmentant la captació de glutamat [25].

En conjunt, aquestes dades sobre el paper neuroprotector de PK2 observat en la PD suggereixen que els agonistes dels PKR poden ser noves terapèutiques potencials per contrarestar la mort neuronal dopaminèrgica que caracteritza aquesta patologia. A més, el nivell de PK2 sèric estretament regulat a la PD es podria utilitzar com a biomarcador primerenc de la malaltia.

3.3. Esclerosi múltiple

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia autoimmune i neurodegenerativa del SNC caracteritzada per inflamació amb desmielinització i proliferació astroglial (gliosi) i és la principal causa de discapacitat neurològica no traumàtica en adults joves [51].

El procés de desmielinització es desencadena per la resposta inflamatòria que implica diferents tipus de cèl·lules com els limfòcits T, les cèl·lules B, la microglia activada i els macròfags, mentre que la neurodegeneració es desencadena per diferents processos, com l'estrès oxidatiu que provoca danys tomitocondrials, que és induït o mediat per la inflamació [52]. ].

Avui en dia, hi ha un canvi conceptual en la comprensió de la immunopatologia de l'EM, allunyant-se del paper mediat per les cèl·lules T o B cap a la implicació d'altres tipus de cèl·lules. En particular, el paper de la microglia en els processos de reparació i remielinització ha estat ben descrit, cosa que suggereix que la microglia podria ser un objectiu potencial per a noves teràpies farmacològiques [53].

PK2 i els seus receptors s'expressen al SNC [15], les cèl·lules de la medul·la òssia i els leucòcits circulants [14]. La PK2 indueix la mobilització i la diferenciació de cèl·lules hematopoietiques [18] i desencadena la inflamació [24]. L'expressió de PK2 s'ha estudiat en ratolins amb encefalomielitis autoimmune experimental (EAE), un model animal d'EM, i en pacients amb EM de malaltia recurrent i remitent [14].

En els ratolins EAE, la PK2 està regulada a la medul·la espinal, a les cèl·lules de substància blanca infiltrades inflamatòriament, tant a l'ARNm com a la proteïna. Aquesta PK2 no només es pot detectar al SNC sinó també a la perifèria, les cèl·lules dels ganglis limfàtics (LNC) i el sèrum dels ratolins EAE.

A més, en estudis humans, els nivells de PK2 són significativament més alts en el sèrum de pacients amb EM recurrent i remitent que en individus sans, i les transcripcions de PK2 augmenten significativament les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) [14].

Com que els macròfags són components principals dels infiltrats inflamatoris del SNC, tant inEAE com MS, podrien ser la font de PK2 induït per GCSF [54]. Tant en models animals d'EAE crònics com en models animals recurrents/remissants (proteïna proteolípid, PLP), el tractament preventiu i terapèutic amb antagonistes de PKR, PC1 o PC7, redueix significativament la gravetat de la malaltia i la inflamació i desmielinització del SNC.

A més, el tractament amb antagonistes de PKR redueix la producció d'interferó (IFN), IL-17 i IL{-6, que són perjudicials en l'EAE perquè promouen l'activació de Th17 i modulen la resposta autoimmune contra l'antigen de la mielina en LNC. 14]. D'acord amb aquestes dades, els mateixos autors van demostrar que PK2 també pot millorar les respostes Th1 i Th17 in vitro, en esplenòcits activats contra el mielinantigen, i que aquest efecte està antagonitzat pel pretractament amb PC7.

PK2 promou el fenotip aTh1 augmentant la secreció d'IL-1b i IL-12 i reduint la secreció d'IL-10 i IL{-4 en macròfags i esplenòcits de ratolí [24].

El paper emergent de PK2 en la patologia de l'EM condueix a la seva identificació com un objectiu potencial important per a una futura aplicació terapèutica. L'objectiu és trobar fàrmacs altament eficaços i tolerables que siguin útils especialment en les primeres etapes de la malaltia abans que es produeixi la discapacitat permanent.

3.4. Ictus

La barrera hematoencefàlica és un terme utilitzat per descriure un conjunt de propietats que posseeix la vasculatura del SNC. El BBB regula el moviment d'ions, nutrients i cèl·lules entre la sang i el SNC.

La interrupció del BBB per oclusió o constricció dels vasos sanguinis causada per la isquèmia cerebral provoca una disminució del lliurament de nutrients d'una banda i un augment del moviment d'aigua i proteïnes plasmàtiques al SNC, donant lloc a la formació d'edema, de l'altra [55,56].

Al nucli isquèmic, l'esgotament d'ATP a causa de la deficiència de nutrients condueix a esdeveniments de senyalització intracel·lular aigües avall com la despolarització ràpida de la membrana que resulta en un alliberament excessiu de glutamat, activació de receptors NMDA extrasinàptics, afluència anormal de calci i formació d'espècies d'oxigen reactives, que finalment culmina en la mort de cèl·lules excitotòxiques.

En aquestes lesions, la hipòxia i l'alliberament ràpid de glutamat activen una varietat de gens que produeixen proteïnes amb efectes beneficiosos, com les neurotrofines, i altres amb efectes nocius, com les citocines proinflamatòries.

Això condueix a l'exacerbació del dany tissular mitjançant l'activació de cèl·lules endotelials i macròfags i el reclutament de cèl·lules T per part del BBB [57]. L'expressió de l'ARNm de PK2 s'indueix a l'escorça isquèmica i l'estriat després de diversos insults patològics, incloent hipòxia, espècies reactives d'oxigen i glutamat excitotòxic.

La lesió després de l'ictus, la inducció de PK2 és bifàsica: 1-3 h després de la lesió, el glutamat indueix una sobreexpressió inicial de PK2, mentre que s'observa un segon pic després de 24 h, que es deu a l'activació del factor 1 alfa induïble per la hipòxia (HIF1) [58].

L'augment dels nivells de PK2, que afavoreix la inflamació, afecta negativament la resposta fisiopatològica a l'ictus isquèmic. De fet, l'administració de l'antagonista del receptor PK2 o el silenciament del gen pk2 amb RNAi condueix a una reducció del volum de l'infart i al bloqueig de la inflamació central.

Aquest paper de PK2 s'ha confirmat recentment en estudis humans que mostren un augment de l'expressió de PK2 després de les ruptures de l'aorta abdominal [59].

Tanmateix, la procinètica pot tenir un doble paper en la neurodegeneració i la neuroprotecció. De fet, PK2 també té un efecte protector en models apoptòtics i necròtics d'isquèmia cerebral, en particular, indueix el desenvolupament de la tolerància isquèmica mitjançant l'activació de la senyalització ERK1/2 i AKT [60]. Recentment, s'ha demostrat que PK2 prevé la mort de cèl·lules neuronals en lesions cerebrals traumàtiques mitjançant ferroptosi suprimint la síntesi de substrats de peroxidació lipídica, fosfolípids de l'àcid araquidònic, la degradació de l'àcid gras de cadena llarga CoA lligasa 4 (Acsl4) i la inhibició de la peroxidació lipídica. 61].

4. Control del Metabolisme Energètic

Les alteracions de la via PK2 determinen canvis en el comportament d'alimentació i la sensibilitat a la insulina que influeixen en l'homeòstasi energètica. Les mutacions de la síndrome de Kallmann (KS) dels gens PK2 i PKR2 indueixen alteracions de l'eix reproductor hormonal i anòsmia i també poden estar relacionades amb l'obesitat [22].

4.1. Obesitat

L'hipotàlem controla l'estabilitat del pes corporal mitjançant dos circuits neuronals diferents: les neurones POMC/CART i AgRP/NPY amb accions anorexigèniques i orexigèniques, respectivament.

L'equilibri entre aquests circuits neuronals supervisa la regulació de la ingesta d'aliments i la despesa energètica i la desregulació condueix al fenomen de l'obesitat. En una dieta alta en greixos, l'excés d'àcids grassos lliures circulants arriba al cervell a nivell de l'hipotàlem i desencadenen una inflamació local associada a la proliferació de la microglia i un augment de les citocines circulants.

Aquesta inflamació a l'hipotàlem probablement provoca remodelació sinàptica i neurodegeneració que condueix a alteracions en els senyals de sacietat. En aquest context, els pre-adipòcits es diferencien i els adipòcits augmenten de mida, donant lloc a una expressió alterada d'adipocines.

Això s'acompanya de canvis immunològics com els macròfags residents, que tenen una polarització antiinflamatòria M2-al teixit adipós magre, transició a una polarització similar a M1-, que condueix a l'expressió de mediadors proinflamatoris i el reclutament de monòcits circulants [62]. La procineticina 2, una adipocina nova que actua sobre el receptor PKR1 acoblat a proteïnes G, controla la ingesta d'aliments [14,63].

Els efectes anorèxics de PK2 depenen de l'activació de les neurones del nucli arcuat (ARC) que alliberen l'hormona estimulant dels melanòcits i estan modulades per la interacció física específica de la proteïna accessoria del receptor 2 de la melanocortina (MRAP2) amb PKR1 [64,65].

En canvi, l'administració perifèrica de PK2 mostra una tendència a augmentar l'alimentació, probablement a causa de la seva capacitat limitada per induir la fosforilació d'STAT3 [66]. PK2 i PKR1 són sensibles a l'estat nutricional: la privació d'aliments durant 24 h es redueix, mentre que la ingesta d'aliments indueix la seva expressió en l'hipotàlem de rata [67]. Durant el període neonatal precoç, l'expressió de PK2 a l'hipotàlem augmenta en rates mascles i femelles, possiblement compensant la immaduresa d'altres sistemes reguladors de la gana.

Els nivells sèrics de PK2 augmenten significativament en nens obesos i en la població xinesa amb síndrome metabòlica, i aquest augment es correlaciona amb l'augment de l'índex de massa corporal (IMC) [68,69]. PK1 es suprimeix en pacients obesos metabòlicament sans sotmesos a cirurgia bariàtrica [70].

PK2 també mostra efectes anorèxics després de l'administració perifèrica i prevé l'expansió del teixit adipós suprimint la proliferació i la diferenciació dels preadipòcits [14,71,72].

De fet, els ratolins amb deficiència de PKR1- mostren una acceleració de la proliferació i diferenciació dels preadipòcits. L'expansió del teixit adipós crea un entorn hipòxic que enllaça i regula recíprocament l'angiogènesi i la inflamació mitjançant l'activació de HIF1, regulant l'expressió de VEGF i de procineticines [71,73].

S'ha demostrat que PK2 promou el fenotip inflamatori dels macròfags del ratolí i que redueix la producció de citocines antiinflamatòries IL-10 i IL-4 als esplenòcits de ratolí [24]. PK2 probablement podria tenir un paper a l'hora de desencadenar el canvi fenotípic de M1 a M2 i mantenir la polarització de M2 ​​per mantenir una funció adipòcit adequada, però el paper exacte de PK2 en aquest procés encara està per dilucidar.

La senyalització PKR1 activant PK2 redueix la ingesta d'aliments [74], cosa que suggereix que els agonistes selectius de PKR1 poden tenir potencial terapèutic per al tractament de l'obesitat.

4.2. Diabetis

La diabetis tipus 2 (T2D) és causada per la pèrdua de sensibilitat a la insulina en els adipòcits, el múscul i altres cèl·lules dependents de la insulina, provocant la pèrdua del control efectiu de la concentració de glucosa, provocant inflamació i interrupció de les vies metabòliques.

Una monocapa de cèl·lules endotelials separa l'interstici de la sang i la limfa i determina la transferència bidireccional de soluts, macromolècules i insulina a través de la barrera sanguínia (BB) a teixits metabòlicament actius com el múscul, el greix i el cervell.

En la diabetis, la inflamació crònica de grau baix promoguda per les citocines proinflamatòries i l'estrès oxidatiu perjudica la integritat del BB i altera la difusió de la insulina i els nutrients de la sang als teixits, donant lloc a conseqüències patològiques importants de la diabetis com ara danys cardíacs, infertilitat i complicacions de l'embaràs [75]. ].

El node IRS1 del receptor d'insulina activa dues vies de senyalització importants, ERK i AKT, que controlen el creixement i el metabolisme cel·lular mitjançant la regulació de la captació i la utilització de glucosa.

En la diabetis, l'augment de citocines inflamatòries condueix a la desregulació de la fosforilació IRS1, que perjudica la transducció del senyal d'insulina a favor de les vies de senyalització ERK alhora que bloqueja l'activació d'AKT. el gen pk2 s'ha associat amb T2D [76].

PKR1 té un paper essencial en la regulació de la captació d'insulina endotelial i la formació de capil·lars. El model de ratolí amb pèrdua de funció endotelial específica de PKR1 mostra una disminució de la captació d'insulina a les cèl·lules endotelials i una disminució de l'activació d'AKT, així com una expressió defectuosa i l'activació de la nitrogen sintasa oxidativa [77].

PKR1 també regula l'alliberament d'insulina a través de cèl·lules endotelials al múscul esquelètic, un pas que limita la captació de glucosa. Al múscul esquelètic, PKR1 està regulat a la baixa en condicions de resistència a la insulina i la fosforilació AKT es redueix [78].

La metformina (Met) és un tractament àmpliament utilitzat per a la T2D perquè indueix la captació de glucosa mitjançant l'activació de l'AMP quinasa. L'administració de Met indueix l'expressió de PK2, PKR1 i PKR2 en cardiomiòcits i testicles, que proporciona efectes beneficiosos contra el dany cardíac i testicular relacionat amb la diabetis mitjançant la regulació de la via AKT/GSK3.

Aquesta troballa confirma dades anteriors que mostren que PK2 està implicat en la supervivència del múscul cardíac i l'angiogènesi a través de les vies AKT i STAT3 [79,80]. La resistència a la insulina condueix a una hiperinsulinèmia secundària, que és crucial per a les complicacions de l'embaràs com l'avortament involuntari recurrent i la preeclampsia, així com trastorns metabòlics com la síndrome poliquisticovari (SOP).

La insulina, mitjançant HIF1, regula l'expressió del factor pro-angiogènic PK1 en cèl·lules estromals de l'endometri humà, afectant la seva migració i, per tant, la correcta implantació de l'embrió. La dihidrotestosterona (DHT), però no la testosterona, millora l'efecte de la insulina en l'augment dels nivells de PK1 [81]. La diabetis condueix a complicacions neuroinflamatòries greus com el dolor neuropàtic.

En el model animal de neuropatia diabètica induïda per estreptozotocina en ratolins, s'ha demostrat un augment de l'expressió de PK2 i els seus receptors PKR1 i PKR2 al nervi ciàtic i la medul·la espinal, i aquesta sobreexpressió es correlaciona amb el desenvolupament de l'al·lodínia mecànica [82].

El tractament amb l'antagonista de PC1 normalitza els nivells de procineticina, restableix l'equilibri de les citocines pro-antiinflamatòries i redueix l'activació immune perifèrica a la medul·la espinal i els nervis dels ratolins diabètics, bloquejant així tant l'al·lodínia com els esdeveniments inflamatoris subjacents a la malaltia [82].

5. Inflamació gastrointestinal

El sistema nerviós entèric (ENS), una divisió important del sistema nerviós perifèric, consta d'una extensa xarxa de neurones entèriques i glials que regulen diversos processos al tracte gastrointestinal, incloent la motilitat, el flux sanguini local, el transport i la secreció mucosa. Comprèn microcircuits de neurones aferents primàries que responen a estímuls locals i integren informació coordinant la sortida motora.

Per tant, l'ENS té propietats sensorials i motores úniques. L'ENS es deriva de cèl·lules mare de la cresta neural que migren cap a l'intestí primari i al llarg de l'intestí. Els defectes en l'establiment de l'ENS causen neuropaties entèriques, inclosa la malaltia de Hirschsprung (HSCR), que es caracteritza per l'absència de cèl·lules de la cresta entericneural (NCC) a la part distal del còlon.

El sistema de transducció de senyals de procineticina està present a les cèl·lules de la cresta neural entèrica humana i, en interaccionar amb el factor neurotròfic derivat de la línia de cèl·lules glials (GDNF) i la senyalització RET, proporciona un nivell addicional de senyalització per mantenir la proliferació i diferenciació de NCC entèric [83].

La RET (reordenament durant la transfecció) és un receptor de glicoproteïna-tirosina cinasa transmembrana implicat en el desenvolupament dels ronyons i del sistema nerviós entèric durant l'embriogènesi.

L'enllaç RET del complex dels lligands de la família GDNF amb receptors de la família GDNF activa diverses cascades de transducció de senyal implicades en la proliferació cel·lular, incloses les vies MAPK i STAT3 [84]. gens pk2, que en alguns casos estan presents en combinació amb mutacions GDNFor RET, proporcionant la primera evidència per considerar-los com a gens de susceptibilitat per a HSCR [23].

Com s'ha esmentat anteriorment, la procinètica s'ha batejat per la seva capacitat de contraure poderosament les tires longitudinals de múscul llis dels conillets d'índies ileals [5]. A més, l'administració oral de PK1 augmenta la secreció de líquid intestinal activant els receptors de prostaglandines [85]. Aquestes observacions, juntament amb el descobriment que PK2 pot modular el transport d'ions intestinals, plantegen la possibilitat que els inhibidors de PK2 puguin tenir certa utilitat clínica en trastorns gastrointestinals, com ara la síndrome de l'intestí irritable i la malaltia inflamatòria intestinal [86).

L'expressió del gen Pk2 està fortament regulada en mostres de biòpsia de pacients amb colitis ulcerosa (RCU) i s'han observat augments similars en models animals de colitis inflamatòria [87,88]. L'exposició materna a nivells baixos de corticosterona durant la lactància fa que la descendència (rates alletades amb CORT) estigui protegida contra la colitis induïda per 2,4 6-trinitrobenzensulfonicacid (TNBS) [88].

Aquesta reducció es podria atribuir a una menor activació de NF-κB implicada en l'expressió del gen Pk2 [88,89]. Els nivells elevats de PK2, com a conseqüència de la inflamació del tracte gastrointestinal, també indueixen dolor visceral a través dels receptors de procineticina; de fet, un antagonista de PKR pot revertir el dolor visceral inflamatori [86].

6. Conclusions

La neuroinflamació es defineix com una resposta inflamatòria dins del cervell o de la medul·la espinal associada amb l'activació de la glia amb una producció significativa de citocines i quimiocines, infiltració de cèl·lules immunitàries perifèriques, edema, augment de la permeabilitat i interrupció de la barrera hematoencefàlica. Aquest dany pot provocar la infiltració de cèl·lules immunitàries al cervell amb la consegüent exacerbació de la inflamació central.

La neuroinflamació, que s'observa en l'obesitat, la diabetis, el Parkinson i l'Alzheimer, causa diversos mecanismes neurodegeneratius superposats, inclòs l'estrès oxidatiu, la disfunció mitocondrial i la inflamació [90, 91]. El sistema de procineticina és un actor central en la neuroinflamació (Figura 2) i podria ser un nou objectiu terapèutic per a malalties neuroinflamatòries.

Tanmateix, com que el sistema està present en diferents teixits i està implicat en nombrosos processos fisiològics, l'ús d'un fàrmac capaç d'antagonitzar l'efecte proinflamatori de la procinètica també podria induir l'aparició d'efectes secundaris.

Figura 2. Representació esquemàtica de l'estat inflamatori. La neuroinflamació condueix a la neurodegeneració i a la sobreactivació de la microglia i els astròcits que alliberen citocines proinflamatòries i quimiocines (cercles blaus). La proteïna semblant a les quimiocines PK2 (cercles vermells) és secretada per neurones i astròcits. En unir-se als receptors PKR1 i PKR2 de les cèl·lules endotelials, promou l'angiogènesi i la permeabilitat vascular.

Contribucions de l'autor: RL i RM van contribuir per igual al manuscrit. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquesta investigació no va rebre finançament extern.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. Regulació mediada per cèl·lules T de la neuroinflamació implicada en malalties neurodegeneratives. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Shima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Paper de les molècules inflamatòries en la progressió i el diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer. J. Neurol. Ciència. 2017, 376, 242–254. [Ref creuat]

3. Leng, F.; Edison, P. Neuroinflamació i activació microglial en la malaltia d'Alzheimer: a on anem des d'aquí? Nat. Rev.Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Barreres d'astròcits a la inflamació neurotòxica. Nat. Reverent Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Astròcits reactius: producció, funció i potencial terapèutic. Immunity 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. La família de proteïnes AVIT. Proteïnes de vertebrats riques en cisteïna secretades amb funcions diverses. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [Ref creuat]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Expressió de Bv8 a Pichia pastoris per identificar les característiques estructurals per a la unió del receptor. Proteïna Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [Ref creuat]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franchi, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M.;et al. L'activitat farmacològica d'un anàleg de Bv8 es modifica a la posició 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [Ref creuat]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Evidència que el receptor 2 de procineticina existeix com a dímer in vivo. Cèl·lula.Mol. Ciència de la vida. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. Identificació de dominis transmembrana que regulen els arranjaments espacials i l'activitat dels dímers del receptor 2 de procineticina. Mol. Cèl·lula. Endocrinol. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Senyalització de procineticina en l'eix de desenvolupament cor-cervell: opcions terapèutiques per a lesions cardíaques i cerebrals. Farmàcia. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. Identificació i caracterització farmacològica de la procineticina 2 beta com a lligand selectiu per al receptor de procineticina 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com