Un estudi d'aleatorització mendeliana va trobar un vincle causal entre el desgast dels telòmers i la malaltia renal crònica

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim i Dong Ki Kim

1 Departament de Ciències Biomèdiques, Facultat de Medicina de la Universitat Nacional de Seül, Seül, Corea;

2 Departament de Medicina Interna, Hospital de la Capital de les Forces Armades, Gyeonggi-do, Corea;

3a Divisió de Nefrologia, Departament de Medicina Interna, Centre Mèdic de la Universitat Uijeongbu Eulji, Gyeonggi-do, Corea;

4 Departament de Medicina Interna, Escola de Medicina de la Universitat de Keimyung, Daegu, Corea;

5 Departament de Medicina Interna, Hospital Universitari Nacional de Seül, Seül, Corea;

6 Departament Transdisciplinari de Medicina i Tecnologia Avançada, Hospital Universitari Nacional de Seül, Seül, Corea;

7 Kidney Research Institute, Universitat Nacional de Seül, Seül, Corea;

8 Departament de Medicina Interna, Facultat de Medicina de la Universitat Nacional de Seül, Seül, Corea; i

9 Departament de medicina interna, Centre Mèdic Boramae de la Universitat Nacional de Seül, Seül, Corea

Malaltia renal crònica(ERC) és molt freqüent en la població gran. Tanmateix, poques vegades s'investiga si la funció renal està relacionada de manera causal amb l'envelliment biològic. En aquest estudi d'aleatorització mendeliana, es van aplicar instruments genètics per al desgast dels telòmers als resultats d'un estudi d'associació de tot el genoma CKDGen per a 41.395 casos d'ERC entre 480.698 individus com a aleatorització mendeliana a nivell de resum. Es va realitzar una anàlisi replicativa mitjançant l'anàlisi de la puntuació poligènica mitjançant dades independents del Biobanc del Regne Unit per a 8.118 casos d'ERC entre 321024 individus blancs d'ascendència britànica. Es va realitzar una anàlisi d'aleatorització mendeliana en direcció inversa utilitzant instruments genètics per al canvi de la taxa de filtració glomerular estimada en el registre amb dades de resultats de longitud de telòmers estandarditzats en Z per a 326.075 participants al Biobanc del Regne Unit. Es va trobar que la predisposició genètica cap al desgast dels telòmers (una disminució d'una puntuació Z de la longitud) era un factor causant d'un risc més elevat d'ERC [Odds Ratio 1,20 (interval de confiança del 95 per cent 1.08-1.33)], tal com ho recolza el Mendelià pleiotropirobust. anàlisis de sensibilitat d'aleatorització implementades mitjançant les dades CKDGen. D'acord amb les dades del Biobanc del Regne Unit, la puntuació poligènica per al desgast dels telòmers es va associar significativament amb un risc més elevat d'ERC [1,20(1,04-1,39)]. En l'aleatorització mendeliana en direcció inversa, la disminució de la funció renal predita genèticament es va associar significativament amb un grau més alt de desgast dels telòmers [beta 0,039 (0,009-0,069)]. Així, el nostre estudi dóna suport al vincle causal entre el desgast dels telòmers i el deteriorament de la funció renal.

PARAULES CLAU: envelliment; malaltia renal crònica; Aleatorització mendeliana; telòmers

Cistanche millora la funció renal

Malaltia renal crònica(CKD), la principal comorbiditat a tot el món, es va estimar que va afectar prop de 7 milions d'individus el 2017.1 Com que la CKD està relacionada amb una gran càrrega socioeconòmica i un alt risc de mortalitat, la identificació dels factors causants de la CKD és important per dilucidar les vies biològiques que són dianes terapèutiques potencials.

Com a CKD(Malaltia renal crònica) la prevalença és elevada en la població gran, s'han debat sobre si existeix un efecte directe de l'envelliment, independentment de les comorbiditats coexistents, sobre el risc d'ERC.2,3 Aquest procés d'envelliment biològic pot ser avaluat pels telòmers,4 dels quals són seqüències de nucleòtids repetides de TTAGGG situades als extrems dels cromosomes que serveixen per protegir l'ADN i assegurar l'estabilitat cromosòmica. Els telòmers s'escurcen amb l'envelliment i el grau de pèrdua de telòmers varia entre els individus. A més, l'escurçament accelerat dels telòmers, un biomarcador de l'envelliment cel·lular, és un factor causant de trastorns degeneratius, com la malaltia de l'artèria coronària i la malaltia d'Alzheimer.5–7. ser confirmat. A més, s'ha d'investigar si el deteriorament de la funció renal és un factor causant de l'atrició accelerada dels telòmers per revelar les conseqüències de la CKD en el procés d'envelliment biològic. No obstant això, la longitud dels telòmers és una variable difícil de mesurar a gran escala, i els resultats observacionals convencionals es veuen inevitablement afectats per una causa inversa o efectes de confusió no mesurats.8,9.

L'aleatorització mendeliana (MR) és un mètode analític àmpliament adoptat per revelar els efectes causals de diverses exposicions genèticament predictibles sobre malalties complexes,10 i la MR s'ha implementat en el camp de la nefrologia.11–13 Com que la informació genètica instrumentada es fixa abans del naixement, es prediu genèticament. les exposicions a la RM es veuen mínimament afectades per causalitat inversa o efectes de confusió. De fet, els efectes causals del desgast dels telòmers en diverses malalties degeneratives s'han investigat mitjançant l'enfocament de la RM mitjançant la implementació de longituds de telòmers de leucòcits predites genèticament.5–7,14.

En aquest estudi, hem realitzat una 2-anàlisi de RM de mostra per provar el vincle causal entre el desgast dels telòmers i la CKD mitjançant dues bases de dades genètiques independents a escala de població. Per avaluar si hi ha un efecte directe de l'envelliment biològic sobre els riscos d'ERC, vam plantejar la hipòtesi que una longitud dels telòmers més curta seria un factor causal que augmentaria el risc d'ERC. A més, vam investigar els efectes causals de direcció inversafunció renaldeteriorament del desgast dels telòmers.

BENEFICIA CISTANCHE: PREVENIR LA INSUFICIÈNCIA RENOL

MÈTODES

Consideracions ètiques

Les comissions de revisió institucional de l'Hospital Universitari Nacional de Seül van aprovar l'estudi actual (Comissió de revisió institucional núm., E{0}}). UK Biobank va aprovar l'estudi i la investigació de la base de dades (aprovació núm. 53799). Es va renunciar al requisit del consentiment informat perquè vam estudiar dades anònimes de domini públic.

Entorn d'estudi

Aquest estudi va incloure una 2-anàlisi de RM bidireccional de mostra (figura 1). En primer lloc, es van provar les estimacions causals basades en el desgast dels telòmers sobre el risc d'ERC mitjançant la implementació d'instruments genètics per a la longitud dels telòmers. Es va realitzar una anàlisi de RM a nivell de resum amb dades del Consorci CKDGen15, i la RM replicativa a nivell individual es va realitzar mitjançant l'anàlisi de la puntuació poligènica (PGS) mitjançant dades del UK Biobank.6

Per investigar les estimacions causals en direcció inversa de la deterioració de la funció renal en el desgast dels telòmers, els instruments genètics utilitzats incloïen polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP) associats amb valors de la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) transformada en log identificats per l'estudi CKDGen. Les estadístiques de resum de resultats per al desgast dels telòmers es van desenvolupar a partir de les dades de longitud dels telòmers proporcionades pel UK Biobank.

Hipòtesis de MR

L'anàlisi de RM requereix 3 supòsits per demostrar els efectes causals.10 La hipòtesi rellevant és que l'instrument hauria d'estar fortament associat amb el fenotip d'exposició, i com que vam implementar variants genètiques identificades per l'estudi d'associació a tot el genoma (GWAS), es va considerar que s'havia aconseguit. . La hipòtesi d'independència és que l'instrument no s'hauria d'associar amb factors de confusió i vam realitzar una anàlisi de sensibilitat de RM robusta a la pleiotropia, que proporciona estimacions causals amb la relaxació d'aquesta hipòtesi. També vam realitzar una anàlisi de sensibilitat a la RM excloent els SNP amb associacions potencials amb factors de confusió. El supòsit d'exclusió-restricció és que els efectes causals haurien de ser a través del tret d'exposició. Tot i que aquesta hipòtesi no es pot comprovar, vam realitzar una anàlisi de RM basada en la mediana, que pot relaxar aquesta hipòtesi per a alguns dels instruments, servint d'anàlisi de sensibilitat.

BENEFICIS DE CISTANCHE: MILLORAR LA FUNCIÓ RENOL PER MILLORAR LA FUNCIÓ SEXUAL

Instruments genètics per a la longitud dels telòmers

Es va introduir un instrument genètic per a la longitud dels telòmers en una metaanàlisi GWAS anterior per a la longitud dels telòmers de leucòcits5 La metaanàlisi GWAS recentment actualitzada per a la longitud dels telòmers de leucòcits, que és la més gran fins ara, incloïa EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) i el consorci ENGAGE (N=46,898).

En aquest estudi, vam incloure 52 SNP independents identificats amb una taxa de descobriment fals < 0.05 (P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

BENEFICIS DE CISTANCHE: MILLORAR LA FUNCIÓ RENOL PER MILLORAR LA FUNCIÓ SEXUAL

Per assolir la hipòtesi d'independència, vam realitzar un GWAS addicional ajustat per edat, sexe, edat × sexe, edat² i els 10 primers components genètics principals dins de les dades del biobanc del Regne Unit a nivell individual i vam determinar si el SNPshad escollit és significatiu per a tot el genoma. (P=5 x 10-) o associació més forta amb un factor de confusió que la longitud dels telòmers de leucòcits. Els possibles factors de confusió incloïen hipertensió, diabetis mellitus, medicaments per reduir el colesterol o perfils de lípids en sang, obesitat o tabaquisme (anteriors o actuals; mètodes suplementaris); tanmateix, cap de les associacions va assolir un nivell de significació a tot el genoma o una associació més forta que la de la longitud dels telòmers (taula suplementària S1). A més, vam examinar Phenoscanner per identificar possibles efectes pleiotròpics. Entre els 16 SNP associats amb fenotips diferents de la longitud del telòmer per a la importància de tot el genoma, excepte els 3 SNP amb les associacions més fortes amb la longitud del telòmer de leucòcits (rs10936600[P=6.42E{-51],rs77005 [P]=4.82E{-45] i rs2853677 [P{{=3.12E{-31]), vam excloure els altres 13 SNP que tenien associacions relativament febles amb la longitud dels telòmers i vam realitzar un anàlisi de sensibilitat.

CKD(Malaltia renal crònica) Dades del resultat gen per a la CKD(Malaltia renal crònica)

CKD(Malaltia renal crònica) Gen Consortium és la metaanàlisi GWAS més gran per al resultat de la CKD fins ara, i inclou principalment individus d'ascendència europea.5 Hi va haver una superposició parcial de la població al CKDGen Consortium i la del GWAS per al desenvolupament d'instruments genètics (per exemple, el TWINGENE). o estudis EGCUT).

Estadístiques de resum per a la CKD(Malaltia renal crònica) （eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

Anàlisi de RM a nivell de resum

El mètode multiplicatiu ponderat per la variància inversa d'efectes aleatoris és el principal mètode de RM a nivell de resum.18 A més, es van realitzar una sèrie d'anàlisis de sensibilitat de RM robustes per obtenir estimacions causals vàlides fins i tot en condicions de pleiotropia desequilibrada.19 Hem implementat la mediana ponderada. , 20 mitjanes simples, 20 MR-Egger, 21 puntuacions de perfil ajustades per MR, 22 barreja de contaminació, 23 i anàlisis MR-Pleiotropia REsidual Sum and Outlier (PRESSO)24, i els detalls es descriuen al suplement complementari. Mètodes. També es van realitzar anàlisis de SNP únic i d'exclusió per investigar la presència d'un efecte desproporcionat d'un SNP. El paquet TwoSampleMR va realitzar l'anàlisi d'RM a nivell de resum, i es va considerar significatiu un 2-P<>

BENEFICIS DE CISTANCHE: MILLORAR LA FUNCIÓ SUPRRENAL

RM a nivell individual per a ERC (Malaltia renal crònica) amb dades del biobanc del Regne Unit

A més, vam avaluar les estimacions causals a les dades del biobanc del Regne Unit, que són independents de les de CKDGen, com a anàlisi replicativa. UK Biobank inclou una cohort prospectiva d'individus d'entre 50 i 65 anys a tot el Regne Unit (N > 500,000).16,26 Les dades tenen força perquè els participants de l'estudi no es van solapar amb la població inclosa al GWAS. per al desenvolupament d'instruments genètics, permetent una 2-RM de mostra sense mostres superposades i la disponibilitat d'informació de covariables a nivell individual.

BENEFICIS DE CISTANCHE

En aquest estudi, vam incloure 337.138 individus blancs britànics no relacionats que van passar el filtre de control de qualitat de la mostra.11 Entre ells, 321,024 individus tenien nivells sèrics de cistatina C i creatinina disponibles per determinar els resultats de la funció renal. El PGS es va calcular multiplicant els valors de la mida de l'efecte b amb la matriu de dosificació gènica per PLINK2.0.27 A continuació, el PGS es va fer regressió als resultats de CKD amb ajust per edat, sexe i els 10 components principals genètics. Per a l'anàlisi de sensibilitat, es va construir un model de regressió logística multivariable, incloent les covariables avaluades pel GWAS esmentat anteriorment.28

Primer es va avaluar la CKD a l'etapa superior o igual a 3 com a resultat, inclòs un FGe < 60 ml/min per 1,73 m2 calculat a partir de la cistatina C/basada en creatinina.Malaltia renal crònica–Equació de col·laboració en epidemiologia.29 També vam examinar els resultats de la CKD basats en valors de FGe basats en creatinina.

RM de direcció inversa per avaluar les estimacions causals de la funció renal sobre el desgast dels telòmers

Vam explorar encara més els efectes causals de direcció inversa, inclosos els instruments genètics per a la funció renal, desenvolupats per la metaanàlisi CKDGen GWAS esmentada anteriorment, i vam investigar les dades de resultats per a la longitud dels telòmers (transformats en log i estandarditzats a una puntuació Z) desenvolupats al Regne Unit. Dades del biobanc (disponibles en 326.075 participants blancs britànics). La metaanàlisi de CKDGen GWAS va revelar 256 SNP d'índex amb significació a tot el genoma dins d'un segment 1-Mb per a valors d'eGFR transformats en logaritmes en 567.460 individus d'ascendència europea. Com en les nostres anàlisis de RM bidireccionals anteriors, 2.10 vam excloure un SNP no superposat i 115 SNP que no van assolir el nivell de significació ajustat per Bonferroni (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

RESULTATS

Del desgast dels telòmers a la ERC: els resultats de la RM a nivell de resum de la RM mitjançant el mètode ponderat per la variància inversa van revelar estimacions causals significatives per al desgast dels telòmers amb un risc més elevat d'ERC (ràtio de probabilitats, 1,20; interval de confiança del 95 per cent, 1).{{6} },33; Pàg<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Del desgast dels telòmers a la CKD: resultats de la RM a nivell individual

En l'anàlisi de PGS amb dades del biobanc del Regne Unit, un PGS més alt per a la desgast dels telòmers es va associar significativament amb un risc més elevat d'ERC, ambdós determinats mitjançant eGFR basat en creatinina o eGFR basat en cistatina C / creatinina <60 ml/min="" per="" 1,73="" m2="" (figura="" 2="" i="" taula="" 2).="" a="" més,="" les="" estimacions="" causals="" es="" van="" mantenir="" significatives="" quan="" vam="" ajustar="" per="" a="" múltiples="" covariables="">

Des del deteriorament de la funció renal fins al desgast dels telòmers: resultats de RM a nivell de resum

En la RM en direcció inversa, vam identificar que la predisposició genètica cap a una funció renal reduïda estava associada significativament amb un grau més elevat de desgast dels telòmers (taula 3 i figura 2). Les anàlisis de SNP únic i d'exclusió van mostrar l'absència d'un efecte desproporcionat d'un SNP individual (figura suplementària S2). Aquests resultats van ser recolzats per la majoria de les anàlisis de sensibilitat MR robustes a la pleiotropia, excepte que la regressió MR-Egger no va proporcionar estimacions causals significatives juntament amb la intercepció MR-Egger, cosa que indica la possibilitat de pleiotropia direccional (pleiotropia P=0.04) .En l'anàlisi de sensibilitat, excloent de manera conservadora els SNP potencialment associats a factors de confusió, les estimacions causals obtingudes mitjançant la puntuació de perfil ajustada a la RM robusta, ponderada per la variància inversa, basada en la mitjana, els mètodes de barreja de contaminació i l'anàlisi MR-PRESSO van ser significatives. Tot i que la regressió de MR-Egger va tornar a proporcionar estimacions causals no significatives, el valor P d'intercepció de MR-Egger (pleiotropia P=0.62) que indica la pleiotropia direccional no era significatiu.

DISCUSSIÓ

En aquest estudi que utilitza conjunts de dades genètiques a escala poblacional, demostrem que el desgast dels telòmers pot tenir un impacte causal en el risc d'ERC. A més, la investigació en direcció inversa va donar suport que la disminució del deteriorament de la funció renal pot ser causant d'un desgast accelerat dels telòmers. Amb els esforços per assolir les hipòtesis de la RM, aquest estudi dóna suport al vincle causal entre el deteriorament de la funció renal i el desgast dels telòmers.

Estudis observacionals anteriors han suggerit una associació entre la longitud dels telòmers i la CKD. Un estudi va informar que els pacients amb cardiopatia coronària amb ERC tenen longituds de telòmers de leucòcits més curtes, tot i que l'associació depenia de l'edat", i la longitud relativa dels telòmers derivats dels leucòcits es va associar amb la progressió de la ERC en 2 cohorts prospectives. "A més, el telòmer curt. La longitud es correlaciona significativament amb la progressió de la nefropatia diabètica en pacients diabètics tipus 1. Tanmateix, com que les troballes observacionals es veuen inevitablement afectades per causalitat inversa o factors de confusió, especialment en la població gran amb múltiples comorbiditats, una interpretació causal era limitada en informes anteriors. Per tant, la investigació de la RM està justificada per investigar el risc d'ERC pel que fa al desgast dels telòmers. Tot i que una anàlisi de RM anterior, que va proporcionar instruments genètics per a l'anàlisi actual, "va avaluar el risc d'ERC, l'estudi va informar resultats nuls per al resultat d'ERC. No obstant això, a l'estudi, només un nombre poc realista d'esdeveniments d'ERC a partir d'autoinformes o d'un nombre limitat de classificació internacional de malalties, desena revisió (ICD-10), es van induir codis de diagnòstic, que podrien donar lloc a troballes falsos negatius. Com que la CKD es determina millor per proves de laboratori, tal com s'indica a les directrius actuals i altres estudis de RM en el camp de la nefrologia, vam tornar a investigar els efectes causals del desgast dels telòmers sobre el risc d'estadi d'ERC Major o igual a 3. En l'estudi actual, hem identificat tendències d'estimació causal significatives cap a un risc més elevat d'ERC a causa del desgast dels telòmers en 2 conjunts de dades genètiques a gran escala que avaluen els trets de la funció renal. També vam demostrar que la disminució de la funció renal pot tenir un efecte causal en un grau més alt de desgast dels telòmers. Per tant, aquest estudi admet que el desgast telòmer i el deteriorament de la funció renal tenen efectes causals entre ells.

Aquest estudi destaca la importància de la senescència cel·lular en la fisiopatologia de la CKD i proporciona una base científica per a l'aparició de la CKD en persones grans. S'ha debatut si la definició actual d'ERC s'hauria d'ajustar a l'edat perquè pot haver-hi una disminució de la funció renal "normal" a mesura que les persones envelleixen. Aquesta noció està recolzada pel fet que l'equació d'eGFR mateixa inclou l'edat cronològica i l'alta prevalença del diagnòstic d'ERC entre la població gran pot ser, en part, a causa de la limitació dels mètodes actuals per calcular l'eGFR. A més, alguns investigadors han considerat que no hi ha efecte patològic de l'envelliment sobre els ronyons i que l'elevada prevalença d'ERC en la població d'edat avançada es deu a l'elevada prevalença de comorbiditats, com la hipertensió o la diabetis2, que es recolzaria si un No hi ha efecte directe de l'envelliment biològic sobre el risc d'ERC. Tanmateix, en l'estudi actual, el desgast dels telòmers va ser un factor causal important per a la CKD, independentment de l'edat cronològica o de les principals comorbiditats. Així, l'elevada prevalença d'ERC a la població gran pot reflectir aquest impacte causal de la senescència cel·lular en la funció renal. A més, els resultats suggereixen que si es pot modificar un procés relacionat amb l'envelliment, com ara el desgast dels telòmers, cosa que es pot aconseguir amb estils de vida saludables o intervencions futures33, la disminució de la funció renal relacionada amb l'edat pot no ser inevitable o fins i tot es pot prevenir. 3 Per tant, l'estudi actual defensa el manteniment de la definició actual d'ERC per a la població gran, ja que això pot captar les diferències d'edat biològica entre els individus. Aquesta idea es recolza en el fet que el desgast dels telòmers té impactes causals en els resultats de salut importants, incloses les malalties cardiovasculars o els trastorns neurodegeneratius6,7,14; per tant, la població gran amb un envelliment biològic tan accelerat hauria de ser diagnosticada per la presència d'ERC.

A més, les troballes actuals suggereixen que la longitud dels telòmers pot ser un factor orientable en el desenvolupament de noves mesures preventives per reduir el risc d'ERC. ser considerada una malaltia objectiu per a aquesta estratègia futura. D'altra banda, els beneficis potencials de l'allargament dels telòmers s'han de buscar amb precaució, ja que s'ha suggerit que la longitud dels telòmers més llarga és la causa de diversos càncers, incloses les malignes renals.

La RM en direcció inversa admet que la deterioració de la funció renal pot conduir a un grau més alt de desgast dels telòmers. Així, el deteriorament de la funció renal pot augmentar el risc de malalties degeneratives accelerant l'envelliment cel·lular, de manera similar a altres factors suggerits anteriorment, inclòs el tabaquisme, que de nou l'obesitat, o la manca d'activitat física, subratlla la importància dels esforços per prevenir la progressió de la malaltia.funció renaldeteriorament en la pràctica clínica.

Analíticament, la regressió MR-Egger va proporcionar algunes estimacions causals no significatives. No obstant això, la limitació d'aquest mètode és la feble poder estadístic.37 A més, els efectes pleiotròpics potencials, tal com es reflecteix en el valor P d'intercepció significatiu de MR-Egger, en la MR en direcció inversa es van reduir en l'anàlisi de sensibilitat, així com els resultats consistentment significatius. mitjançant altres mètodes de RM. Per tant, creiem que algunes troballes nul·les de la regressió de MR-Egger no ignoren els resultats globals, especialment quan es considera la possibilitat d'un biaix fals negatiu a la 2-RM de la mostra, tot i que amb precaució pel que fa al biaix potencial per efectes pleiotròpics en el resultats són necessaris.

Cal destacar algunes limitacions d'aquest estudi. En primer lloc, hi havia algunes mostres superposades a les dades de CKDGen i a la metaanàlisi de GWAS que van proporcionar els instruments genètics, cosa que pot provocar un biaix cap a les associacions d'observació.38 No obstant això, com que la majoria de les mostres no es solapaven i les dades de resultats del biobanc del Regne Unit eren independents. , és poc probable que aquest biaix potencial alteri els principals resultats d'aquest estudi. En segon lloc, hem utilitzat la longitud dels telòmers de leucòcits, que és un indicador de la longitud dels telòmers a les cèl·lules que habiten els ronyons. Tot i que la mesura de la longitud dels telòmers als leucòcits és l'enfocament més comú utilitzat, més estudis haurien d'investigar els efectes directes de la longitud dels telòmers de les cèl·lules renals sobre la funció renal. En tercer lloc, el mecanisme biològic directe que media el vincle causal no es va poder investigar en aquest estudi de RM. Per tant, es garanteixen estudis futurs per investigar si es pot modificar el vincle entre el desgast dels telòmers i la CKD, no només dirigint-se directament a la longitud dels telòmers, sinó també orientant-se a vies mecàniques relacionades (per exemple, la inflamació). Finalment, cal considerar la generalització dels resultats, ja que les dades de l'estudi incloïen individus d'ascendència europea a causa de la disponibilitat d'aquestes dades.6 A més, el biaix de voluntaris saludables està present a les dades del Biobanc del Regne Unit,26 com es reflecteix en la baixa prevalença. de CKD, tot i que no és probable que això alteri el resultat principal d'aquest estudi, ja que les troballes eren similars a les dades de CKDGen.

En conclusió, el desgast dels telòmers és un factor causal de la CKD i una disminució de la funció renal pot accelerar el desgast dels telòmers. Els metges han de tenir en compte el vincle causal entre la longitud dels telòmers, que representa el procés d'envelliment biològic, i el deteriorament de la funció renal.

BENEFICIA DE CISTANCHE: TRACTAMENT DE LA MALALTIA RENOL CRÒNICA

REFERÈNCIES

1 Càrrega global, regional i nacional de la malaltia renal crònica, 1990- 2017: una anàlisi sistemàtica per al Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, Rule AD. S'ha de canviar la definició d'ERC per incloure criteris de GFR adaptats a l'edat? SÍ. Ronyó Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "Should the definition of CKD be changed to include a age-adapted GFR criteria?": contra: l'avaluació i la gestió de CKD, no la definició, s'han d'adaptar a l'edat. Ronyó Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. La longitud dels telòmers com a indicador de l'envelliment biològic: l'efecte de gènere i la relació amb la pressió del pols i la velocitat de l'ona del pols. Hipertensió. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Associació entre la longitud dels telòmers i el risc de càncer i malalties no neoplàsiques: un estudi d'aleatorització mendeliana. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA, et al. L'anàlisi d'associació a tot el genoma en humans vincula el metabolisme dels nucleòtids a la longitud dels telòmers de leucòcits. Am J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, et al. Escurçament de la longitud dels telòmers i malaltia d'Alzheimer: un estudi d'aleatorització mendeliana. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Longitud dels telòmers i progressió de la nefropatia diabètica en pacients amb diabetis tipus 1. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Associació de la longitud relativa dels telòmers amb la progressió de la malaltia renal crònica en dues cohorts: modificació de l'efecte pel tabaquisme i la diabetis. Ciència Rep. 2015;5:11887.