Quines són les tendències en el tractament de productes biològics per a la nefritis lúpica? Mireu que els estudiosos xinesos resumeixen els últims desenvolupaments

El lupus eritematós sistèmic (LES) és una malaltia autoimmune crònica caracteritzada per la pèrdua de tolerància immune, i la nefritis lúpica (LN) és una de les manifestacions més freqüents de dany orgànic greu i una causa important de discapacitat i mort en pacients. Els agents immunosupressors tradicionals actuals no són suficients per cobrir les necessitats de tractament dels pacients. En els darrers anys, amb l'aparició de la teràpia dirigida, diversos nous agents biològics han anat entrant gradualment a l'atenció pública i han aconseguit efectes curatius específics.

Feu clic a cistanche herba per a la malaltia renal

En aquest context, Liu Xiuju, subdirectora del Departament de Farmàcia del Segon Hospital de la Universitat Mèdica de Hebei, i els seus col·laboradors van publicar una revisió a la revista Clin Exp Med. (factor d'impacte 4.6), resumint breument el mecanisme d'acció, eficàcia i seguretat dels nous agents biològics en el camp de la LN, incloent una varietat d'agents biològics dirigits a cèl·lules B i cèl·lules T.

Cèl·lules B BAFF/ABRIL

Belimumab

Belimumab és un anticòs monoclonal recombinant que va ser aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA el desembre de 2020 per al tractament de la LN en adults. Inhibeix el factor estimulant dels limfòcits B (BAFF) i bloqueja eficaçment la producció d'autoanticossos per part de les cèl·lules B, suprimint així les respostes autoimmunes.

BLISS-LN és un assaig clínic de fase III multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo per a pacients amb LN activa (NCT01639339), que avalua l'eficàcia i la seguretat de belimumab combinat amb el tractament estàndard. Els resultats van mostrar que el grup de belimumab tenia una proporció significativament més alta de pacients que van aconseguir una resposta renal efectiva que el grup placebo a la setmana 104 (p=0,03) i va reduir significativament el nivell d'anticossos anti-ADN de doble cadena. , tot augmentant significativament els nivells de C3 i C4. Pel que fa a la seguretat, els pacients del grup belimumab tenien un risc significativament menor d'esdeveniments relacionats amb el ronyó o la mort que els del grup placebo (p{12}},001).

Atacicepte

Atacicept bloqueja el BAFF i un lligand que induce la proliferació (APRIL), eliminant així les cèl·lules B, reduint els nivells d'autoanticossos i suprimint les respostes autoimmunes. APRIL-LN és un assaig clínic de fase II/III (NCT00573157) dissenyat per avaluar l'efecte de l'atacicept en combinació amb l'atenció estàndard en LN activa. No obstant això, l'assaig es va acabar aviat a causa de complicacions infeccioses greus en els primers pacients tractats. L'anàlisi post-hoc va mostrar que el pacient va rebre dosis altes de glucocorticoides com a tractament bàsic, la qual cosa va provocar una disminució significativa del nivell d'IgG el primer dia després del tractament, seguida de complicacions greus d'infecció, cosa que va suggerir que s'hauria de prestar atenció al control. quan es va utilitzar el glucocorticoide com a tractament bàsic en l'assaig. dosi.

Cèl·lules B CD20

Rituximab

El rituximab (RTX) és un anticòs monoclonal anti-CD20 de tipus I que s'uneix específicament a l'antigen de superfície de les cèl·lules B CD20 i esgota les cèl·lules B, evitant així la diferenciació i activació de cèl·lules B patògenes, reduint la producció d'autoanticossos i la presentació d'antígens. Al mateix temps, el procés citotòxic mediat per RTX depèn del complement i dels anticossos, molt selectiu per a les cèl·lules B i, per tant, no danya les cèl·lules immunitàries normals.

LUNAR és un assaig clínic de fase III (NCT00282347) que avalua l'eficàcia i la seguretat de RTX combinat amb la teràpia estàndard en 144 pacients amb LN. Els resultats van mostrar que no hi havia cap diferència significativa en la taxa de resposta renal entre el grup RTX i el grup placebo, i els investigadors van especular que l'ús de corticoides en dosis altes sota tractament estàndard podria haver emmascarat l'efecte terapèutic de RTX sobre la malaltia. Els esdeveniments adversos relacionats amb l'estudi no van diferir significativament entre els dos grups, mentre que la incidència d'esdeveniments adversos greus va ser significativament menor en el grup RTX que en el grup placebo.

RTX es pot utilitzar com a tractament complementari als glucocorticoides i altres immunosupressors en una varietat de malalties glomerulars refractàries, inclosa la LN. De vegades, els metges també utilitzen RTX com a últim recurs per aconseguir una resposta renal.

Obotuzumab

L'obotuzumab és un anticossos monoclonal anti-CD20 de tipus II humanitzat que té un mode d'unió a l'antigen CD20 diferent que els anticossos anti-CD20 de tipus I. NOBILITY és un assaig clínic de fase II multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo (NCT02550652), que avalua l'eficàcia d'obotuzumab combinat amb la teràpia estàndard en 125 pacients amb NL proliferativa. Els resultats van mostrar que el grup d'obotuzumab va ajudar a millorar la resposta clínica de la LN sense augmentar la incidència d'esdeveniments adversos greus. S'espera que els resultats de l'assaig clínic de fase III posterior (NCT04221477) proporcionin una evidència més substancial d'obinutuzumab en el tractament de la LN.

Ocrelizumab

L'ocrelizumab és un anticòs monoclonal recombinant humanitzat anti-CD20 que s'orienta selectivament i elimina les cèl·lules CD20 més B a la circulació perifèrica. Les proves in vitro van demostrar que l'ocrelizumab va millorar la citotoxicitat mediada per cèl·lules dependents d'anticossos i va disminuir la citotoxicitat dependent del complement en comparació amb RTX. L'assaig clínic de fase III BELONG (NCT00626197) va avaluar l'eficàcia i la seguretat d'ocrelizumab en el tractament de la LN activa, però l'assaig es va finalitzar aviat a causa de l'alt risc d'infecció dels pacients.

Cèl·lules T CTLA-4/CD40

Abatacept

L'abatacept es compon de la regió extracel·lular de l'antigen 4 associada a cèl·lules T citotòxiques humanes (CTLA-4) i la proteïna de fusió del fragment Fc d'anticossos IgG1. CTLA-4 pot orientar les cèl·lules dendrítiques o molècules CD80/CD86 a la superfície de les cèl·lules B, bloquejar la interacció coestimuladora de CD80/CD86 i CD28 a les cèl·lules T, prevenir la T l'activació cel·lular, i limitar la diferenciació de cèl·lules B i la generació d'autoanticossos. Actualment, els assaigs clínics de fase II/III i fase III han demostrat que l'eficàcia i la seguretat de l'abatacept en el tractament de la LN no són significativament diferents de les del placebo.

BI655064 és un anticòs monoclonal humà anti-CD40 que bloqueja selectivament la interacció CD40-CD40L. Un assaig clínic de fase II (NCT02770170) va avaluar l'eficàcia de tres dosis diferents de BI655064 combinades amb el tractament estàndard per a la LN, però no va assolir l'objectiu principal de l'estudi.

Citocina tipus I IFN-

Anifrumab

L'anifrolumab és un anticòs monoclonal IgG1κ totalment humà que s'uneix al receptor d'IFN i bloqueja tota la senyalització d'IFN de tipus I. TULIP-LN1 és un assaig clínic de fase II (NCT02547922) que avalua l'eficàcia i la seguretat de nivolumab en pacients amb LN de grau III/IV actiu, però que no va complir l'objectiu principal.

S'ha iniciat un assaig clínic de fase III recent (NCT05138133) i s'espera que es reclutin 360 subjectes que rebin aleatòriament anifolumab o placebo combinat amb un tractament estàndard.

Es considera que els inhibidors de la citocina IL-6/IL-17, com el secukinumab i el sirukumab, tenen potencial en el tractament de la LN. Actualment s'estan realitzant dos assaigs clínics de fase III (NCT04181762 i NCT05232864) per avaluar l'eficàcia, la seguretat i la tolerabilitat a llarg termini del secukinumab en el tractament de la LN. A més, també s'han provat diversos fàrmacs com els inhibidors del complement eculizumab i pegcetacoplan, l'inhibidor del proteasoma bortezomib i l'inhibidor de la cinasa Janus baricitinib per al tractament de la LN.

L'objectiu del tractament amb LN és protegir millor els òrgans, reduir la taxa de recurrència i la incidència d'esdeveniments adversos i millorar la qualitat de vida dels pacients. Els nous biològics han obert noves vies terapèutiques i han proporcionat més opcions per als pacients amb LN, especialment aquells que no responen bé a la teràpia immunosupressora tradicional. Tot i que els resultats dels assaigs clínics actuals mostren que alguns agents biològics no tenen cap efecte significatiu sobre la LN, la majoria d'ells mostren una bona activitat biològica.

Segons l'experiència anterior, l'eficàcia insignificant pot estar relacionada amb diversos factors com el disseny de l'estudi i la mida de la mostra, la població inclosa, la definició del punt final de l'estudi, els fàrmacs de fons utilitzats en combinació i el temps de seguiment. Per tant, encara és necessari que els investigadors clínics entenguin completament la patogènesi de la LN, escollin mètodes d'avaluació adequats i formulin un pla de prova raonable. En conclusió, l'eficàcia i els esdeveniments adversos dels productes biològics en el tractament de la LN encara s'han d'explorar més a través d'assajos clínics a gran escala i un seguiment a llarg termini.

Referència

Cui W, Tian Y, Huang G, et al. Progrés de la investigació clínica de nous productes biològics per al tractament de la nefritis lúpica [J]. Clin Exp Med. 22 de juliol de 2023. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub abans de la impressió. PMID: 37481481.