Quin és el procés de desenvolupament des de la nefritis lúpica fins a la fibrosi renal?
Mar 19, 2022
Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3i Xiaojie He1,2*
Nefritis lúpica(LN) és una complicació freqüent del lupus eritematós sistèmic (LES) i un important factor de risc de morbiditat i mortalitat. L'abundant nucleic lliure de cèl·lules (ADN/ARN) en pacients amb LES, especialment dsDNA, és una substància clau en la patogènesi del LES i la LN. La deposició de complexos immunes d'ADN/ARN (ADN/ARN-IC) al glomèrul provoca una sèrie de reaccions inflamatòries que condueixen a una alteració de les cèl·lules renals residents i, finalment, als renals.fibrosi. L'ADN/ARN lliure de cèl·lules és l'inductor més eficaç dels interferons de tipus I (IFN-I). Les cèl·lules renals residents (en lloc de les cèl·lules immunitàries infiltrades) són la principal font d'IFN-I a laronyó. L'IFN-I al seu torn danya les cèl·lules renals residents. No només són víctimes de cèl·lules renals residents, sinó que també participen en aquesta guerra de la immunitat. No obstant això, el mecanisme per a la generació d'IFN-I en residentrenalcèl·lules i el mecanisme patològic de l'IFN-I promotor renalfibrosino han estat del tot dilucidats. Aquest article revisa l'última epidemiologia de la LN i el seu procés de desenvolupament discuteix el mecanisme per a la generació d'IFN-I a les cèl·lules renals residents i el paper de l'IFN-I en la patogènesi de la LN i pot obrir una nova perspectiva per al tractament de la LN.
Paraules clau: fibrosi, IFN-I, nefritis lúpica, sensors d'àcid nucleic, patogènesi,renalcèl·lules residents
Cistanche tubulosa prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra
INTRODUCCIÓ
El lupus eritematós sistèmic (LES) és una malaltia autoimmune en la qual es formen i es dipositen complexos immunes (CI) en molts òrgans. Elronyóés un dels principals òrgans diana.Nefritis lúpica(LN) està present en almenys entre el 30 i el 60 per cent dels pacients amb LES, i gairebé tots els pacients tenen afectació renal patològica. La incidència de LES i LN varia àmpliament entre les regions del món i entre els grups ètnics (1). Tot i que el LES és més freqüent en dones que en homes en tots els grups d'edat i poblacions, diversos estudis han demostrat que els homes amb lupus tenen més LN que les dones amb lupus, i els pacients amb LN són més joves, majoritàriament de raça o ètnia africana, asiàtica i hispànica. (2–5). LN té una taxa de mortalitat sis vegades superior a la de la població general (6). La LN és un factor de risc important per a la mortalitat del LES, amb un 10% dels pacients amb LN que desenvolupen la malaltia renal terminal (ESRD) (1, 7). En comparació amb els pacients amb LES sense LN, els pacients amb LN tenien una taxa de mortalitat estàndard més alta (6-6,8 versus 2,4) en un moment de la mort anterior (6, 8-10). En els últims anys, el diagnòstic precoç, el tractament estandarditzat i els nous immunosupressors com el micofenolat de mofetil, l'anticossos monoclonals anti-CD20, el belimumab i altres fàrmacs han millorat significativament el pronòstic de la LN. Tanmateix, la taxa de mortalitat de 5- anys en pacients amb NL refractari greu continua sent alta (1, 3, 11, 12). Per tant, dilucidar la seva patogènesi pot proporcionar una base teòrica per al cribratge d'objectius terapèutics efectius per a la LN.
L'IFN-I és un factor central en l'aparició i desenvolupament del LES. Estudis recents suggereixen que l'IFN-I pot tenir un paper a nivell dels òrgans terminals del LES, especialment la LN. L'IFN-I és una resposta a l'activació de la majoria de cèl·lules immunitàries. Actualment, els estudis sobre la relació entre IFN-I i LN se centren principalment en cèl·lules immunitàries en sèrum ironyons. Les cèl·lules renals residents també tenen funcions immunes i estan implicades en la guerra immune. La literatura anterior ha demostrat que les cèl·lules renals residents (en lloc de les cèl·lules immunitàries infiltrades) són la principal font d'IFN-I en elronyói que l'IFN-I pot causar dany renal. Tanmateix, hi ha pocs estudis sobre la producció d'IFN-I al ronyó i el dany de l'IFN-I a les cèl·lules renals residents. Aquest article revisa la relació entre l'IFN-I i les cèl·lules renals residents en LN i explora les vies relacionades de l'IFN-I que promouen la patogènesi de la LN.
PATOGENESIA DE LN
Deposició IC
L'exposició a àcids nucleics, la producció d'anticossos patògens nefrogènics i la formació d'IC són els enllaços clau que condueixen a la LN. S'han proposat tres mecanismes per a la formació o deposició d'IC al glomèrul, i inclouen (1) la deposició de complexos immunes circulants (CIC) preformats al ronyó, (2) la formació d'IC in situ al glomèrul i ( 3) unió dels anticossos anti-dsDNA als antígens de reacció creuada presents a la superfície de les cèl·lules renals residents o a l'entorn extracel·lular (13-17).
Els autoantígens i els anticossos circulants formen CIC, que es dipositen al ronyó. A causa de l'eliminació inadequada de cèl·lules necròtiques, apoptòtiques i/o augment anormal de la mort cel·lular en pacients amb LES, nucleosomes no degradats (complexes d'ADN i parells de pèptids d'histona que contenen histones) s'alliberen al torrent sanguini, augmentant els autoantígens circulants i els anticossos posteriors, que formar CIC. Eluden el reconeixement del sistema immunitari i es dipositen al ronyó.
Els CI també es poden formar in situ. Les estructures denses d'electrons (EDS) associades amb la membrana basal glomerular (GBM) i la matriu mesangial constitueixen l'objectiu principal dels anticossos cap al sud tant en murins com en humans.nefritis lúpica. Els nucleosomes i els fragments de cromatina s'acumulen a causa de la pèrdua de l'activitat intrarrenal i extrarenal desoxiribonucleasa 1 (DNasa-1). Aleshores, els nucleosomes i els fragments de cromatina estimulen fàcilment TLR9 en macròfags i cèl·lules dendrítiques infiltrades, provocant la secreció de MMP locals (18, 19). Les MMP degraden la barrera de membrana, permetent que els nucleosomes i els fragments de cromatina s'uneixin al GBM (20, 21). L'exposició a la cromatina glomerular in situ indueix els anticossos anti-cromatina (anti-dsDNA i anti nucleosoma) a convertir-se en nefrogènics i patògens, secundari a la formació d'IC in situ (15).
A més d'unir-se als fragments d'ADN, també s'uneixen a antígens de reacció creuada a la superfície de les cèl·lules renals per activar la proliferació cel·lular, l'apoptosi, la inflamació i lafibrosivies (13, 14, 17). Els anticossos anti-dsDNA s'uneixen a les cèl·lules mesangials renals (RMC) mitjançant una reacció creuada amb l'annexina II de la superfície cel·lular (22), a-actinina (23, 24) i la proteïna P ribosòmica (25). Els anticossos anti-dsDNA s'uneixen a les cèl·lules endotelials glomerulars (GEC) mitjançant una reacció creuada amb proteïnes de membrana amb un PM de 30-35, 44, 68, 110 i 180 kDa (26). Els anticossos anti-dsDNA s'uneixen a les cèl·lules epitelials tubulars renals (TEC) mitjançant la reacció creuada amb els polipèptids SnRNP A i D (27). La polireactivitat dels anticossos anti-dsDNA pot estar relacionada amb la similitud estructural/conformacional de la simulació molecular (28). En unir-se a la superfície cel·lular, els anticossos anti-dsDNA migren al citoplasma i/o al nucli, promovent el creixement i la proliferació cel·lular, o al seu torn induint l'apoptosi (29). Estudis recents han informat que l'extracte RG2 del bacteri simbiòtic intestinal R. gnavus reacciona creuament amb anticossos anti-dsDNA per desencadenar o agreujar la patogènesi immune de LN (30, 31).
Segons el tipus, la durada i la gravetat de la LN, els IC es poden trobar a les regions subendotelial, subepitelial, mesangial i tubulointersticial (figura 1). La distribució, la quantitat i les propietats proinflamatòries dels CI al parènquima renal determinen l'activació del complement, la inflamació, la proliferació cel·lular i la gravetat de les lesions glomerulars i tubulointersticials (3, 5, 32, 33).
Pèrdua del glomèrul
Els CI es dipositen principalment al glomèrul. El principal mediador de la lesió glomerular induïda per IC és el sistema del complement, especialment la formació del complex d'atac de membrana C5b-9. C5b-9 s'insereix a la membrana glomerular en quantitats extremadament baixes, transformant les cèl·lules normals en cèl·lules efectores inflamatòries (34). Les cèl·lules glomerulars immunoestimuladores produeixen grans quantitats de citocines proinflamatòries (35, 36), accelerant el dany/envelliment cel·lular, que pot ser un dels mecanismes de lesió glomerular a la LN (37).
La lesió glomerular inicial mediada per IC varia segons la ubicació de la deposició de IC. La deposició subendotelial IC condueix a l'acumulació de cèl·lules proinflamatòries, causant malalties proliferatives i creixent glomerular (38). El GEC i la capa superficial del GEC (també coneguda com a glicocàlix) són els primers punts de contacte amb els components del sistema immunitari circulant. Les cèl·lules T es recluten al glomèrul mitjançant la unió directa del seu CD44 al component d'àcid hialurònic (HA) del glicocàlix GEC (39). Els IC alteren la morfologia cel·lular, augmenten l'expressió activa de la caspasa -3, inhibeixen l'angiogènesi i augmenten la producció de NO a les GEC (40). L'autofàgia és un metabolisme conservat que juga un paper protector en molts tipus de cèl·lules i malalties. Els IC inhibeixen l'activitat d'autofàgia dels GEC a través de la via dependent d'Akt/mTOR (41). Els anticossos LN promouen una secreció més gran d'endotelina-1 per part dels GEC, donant lloc a la interrupció de les unions intercel·lulars estretes (42). La deposició subepitelial IC condueix a danys als podòcits i a diferents graus de proteinúria. La lesió del podòcit es caracteritza per l'esborrament del procés del peu (FPE), la pèrdua de marcadors específics del podòcit i el despreniment cel·lular (43). Els podòcits també contribueixen a la formació de mitja lluna glomerular. Els podòcits desdiferenciats migren cap a mitja lluna cel·lular. La lesió dels podòcits condueix finalment a l'activació i proliferació de cèl·lules epitelials parietals (PEC) a través de la via JAK/STAT, la producció d'HB EGF i IL-6 i/o l'absència de lligand (CXC) (CXCL) 12 , contribuint conjuntament a la formació de la mitja lluna glomerular (43). LN IgG estimula la reordenació del citoesquelet cel·lular i disminueix els nivells de factor de creixement endotelial vascular (VEGF) als podòcits (42). La deposició mesangial IC condueix a la proliferació de RMC i a l'augment de la matriu mesangial. L'entorn inflamatori de la LN indueix els RMC a produir citocines proinflamatòries, que recluten leucòcits (44); promou els RMC per expressar nivells més alts de proteïnes de la matriu i regular els enzims de degradació de la matriu, que condueixen a la deposició de la matriu mesangial (44, 45); regular el cicle cel·lular i promoure la proliferació de RMC (46).
Els podòcits, els GEC i els RMC del glomèrul interactuen i es recolzen entre ells. Els podòcits produeixen VEGF necessari per a la supervivència dels GEC (47, 48); Els GEC produeixen el factor de creixement derivat de plaquetes (PDGF) necessari per a la supervivència dels RMC; Els RMC aïllen el potencial factor de creixement transformador-b (TGF-b), protegint així els GEC de l'apoptosi (49). La lesió progressiva d'un tipus de cèl·lules pot provocar danys als altres tipus de cèl·lules. L'activació, desdiferenciació o proliferació de cèl·lules glomerulars condueix a la pèrdua de la integritat estructural del cúmul glomerular i, finalment, a la mort glomerular.
Fibrosi tubulointersticial
El subministrament de sang del tubulointerstici renal es proporciona per l'escorrentia glomerular. La pèrdua glomerular afecta la supervivència tubulointersticial. Canvis resultants de la pèrdua de la viabilitat intersticial tubular, com ara l'atròfia tubular,fibrosi, i infiltració intersticial. La lesió de les cèl·lules epitelials tubulars renals (TEC) és una causa important de la malaltia renalfibrosi(50, 51). La gravetat i la freqüència de la lesió de TEC determinen si aquest mecanisme de reparació condueix a la recuperació o la progressió a la fibrosi (52). Els TEC realitzen el mecanisme de reparació per restablir la funció normal quan la lesió és lleu o durant un curt període de temps. Els TEC experimenten una reparació inadaptada quan la lesió greu i persistent supera el mecanisme de reparació normal. La reparació desadaptativa es manifesta en dos aspectes: l'aturada del cicle cel·lular en la fase G2/M, que es caracteritza per l'expressió de p53, p21 i p16INK4a; fenotips secretors associats a l'envelliment, que es caracteritzen per la secreció de factors proinflamatoris i factors pro-fibrosi, com ara TGF-b1, factor de creixement del teixit connectiu (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Aquests factors promouen un microambient inflamatori crònic propici per al teixit fibrós (53). Els TEC secreten citocines proinflamatòries per reclutar i activar diferents cèl·lules inflamatòries. I aquestes cèl·lules reclutades produeixen encara més citocines que impulsen la transformació de TEC, fibroblasts i pericits al tipus de miofibroblast (50, 57, 58). Finalment, els TEC, els fibroblasts i els pericits expressen a-actina muscular llisa (a-SMA) i promouen la deposició de la matriu extracel·lular (ECM), contribuint al procés final de fibrosi renal.
Tot i que els IC es detecten predominantment al glomèrul que afecta la capacitat glomerular i tubulointersticial, al voltant del 70 per cent dels pacients amb LN també tenen agregats d'IC al llarg de la membrana basal tubular que produeixen inflamació tubulointersticial ifibrosi. Un estudi de la biòpsia de LN va trobar que els CI tubulars són independents dels CI circulatoris i glomerulars (59). S'ha demostrat que els anticossos anti-dsDNA s'uneixen a A i D SnRNP en TECs, fent que s'internalitzin i transportin als compartiments subcel·lulars citoplasmàtics i nuclears, o poden romandre a la superfície cel·lular on la interacció amb el complement dóna lloc a la lisi cel·lular (27). . La unió dels anticossos anti-dsDNA als TEC indueix canvis fenotípics en els TEC que poden promoure la transició epitelial-mesenquimal (EMT) (60). Un altre estudi ha demostrat que els anticossos anti-dsDNA indueixen la secreció TEC de fibronectina soluble i augmenten la síntesi de TGF-b1 i col·lagen aigües avall mitjançant l'activació prèvia d'ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a i PKC-bII (61).
Els pericits són fonts potencials de miofibroblasts (50, 57, 58). La pèrdua de pericits condueix a l'aprimament dels capil·lars. Anòxia induïda per l'aprimament capil·lar en els TEC, que augmenta l'estrès oxidatiu intersticial. Els TEC lesionats o hipòxics segreguen el factor -1a (HIF- 1a) que indueix la hipòxia i el posterior VEGF per promoure la supervivència i la proliferació de cèl·lules endotelials (EC), augmentant la densitat capil·lar perivascular (62, 63). Tanmateix, la producció excessiva de VEGF promou la formació de vasos amb fuites i no funcionals, donant lloc a un entorn hipòxic i altament oxidatiu (64). A més, el VEGF es pot utilitzar com a factor proinflamatori per agreujar la malaltiafibrosiresposta (64). S'ha demostrat que la hipòxia promou l'EMT com un factor microambiental important (65-68). L'augment de la força de la matriu també agreuja la hipòxia tubular i la progressió de l'EMT. Els factors anteriors formen un cercle viciós.
Lesions Microvasculars Renals
Les lesions microvasculars renals són freqüents a la LN i cada cop es reconeixen més com a marcadors de LN. S'han proposat cinc tipus patològics de lesions microvasculars renals de LN i són dipòsits de complexos immunes vasculars (ICD), arteriosclerosi (SA), microangiopatia trombòtica (TMA), vasculopatia necrotitzant no inflamatòria (NNV) i vasculitis renal real (TRV) ( 69). Fins a un terç dels pacients amb LN tenen dues o més lesions vasculars al mateix temps. Tot i que cada tipus de lesió pot presentar els seus factors únics, hi ha alguns mecanismes comuns entre les diferents lesions vasculars. Els TEC danyats indueixen la pèrdua de pericits que condueixen a un aprimament dels capil·lars (50, 57, 58, 62-64). L'activació i la disfunció de les EC vasculars, així com la disfunció del sistema immunitari, són mecanismes clau de lesions microvasculars renals de LN, especialment la inflamació vascular induïda per IC i els esdeveniments trombòtics relacionats amb els anticossos antifosfolípids (APL) (69). La unió d'autoanticossos a EC vasculars i la deposició de CIC als microvasos condueixen a canvis en les connexions entre EC, activant així el complement, augmentant l'expressió de molècules d'adhesió, citocines inflamatòries i quimiocines i augmentant la permeabilitat de EC. L'activació i la disfunció dels EC recluten encara més monòcits mitjançant molècules d'adhesió i quimiocines, que indueixen l'agregació plaquetària, donant lloc a activitat procoagulant i microtrombosi (70, 71). Els esdeveniments trombòtics induïts per APL són el mecanisme important de la LN TMA renal (72). Els pacients amb TMA van tenir els pitjors resultats renals (73). Les lesions microvasculars renals afecten negativament els resultats renals a llarg termini i poden determinar la selecció d'estratègies de tractament (73, 74) (Figura 2).
ELS MECANISMES PER A LA GENERACIÓ D'IFN-I AL RONÓN
Els estudis clínics han trobat que els pacients amb LN sobreexpressen IFN-I i l'activitat de l'IFN-I està estretament relacionada amb la inflamació de la LN (75–77). Estudis experimentals en animals han demostrat que l'exposició a IFN-I en ratolins NZB/W o ratolins C57BL/6J accelera la glomerulonefritis, la mitja lluna glomerular i la nefritis intersticial tubular renal (78–80); la reducció de l'activitat biològica d'IFN-I en ratolins NZB/W va alleujar la patologia renal i va millorar la taxa de supervivència (81). Tot i que un estudi ha demostrat que el LN mediat pel receptor Toll-like 7 (TLR7) és independent de la senyalització d'IFN-I, no n'hi ha prou per emmascarar el paper final de l'IFN-I en l'acceleració de la nefritis (82). L'IFN-I inclou IFN-a i IFN-b, que tenen un paper biològic en unir-se als receptors d'interferó de tipus I (IFNAR).
Els Mecanismes de Generació d'IFN-I
L'àcid nucleic lliure de cèl·lules (ADN/ARN) és l'inductor més eficaç de l'IFN-I. Són reconeguts pels sensors d'àcid nucleic intracel·lular, que activen la via de senyalització que produeix IFN-I (Figura 3). Els sensors d'ADN inclouen l'endosoma TLR9, activador depenent de l'ADN dels factors reguladors d'IFN (DAI), proteïna 16 induïble per interferó (IFI16) i GMP-AMP cíclic (cGAMP) sintasa (cGAS). Els sensors d'ARN inclouen TLR3, TLR7, TLR8, un gen I induït per l'àcid retinoic (RIG-I) i la proteïna 5 associada a la diferenciació del melanoma (MDA5). La unió de TLR7/8 amb ssRNA i la unió de TLR9 amb ADN CpG activa vies de senyalització aigües avall: la proteïna adaptadora MyD88 i factors de transcripció com IRAKs, TRAF6 i IRF7, donant lloc a la secreció d'IFN-a (83, 84). La unió de TLR3 amb dsRNA. indueix IFN-b principalment a través de la via de senyalització TRIF-TBK1-IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) reconeixen dsDNA i després activen l'estimulador dels gens d'interferó (STING) - la via de senyalització de la quinasa d'unió a TANK 1 (TBK1) -IRF3 per regular la transcripció de Gens induïts per IFN-b i IFN. RIG-I i MDA5 reconeixen dsRNA i experimenten canvis conformacionals per induir la senyalització antiviral mitocondrial (MAVS), i després activen IRF3/7 per TRAF6/3, donant lloc a la producció d'IFN-I (89).
Els pacients amb LES són rics en cromatina o àcids nucleics lliures de cèl·lules, especialment dsDNA, a causa de l'eliminació defectuosa de les cèl·lules apoptòtiques i les cèl·lules necròtiques i l'augment de les trampes extracel·lulars de neutròfils (NET). Aquests àcids d'ADN/ARN lliures de cèl·lules s'activen per sobre de les vies de senyalització mitjançant sensors d'ADN/ARN intracel·lulars per desencadenar la producció d'IFN-I (90). Els estudis han demostrat que hi ha diversos loci gènics de susceptibilitat relacionats amb LES a les vies de senyalització anteriors, i les seves variants gèniques contribueixen a la producció d'IFN-I i a la progressió de LN (taula 1).
Els principals productors d'IFN-I al ronyó
El sistema IFN-I en LES es troba en un estat d'activació a llarg termini. Tots els tipus de cèl·lules nucleades poden produir IFN-I durant la infecció patògena. Sota el fons del LES, les cèl·lules immunitàries s'activen de manera anormal. Per exemple, les cèl·lules dendrítiques plasmocitoides (pDC) produeixen massivament IFN-a (103); els neutròfils segreguen IFN-I en les primeres etapes de la malaltia (104). Les primeres cèl·lules T1 B del LES produeixen IFN-I, especialment IFN-b (105). Un estudi anterior ha demostrat que les cèl·lules residents renals (en lloc de les cèl·lules immunitàries infiltrades) eren la principal font d'IFN-I en elronyó(80). A més de l'àcid nucleic lliure de cèl·lules circulants i el component d'àcid nucleic dels CIC, els àcids nucleics immunoestimuladors renals són una font important d'àcid nucleic patògen. Grans fragments de cromatina a laronyóestan exposats a causa de la baixa regulació selectiva de l'activitat de la Dnasa1 al ronyó (16, 106, 107). Els autoanticossos nefrogènics del lupus entren a les cèl·lules renals, danyant l'estructura cel·lular, millorant la ruptura de l'ADN i induint la mort cel·lular (29, 108). Una altra font potencial d'àcids nucleics immunoestimuladors renals són els NET alliberats pels neutròfils al glomèrul i al túbul renal, que no estan totalment degradats i estan formats per proteïnes d'ADN, histones i neutròfils (109-111). Les NET activen la via cGAS-STING o la via TLR9 per produir IFN-I (111, 112). El subtipus d'IFN-I secretat per les cèl·lules residents renals i l'expressió dels receptors d'ADN/ARN a les cèl·lules residents renals va variar (taula 2).
Podòcit
Els DNA/RNA-IC indueixen la producció d'IFN-b als podòcits. Els podòcits tractats amb lligand TLR3 —polyIC— expressaven IFN-I. I els podòcits expressen TLR1-6 i TLR9 (113). Masum MA et al. va trobar que TLR9 està sobreexpressat en podòcits en ratolins amb glomerulonefritis autoimmune (AGN), que s'associa amb lesió dels podòcits glomerulars (114). Tanmateix, Machida H et al. va trobar que TLR9 només s'expressava en podòcits de pacients actius amb LN i va desaparèixer durant la remissió (115). El cGAS i l'IFI16 són els principals sensors d'ADN dels podòcits i desencadenen l'expressió d'IFN-b activant la via cGAS/IFI16-STING, promovent així la progressió de la LN en pacients amb LES (116). A més, Kimura J et al. va analitzar ratolins model de lupus BXSB/MPJ-YAa i va trobar que l'expressió de TLR8 i les seves citocines aigües avall augmentava significativament en ratolins lupus i TLR8 es va localitzar en podòcits (117).
RMC
Els DNA/RNA-IC indueixen la producció d'IFN-b als RMC. En el context del LES, els RMC expressen TLR1-4 i TLR6, especialment TLR3 altament expressant (118). TLR3 pertany al subgrup TLR específic d'àcid nucleic que activa la producció d'IFN-b reconeixent dsRNA (119). Tanmateix, els RMC no expressen altres membres del subgrup TLR: TLR7-9 (118, 119). A més, els RMC dels pacients amb LN mostren nivells elevats d'expressió de MDA5 (120). dsRNA indueix els RMC a alliberar IFN-a/b per MDA5 (en lloc de RIG-I); L'IFN-a/b pot activar els RMC en un bucle autòcrí-paracrí (121). Tot i que els RMC no expressen TLR9 (118, 119), els DNA-IC també indueixen l'activació dels RMC. Qing X et al. va trobar que els anticossos IgG anti-dsDNA regulen els gens proinflamatoris RMC en ratolins MRL/LPR (122). Allam R et al. va trobar que el dsDNA viral estimulava els RMC per produir gens induïts per IFN-b i IFN que són independents de DAI (123).
GEC
Els DNA/RNA-IC indueixen la producció d'IFN-b als GEC. Els GEC expressen TLR1-6 (124). dsRNA activa TLR3 i indueix els GEC a expressar IFN-b (125, 126). Liu Q et al. va trobar que dsRNA induïa l'expressió de GEC de RIG-I i MDA5 a través de la via de senyalització TLR3/IFN-b (127). Al mateix temps, el dsRNA activa els GEC a través de RIG-I per secretar IFN-a/b, mentre que l'IFN-a/b no pot activar els GEC en un bucle autòcrí-paracrí (128). Els GEC no tenen un TLR únic específic d'ADN-TLR9 (124). Tanmateix, Hagele H et al. va estimular els GEC amb dsDNA viral i va trobar que el dsDNA viral entrava als GEC mitjançant endocitosi i després va activar els GEC per produir IFN-a/b de manera independent de TLR (129). L'IFN-b pot induir l'expressió DAI i la fosforilació IRF3, però l'IFN-b no pot activar els GEC en un bucle autocrí-paracrí (129).
Altres
Les cèl·lules renals residents també inclouen TEC, fibroblasts intersticials renals i cèl·lules endotelials capil·lars peritubulars (EC PTC). Castellano G et al. va trobar que TECs era el principal productor d'IFN-a (130). Estudis recents han trobat que els TEC expressen RIG-I, un receptor de reconeixement de patrons intracel·lulars que participa en la producció d'IFN-b reconeixent l'ARN (131). Es desconeix si els fibroblasts intersticials renals produeixen IFN-I i la seva expressió intracel·lular d'ADN/ARN. El nivell d'expressió de TLR9 va augmentar significativament en EC PTC en ratolins model AGN propensos al lupus i es va associar amb lesions intersticials tubulars peritubulars i capil·lars renals (132).
ELS EFECTES DANNYS DE L'IFN-I EN LN
Les cèl·lules residents renals són la principal font d'IFN-I a laronyó(80). L'IFN-I induït per cèl·lules residents renals, al seu torn, promou l'estat inflamatori de les cèl·lules glomerulars, donant lloc a unfibrosi, cicatrius i pèrdua renal (80). El dany de l'IFN-I es manifesta en tres aspectes: (1) IFN-I indueix la producció d'antigen nuclear i autoanticossos, afavorint la formació d'IC; (2) IFN-I recluta leucòcits per promoure lesions proliferatives; (3) L'IFN-I actua sobre les cèl·lules renals residents, provocant l'activació cel·lular, lesions, apoptosi i progressió a renal.fibrosi(Figura 4).
L'IFN-I promou la formació d'antígens nuclears i autoanticossos
L'IFN-I promou la formació d'antígens nuclears. L'IFN-I pot induir l'expressió i la mobilització del factor activador de cèl·lules B (BAFF) (133, 134). BAFF promou l'activació de cèl·lules T (135) i la producció de NETs (136). La hiperactivitat de les cèl·lules T del LES condueix a la hiperpolarització mitocondrial, que finalment condueix a una major producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) (137). Les ROS poden modificar components cel·lulars i metabòlits, donant-los immunogenicitat (138). ROS contribueix a la formació de NETs (112). Les NET desencadenen una activació concertada del receptor de cèl·lules TLR9 i B (BCR) que condueix a la producció d'autoanticossos en el lupus (139). Les cèl·lules T auxiliars fol·liculars (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 més PD1hiCD4 més cèl·lules T auxiliars (142) i les cèl·lules T auxiliars perifèriques (TPH) (143) promouen la diferenciació de cèl·lules B i la producció d'anticossos en diferents maneres.
L'IFN-I promou la formació d'autoanticossos. El BAFF és un factor clau en la maduració, la supervivència i la funció de les cèl·lules B patògenes del LES (144, 145), que són responsables de la producció d'autoanticossos. L'IFN-I no només va mobilitzar directament BAFF (133, 134), sinó que també va regular indirectament la via BAFF promovent la producció de factors inhibidors de macròfags (MIF) (146–148). BAFF també promou l'activació de les cèl·lules B per IFN (149). A més, els autoanticossos i IC relacionats amb el LES poden induir l'alliberament fort de NETs (150), augmentant l'exposició a l'àcid nucleic.
A continuació, l'augment dels antígens nuclears i els autoanticossos induïts per IFN-I milloren la possibilitat de formació d'IC i desencadenen LN.
IFN-I afavoreix la infiltració de leucòcits
L'IFN-I indueix fortament la quimiocina CXCL9/10/11, i després recluta leucòcits al lloc inflamatori a través de la via de senyalització CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Diversos estudis han trobat que l'IFN-I renal va induir leucòcits al ronyó en pacients amb LN. L'augment del reclutament de leucòcits podria ser un mecanisme operatiu que l'IFN-I impulsa la nefritis immune (80). Triantafyllopoulou A et al. va induir la sobreexpressió d'IFN-b en ratolins NZB/W mitjançant el lligand poli TLR3 (I: C) i va trobar que l'IFN-b induïa la infiltració macròfagica al teixit renal (78). Yoshikawa M et al. va trobar que l'IFN-b regula a la baixa l'expressió de CXCR5 a les cèl·lules B i l'IFN-g regula l'expressió de CXCR3 a les cèl·lules B, la qual cosa indueix la infiltració de cèl·lules B al teixit renal dels pacients amb LN (153). A més, l'IFN-I regula aquestes cèl·lules immunitàries. Kishimoto D et al. va trobar que l'IFN-I inhibia les propietats antiinflamatòries dels macròfags com M2-del glomèrul mitjançant la regulació a l'alça de Bach1 i la baixada de l'expressió ho-1, promovent així la inflamació glomerular (154).
IFN-I promou la lesió del teixit renal
IFN-I promou l'esclerosi glomerular
Podòcit
El deteriorament de l'estructura del podòcit és un dels primers símptomes de lesió glomerular i és una característica de la LN (155-157). Els podòcits són cèl·lules epitelials molt diferenciades que es fixen a la membrana basal mitjançant l'extensió del procés del peu i interaccionen amb els podòcits circumdants per formar un diafragma d'escletxa i, finalment, una barrera de filtració. El diafragma d'escletxa és una connexió cel·lular única formada per proteïnes específiques de la podocina com la nefrina i la podocina, que interaccionen amb el citoesquelet d'actina (158). El citoesquelet d'actina és l'estructura principal dels podòcits. Els trastorns del citoesquelet d'actina tenen un paper important en la FPE i la catàstrofe mitòtica, provocant el despreniment de podòcits i la proteinúria (159-161).
Les cèl·lules podòcits s'indueixen a produir IFN-b, que al seu torn estimula l'expressió del podòcit B7-1 i la remodelació de l'actina (162). L'IFN-b promou específicament el despreniment o la mort dels podòcits induint una catàstrofe mitòtica als podòcits. L'IFN-a impedeix la reparació dels podòcits provocant l'aturada del cicle cel·lular i inhibint la proliferació i migració de PEC. I els dos IFN anteriors suprimeixen la diferenciació de progenitors renals en podòcits madurs, que afavoreixen la formació de cicatrius focals però no la reparació glomerular (163). El dsDNA indueix els podòcits a secretar IFN-b. L'expressió d'IFN-b activa IFNAR. Les quinases JAK1 i TYK2 associades a IFNAR després fosforilen STAT1, que afavoreix la transcripció de l'apolipoproteïna L1 (APOL1). I STAT1 activat regula IFI16, que desencadena un mecanisme de retroalimentació positiva que promou l'expressió d'APOL1 (116). La sobreexpressió d'APOL1 en podòcits és altament tòxica. Els al·lels APOL1 G1 i G2 són factors de risc per a la LN i la malaltia renal en fase terminal associadanefritis lúpica(LN-ESRD) en afroamericans (164, 165). La lesió observada dels podòcits glomerulars a LN suggereix que l'augment de la variant de risc APOL1 en podòcits de pacients amb LES pot promoure la progressió més ràpida de LN i LN-ESRD (155–157). Estudis recents han demostrat que l'IFN-a també s'associa amb danys a l'estructura i la funció dels podòcits. L'IFN-a té un efecte significatiu en la funció de barrera de filtració dels podòcits. Al mateix temps, l'IFN-a atenua el senyal mTORC1 i indueix l'autofàgia dels podòcits. Tanmateix, l'augment de l'autofàgia millora la lesió dels podòcits induïda per IFN-a (166). Això sembla mostrar una regulació protectora de retroalimentació negativa.
GEC
Els GEC també són el component de la barrera de filtració glomerular. Estudis anteriors han demostrat que l'IFN-I, especialment l'IFN-a, va mediar la disfunció endotelial i va provocar l'apoptosi de l'EC (167), que augmenta la permeabilitat dels GEC i provoca una pèrdua de la funció de barrera de filtració glomerular.
RMC
Els RMC són el factor clau en el glomerular de la LNfibrosien LN. Tenen un paper important en l'homeòstasi mantenint l'estructura glomerular, produint i mantenint la matriu mesangial, regulant la superfície de filtració i fagocitant les cèl·lules apoptòtiques o IC (49). En resposta a la deposició d'IC i a les lesions induïdes per citocines, els RMC promouen el glomerularfibrosimitjançant la hipertròfia i la proliferació (168). PDGF-B és un factor de creixement que indueix la proliferació/migració que indueix la proliferació de RMC en la glomerulonefritis (169). TGF-b1 activa la via de senyalització Smads aigües avall per autocrina / paracrina, induint la producció de PDGF-B. El bucle autòcrí/paracrí d'IFN-b activa Smad7 que inhibeix l'activació de Smad3/4 i impedeix la inducció de PDGF-B (170). Tanmateix, els estudis han demostrat que l'estimulació d'IFN-a/b augmenta l'expressió de TGF-b1 (44, 78), cosa que pot millorar l'expressió de PDGF-B i promoure la proliferació de RMC. A més, CXCL10 induït per IFN-I no només recluta leucòcits, sinó que també agreuja la proliferació de RMC activant la via de senyalització ERK (171).
A més de la sobreproliferació, les RMC són una de les principals cèl·lules generadores de l'estroma, que secreten components de la matriu mesangial, com ara el col·lagen de tipus I (COL I), el col·lagen de tipus III (COL III) i la fibronectina (FN). La via de senyalització TGF-b1/Smads té un paper important en l'excés de matriu extracel·lular (ECM) (172, 173). En primer lloc, la síntesi de proteïnes de la matriu regulada per la via de senyalització TGF-b1/Smad, incloent COL I i COL III. En segon lloc, la via de senyalització TGF-b1/Smad inhibeix la degradació de la matriu. L'addició de TGF-b1 al glomèrul normal va reduir significativament l'activitat de l'activador del plasminogen (PA) i va augmentar la síntesi de l'inhibidor de l'activador del plasminogen 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 regula l'expressió de MMP-9 (44); la funció principal dels MMP és degradar els components de l'ECM, de manera que sembla que TGF-b1 millora la degradació de la matriu. No obstant això, un gran nombre d'estudis han demostrat que els nivells de MMP i inhibidors tissulars de metaloproteinases (TIMP) en sèrum, orina i glomèrul de pacients amb LN augmenten, acompanyats de la deposició de la matriu mesangial (78, 175-179). . Els MMP sobreexpressats interaccionen amb els TIMP, canviant la composició de la matriu per promoure l'expansió de la matriu mesangial (178). IFN-a/b indueix una alta expressió de MMP-9 i TIMP{-1 al ronyó (78). A més, TGF-b1 altera l'expressió de les integrines mesangials a1b1 i a5b1 i els seus lligands (com ara laminina, col·lagen i FN), afavorint l'adhesió a la matriu (180).
L'IFN-I pot induir indirectament l'expressió de TGF-b1 en RMC. A més de CXCL10, l'IFN-I va induir l'expressió de RMC de les proteïnes de quimiotaxi de monòcits 1 (MCP-1/CCL2) i IL6. L'augment dels nivells de MCP-1 estimulen la formació de TGF-b1 a les cèl·lules residents renals (181) i indueixen l'expressió d'ARNm de Col IV, la deposició de col·lagen i l'expressió de FN (182). El paper de la IL-6 en els òrgans renalsfibrosisegueix sent polèmica. Estudis anteriors han demostrat que la IL-6 no té un paper important en el desenvolupament del renyófibrosi(183). Estudis recents han demostrat que la sobreexpressió de IL-6 i el seu receptor redueix l'abundància de FN i Col IV en RMCs (184); La transducció del senyal trans IL-6 pot estar implicada en l'aparició i desenvolupament de la fibrosi renal (185). Això és coherent amb la teoria que la senyalització IL-6 està mediada per dues vies principals. L'activitat antiinflamatòria de la IL-6 està mediada per vies de senyalització clàssiques, mentre que la propietat proinflamatòria està mediada per vies de senyalització trans (186). A més, els bucles autocrins/paracrins d'IFN-I indueixen en gran mesura la mort dels RMC (121). En general, l'IFN-I mostra un efecte perjudicial significatiu sobre els RMC (187, 188).
IFN-I promou la fibrosi intersticial renal
Intersticial renalfibrosiés el resultat del procés inflamatori crònic. Durant la inflamació crònica, diferents components cel·lulars i xarxes de senyalització complexes interactuen per conduir al desenvolupament de miofibroblasts renals, que condueixen a una acumulació excessiva d'ECM, una característica principal i comuna de diferents malalties renals cròniques. El possible origen dels miofibroblasts a partir de cèl·lules epitelials/endotelials renals, fibroblasts o pericits continua sent un tema de debat (189–195). LeBleu VS et al. va demostrar que els miofibroblasts proliferatius representen el 50 per cent, derivats de fibroblasts residents; Els miofibroblasts no proliferatius es deriven de la diferenciació de la medul·la òssia (35 per cent), el programa de transició endotelial a mesenquimal (EndMT) (10 per cent) i el programa de transició epitelial a mesenquimal (EMT) (5 per cent) (193) . El TGF-b1 encara juga un paper central en molts factors fibròtics (196). En primer lloc, el TGF-b1 promou la proliferació de fibroblasts. El factor de creixement de fibroblasts 2 (FGF-2) és un potent mitogen dels fibroblasts, que promou el creixement autòcrí dels fibroblasts (197). TGF-b1, PDGF-B i FGF-2 promouen conjuntament la proliferació de fibroblasts (197–199). En segon lloc, el TGF-b1 promou la transformació d'altres cèl·lules en miofibroblasts. TGF-b1 indueix la transformació funcional de TEC i GEC en miofibroblasts, que són responsables de la deposició d'ECM (193, 200-204). MMP-9 està implicada en EndMT i EMT mitjançant la regulació de la senyalització Notch, i la seva activació es troba aigües avall de TGF-b1 (205, 206). FGF-2 també té un paper important en l'EMT (207–209). TGF-b1 també està implicat en la transformació de fibroblast-miofibroblast mitjançant la fosforilació de TGFR1 i la posterior via Smad2/3 que media la transcripció a-SMA i la diferenciació de miofibroblast (210). El TGF-b1 i el PDGF transformen els fibroblasts en miofibroblasts (211, 212), que juntament amb els fibroblasts produeixen ECM (213, 214). A més de la via de senyalització TGF-b1, la senyalització PDGF indueix la proliferació i diferenciació dels pericits en miofibroblasts (64, 215–218). A més, TGF-b1 regula PA, PAI-1, MMP{-9 i integrina per inhibir la degradació de la matriu i promoure l'acumulació d'ECM i intersticialfibrosi(44, 174, 178, 180).
El TGF-b1 és produït principalment per TEC. Queda per veure si l'IFN-I indueix els TEC a secretar TGF-b1. L'IFN-a indueix la inestabilitat de la barrera i l'apoptosi de les TEC (219-221), que poden activar les TEC. En els recents estudis de seqüenciació d'ARN unicel·lular de biòpsies renals de pacients amb LN, l'expressió dels gens de resposta a IFN-I en TEC de pacients amb LN va ser significativament superior a la dels subjectes controls sans (222) i es correlaciona amb les puntuacions clíniques i amb la resposta. al tractament (223). Els TEC activats segreguen una sèrie de mediadors proinflamatoris i absorbeixen més monòcits circulants al tubulointerstici renal; els monòcits infiltrats es converteixen en macròfags activats (224). L'IFN-I també va reclutar macròfags per infiltrar-se (78). Els macròfags activats segreguen PDGF, TGF-b1, MMP i TIMP, que estan implicats en la regulació del teixit.fibrosi(224). De la mateixa manera, l'IFN-I pot millorar el procés de l'intersticial renalfibrosimitjançant MCP-1/CCl2 i IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I promou lesions microvasculars renals
El desequilibri entre la lesió endotelial vascular i la reparació és un esdeveniment clau en les lesions vasculars. IFN-I trenca aquest equilibri (225). Les cèl·lules progenitores endotelials (EPC) són el principal mecanisme de reparació. L'IFN-I indueix l'expressió CXCL9/10/11. CXCL9/10/11 activa les vies de senyalització del receptor de quimiocines-3B (CXCR3B)-Gs-adenilil ciclasa (AC)-adenosina monofosfat cíclica (cAMP)-proteïna cinasa A (PKA), promovent directament la disfunció de EC i EPC ( 225). També regula la funció d'altres factors de disfunció pro-EPC (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) i regula a la baixa la funció de les molècules pro-angiogèniques (IL{{26). }}b i VEGF (167)), que indirectament condueix a una disfunció de l'EPC.
L'IFN-I promou la imperfecció vascular en afectar els pericits. L'IFN-I regula l'expressió de TGF-b1 i PDGF (44, 78, 170). Les vies de senyalització TGF-b1 i PDGF indueixen els pericits a proliferar i diferenciar-se en miofibroblasts (64, 215–218). Els pericits estan units a la superfície de la paret capil·lar i comparteixen un origen de desenvolupament amb els fibroblasts. Els pericits normals estabilitzen les parets dels vasos sanguinis i mantenen la tranquil·litat i la integritat dels vasos. Els pericits activats s'eliminen de la paret vascular i es transformen en miofibroblasts (195, 228–232). La pèrdua de pericits condueix a la formació de capil·lars fràgils i vasos sanguinis inestables i patològics, que finalment es tradueix en un aprimament vascular renal (233). La pèrdua de capil·lars al voltant dels túbuls renals està estretament relacionada amb la funció renalfibrosi.
CONCLUSIÓ
L'acumulació d'ADN/ARN lliure de cèl·lules és el pas inicial del lupus i la LN. L'ADN/ARN lliure de cèl·lules i els components d'àcid nucleic dels CI activen els sensors d'ADN/ARN a les cèl·lules residents renals, activant així la via de senyalització per a la producció d'IFN-I. L'IFN-I al seu torn indueix l'exposició a àcids nucleics i la formació d'autoanticossos. L'IFN-I actua sobre les cèl·lules residents renals i està implicat en tot el procés de lesió renal, especialment en l'activació de la via de senyalització TGF-b1/Smads. A més, l'IFN-I recluta leucòcits als teixits renals a través de la via de senyalització CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, millorant la funció renal.fibrosiresposta. A més, l'IFN-I promou lesions microvasculars renals, perjudicant encara més la funció renal. L'IFN-I es troba en gairebé tots els enllaços de la patogènesi de la LN. Per tant, l'IFN-I té un paper important en la patogènesi de LN. L'orientació dels sistemes d'IFN-I al ronyó té efectes terapèutics potencials sobre l'aparició prematura de LN en pacients amb LES. També suggereix que la funció immune de les cèl·lules residents renals és més gran que la de les cèl·lules immunitàries renals a LN i les cèl·lules residents renals són el jugador i acceptor dominant en l'aparició i desenvolupament de LN. L'estudi sobre cèl·lules residents renals aprofundirà encara més en la comprensió de la LN i contribuirà a la teràpia dirigida de la LN en el futur.
APORTACIONS DE L'AUTOR
XD i YR van fer la cerca bibliogràfica i van redactar l'article. XH va donar una visió. XH ha revisat l'article. Tots els autors van contribuir a l'article i van aprovar la versió enviada.
FINANÇAMENT
Aquest treball va comptar amb el suport de la Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (núm. 61562021 i núm. 81560275, núm. 81960885, núm. 81260139, núm. 81060073, núm. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (3ZD90K0J20), Hainan per a l'excel·lència acadèmica Programa d'innovació juvenil en ciència i tecnologia (201515), projectes especials de desenvolupament social de Hainan (ZDYF2018103 i 2015SF39).
AGRAÏMENTS
Els autors van agrair a Xiayang Chen per revisar i revisar aquest article.
REFERÈNCIES
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Actualització aNefritis lúpica. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. La freqüència i el resultat de la nefritis lúpica: resultats d'un estudi de cohort d'inici internacional. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Actualització aNefritis lúpica: Currículum bàsic 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Diferències racials i ètniques en la prevalença i el temps d'aparició de les manifestacions del lupus eritematós sistèmic: el projecte de vigilància del lupus de Califòrnia. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatricNefritis lúpica. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Anàlisi de supervivència i causes de mortalitat en pacients amb nefritis lúpica. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risc de malaltia renal terminal en pacients ambNefritis lúpica, 1971-2015: una revisió sistemàtica i metaanàlisi bayesiana. Artritis Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. Mortalitat a llarg termini i resultat renal en una cohort de 100 pacients ambNefritis lúpica. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Mortalitat i anys de vida potencial perduts en el lupus eritematós sistèmic: un estudi de cohort basat en la població. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Mortalitat en el lupus eritematós sistèmic. Artritis Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Assaig controlat, aleatori i de dos anys de Belimumab en la nefritis lúpica. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Micofenolat de mofetil en el tractament de pacients xinesos ambNefritis lúpica: Metaanàlisi compatible amb APRISMA. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoanticossos i cèl·lules renals residents en la patogènesi deNefritis lúpica: Conèixer el desconegut. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. La patogènesi deNefritis lúpica. J Am Soc Nephrol(2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Potencial nefritogènic dels anticossos anti-ADN contra nucleosomes necròtics. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Les deficiències de nucleases afavoreixen l'etapa finalNefritis lúpicaPerò no autoimmunitat nefritogènica en ratolins F1 (NZB × NZW). Immunol Cell Biol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Anticossos anti-Dsdna i cèl·lules renals residents: els seus papers putatius Inpatogènesi de lesions renals aNefritis lúpica. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. L'activació depenent del receptor 9 similar a Toll de MAPK i NF-Kb és necessària per a l'expressió de la matriu metal·loproteinasa induïda per Cpgodn-9. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Els agonistes del receptor 9 de tipus Toll promouen la invasió cel·lular augmentant l'activitat de la metaloproteinasa de la matriu. Mol Cancer Res (2006) 4:437–47.
20. CM global. Determinants moleculars de l'especificitat del substrat de la metaloproteinasa: dominis, mòduls i exòsites d'unió al substrat de la metal·loproteinasa. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
