Una anàlisi secundària de l'estudi internacional de Belimumab en l'assaig de nefritis lúpica va examinar els efectes de Belimumab sobre els resultats renals i la preservació de la funció renal en pacients amb nefritis lúpica

Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Fons

Hem realitzat una anàlisi post hoc delBelimumabEstudi internacional aLupusNefritis(FELICITAT-lupus nefritis), un assaig de Fase 3, multinacional, doble cec, 104-setmanes, en què 448 pacients amblupusnefritisvan ser aleatoritzats per rebre per via intravenosabelimumab10 mg/kg o placebo amb teràpia estàndard (ciclofosfamida/azatioprina o micofenolat de mofetil). Afegirbelimumabes va trobar que era més eficaç per millorar l'eficàcia primària deronyóresposta i completaronyóresposta en pacients amb proliferaciólupusnefritisi una relació base proteïna/creatinina d'orina inferior a 3 g/g. No obstant això, no es va observar cap millora en elronyóresposta ambbelimumabtractament en pacients amblupusnefritisi dipòsits subepitelials o amb una relació proteïna/creatinina de referència de 3 g/g o més.Belimumabva reduir significativament el risc deronyó-fets relacionats o mort ilupusnefritisflama en la població total.Belimumabva reduir el risc d'una disminució sostinguda del 30 per cent o del 40 per cent de la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) en comparació amb el tractament estàndard sol i va atenuar la taxa anual de disminució de l'eGFR en pacients que van romandre a l'estudi. Així, les nostres dades suggereixen que l'addició debelimumaba la teràpia estàndard podria atenuar el risc delupusnefritisflare i eGFR disminueixen en un ampli espectre de pacients amblupusnefritis.

Lupusnefritisés una de les manifestacions orgàniques més greus desistèmicalupuseritematós.1 La ciclofosfamida (CYC), l'azatioprina (AZA) i el micofenolat mofetil (MMF) s'utilitzen habitualment com a teràpies estàndard (ST) juntament amb els glucocorticoides per al tractament delupusnefritis,1,2 peròronyóles taxes de resposta segueixen sent baixes.3 Fins al 25% dels pacients que aconsegueixen la remissió tenen un brot en un termini de 3 a 4 anys,4,5 i fins a un 30% dels pacients progressen fins a la fase final.ronyómalaltia (ESKD) i requereixenronyóteràpia substitutiva dins dels 10 a 15 anys des del diagnòstic.6,7

Belimumabés un anticòs monoclonal IgG1l humà recombinant que inhibeix l'estimulador de limfòcits B (BLyS) i està aprovat per a pacients de 5 anys o més amb autoanticossos actius positiussistèmicalupuseritematós.8 Atendre les necessitats no cobertes en pacients amblupusnefritis, elBelimumabEstudi internacional aLupusNefritis(FELICITAT-lupusnefritis) es va dur a terme per determinar si l'addició debelimumabmillora als règims immunosupressors estàndardronyóresultats en comparació amb ST més placebo. Els resultats de BLISS-lupusnefritiss'han informat recentment9 i s'han donat suportbelimumabaprovació per al tractament d'adults amb actiulupusnefritisals Estats Units i a la Unió Europea.8

FELICITAT-lupusnefritisva ser el primer assaig controlat aleatoritzat de fase 3 amb èxit en pacients amblupusnefritismostrar superiorronyóresultats i un perfil de seguretat similar després de l'addició d'un nou fàrmac biològic a ST. El disseny de l'assaig tenia moltes característiques úniques, inclòs un règim ST escollit per l'investigador principal de cada lloc; un programa de manteniment i reducció de glucocorticoides molt estricte; 2-any de durada; criteris finals únics per a l'avaluació deronyóresposta; i avaluació deronyó-esdeveniments relacionats amb la progressió a llarg terminironyófracàs a més de BLISS-lupusnefritis, s'estan avaluant altres teràpies noveslupusnefritistractament. Malgrat aquests darrers avenços positius, la qüestió continua sent quina efectivitat seran les teràpies emergents indiferents a les subpoblacions de pacients amblupusnefritisi en la conservació a llarg terminironyófunció. Tenint en compte el nombre considerable de pacients que progressen a ESKD,7,10, aquesta és una preocupació especialment important. Per investigar aquesta qüestióbelimumab, anàlisis secundàries i exploratòries de BLISS-lupusnefritises van realitzar, centrant-se en els criteris d'eficàcia primaris i secundaris en diferents subgrups i en altresronyóresultats directament rellevants a llarg terminironyósalut i supervivència. Els resultats d'aquestes anàlisis es mostren aquí.

Cistanchepot millorarronyófuncions

MÈTODES

Disseny de l'estudi, entorn i població

FELICITAT-lupusnefritis(Estudi GlaxoSmithKline 114054; identificador de ClinicalTrials.gov NCT01639339) va ser un assaig de fase 3, multinacional, multicèntric, aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo, 104-setmana dissenyat per avaluar l'eficàcia i la seguretat debelimumabmés ST (CYC/AZA o MMF) en pacients adults amb actiulupusnefritis. S'han publicat mètodes complets.9

L'estudi es va dur a terme entre juliol de 2012 i juliol de 2019 i va assignar aleatoriament 448 pacients de 107 llocs de 21 països. Els pacients elegibles tenien 18 anys o més amb autoanticossos positiussistèmicalupuseritematóssegons els criteris de classificació actualitzats de l'American College of Rheumatology.11 A més, els pacients tenien una relació proteïna/creatinina d'orina (uPCR) d'1 i la International Society of Nephrology i la Renal Pathology Society 2003-2003 definien12 classe III o IV.lupusnefritisamb o sense coexistència de classe Vlupusnefritiso pura classe Vlupusnefritisdins dels 6 mesos abans o durant el cribratge. Només es van incloure pacients amb mostres de biòpsia que mostraven lesions actives o lesions actives i cròniques. Els criteris d'exclusió clau van ser la diàlisi o la teràpia dirigida a cèl·lules B (incloent-hibelimumab) durant l'any anterior, recepció de la teràpia d'inducció de CYC dins dels 3 mesos anteriors a l'inici de l'assaig, fracassos anteriors de la teràpia d'inducció de MMF i CYC i una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) de<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Els pacients eren lliures de retirar-se del tractament en qualsevol moment durant l'estudi. Cal destacar que, fins i tot si el tractament es va suspendre prematurament, es va animar als pacients a romandre en l'estudi i continuar amb les avaluacions fins a la setmana 104.

Aleatorització i intervencions Els pacients van ser aleatoritzats (1:1) per rebrebelimumab10 mg/kg iv o placebo com a complement a ST, estratificat per règim d'inducció i raça. El tractament es va administrar els dies 1 (basal), 15 i 29 i cada 28 dies després fins a la setmana 100, amb avaluacions finals a la setmana 104. Dins dels 60 dies abans de l'aleatorització, els pacients van iniciar una teràpia d'inducció estàndard de CYC seguida de manteniment amb AZA, o inducció i manteniment amb MMF, segons l'elecció de l'investigador. Els glucocorticoides en dosis altes es van administrar com a part del règim d'inducció, però s'havien de reduir a 10 mg/dia a la setmana 24. El tractament de rescat a dosis baixes a curt termini es va permetre fins a la setmana 76 per altres motius.lupusnefritis, i no es va permetre cap augment de la dosi de glucocorticoides entre la setmana 76 i la setmana 104.

Resultats i subgrups d'estudi

L'objectiu principal de BLISS-lupusnefritisva ser la resposta renal d'eficàcia primària (PERR) a la setmana 104. Els criteris secundaris clau van incloure la resposta renal completa (CRR) a la setmana 104, el PERR a la setmana 52 i el temps fins aronyó- Esdeveniment relacionat o mort.

Les anàlisis secundàries i post hoc informades aquí van investigar PERR, CRR i el temps finsronyó- Esdeveniment relacionat o mort en subgrups d'estudi, juntament amb els següents resultats predictius a llarg terminironyósalut i supervivència: temps per primerlupusnefritisflare, temps fins a una disminució confirmada del 30 per cent o del 40 per cent de l'eGFR, una disminució sostinguda del 30 per cent i el 40 per cent de l'eGFR i el pendent d'eGFR, que es va realitzar a la població i subgrups globals d'estudi.

Subgrups d'estudi inclososlupusnefritisclasse histològica (classe III o IV, classe III + V o IV V i classe V pura), règim ST (CYC/AZA o MMF) i nivell de proteinúria basal definit pel llindar de proteinúria del rang nefròtic (uPCR de 3 g/g o<3>

Mesures de punt final

La proteinúria es va mesurar mitjançant uPCR i l'eGFR es va mesurar mitjançant la fórmula Modification of Diet in Renal Disease.13 Els pacients que van assolir el PERR tenien un uPCR de 0,7 g/g amb un eGFR no menys del 20 per cent per sota del preflare. valor de 60 ml/min per 1,73 m2 de superfície corporal i no va rebre teràpia de rescat que va provocar un fracàs del tractament. Els pacients que van assolir la CRR tenien un uPCR de<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

És hora deronyó- Es va definir un esdeveniment o mort relacionat com el temps des de la línia de base fins a l'aparició d'un dels següents: ESKD, duplicació de la creatinina sèrica, augment de la proteinúria i/o alteració.ronyófunció, ronyófracàs del tractament relacionat amb la malaltia o mort per qualsevol causa.

lupusnefritisEls brots es van avaluar a partir de la setmana 24, quan tots els pacients havien completat la teràpia d'inducció i van reduir els glucocorticoides a 10 mg/d.lupusnefritisLes bengales es van definir com (i) deterioradesronyófunció(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) i/o motlles cel·lulars (glòbuls vermells, glòbuls blancs en absència d'infecció, o tots dos), (ii) augment de la proteinúria en comparació amb la setmana 24, o (iii) fracàs del tractament a causa deronyódisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1 si la setmana 24 era uPCR<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. Anàlisi de subgrupslupusnefritisTambé es van realitzar erupcions en pacients que van assolir PERR a la setmana 24 i pacients amb uPCR de la setmana 24 0,5 g/g. L'anàlisi va incloure només pacients que estaven en tractament a la setmana 24.

El temps per confirmar la disminució de l'eGFR del 30% i del 40% es va mesurar des del dia 1 i es va analitzar utilitzant només les dades del tractament o totes les dades. La primera anàlisi va incloure totes les mesures d'eGFR obtingudes mentre els pacients rebien tractament ("en tractament"), en què les dades dels pacients que van suspendre el tractamentbelimumabo el placebo o la retirada de l'estudi es van censurar des del primer punt de interrupció del tractament o de retirada de l'estudi. La segona anàlisi va incloure totes les mesures d'eGFR obtingudes mentre els pacients van romandre inscrits a l'estudi (a l'estudi), fins i tot si van suspendre prematuramentbelimumabo placebo, amb la retirada de l'estudi que condueix a la censura a partir d'aquest moment.

La disminució sostinguda del 30 per cent i el 40 per cent de l'eGFR es va definir com una disminució del 30 per cent i del 40 per cent de l'eGFR des de la línia de base abans de la retirada i es va confirmar pels últims 2 valors d'eGFR de l'estudi. La taxa anual de disminució de l'eGFR es va avaluar com un pendent crònic des de la setmana 24 per tenir en compte els efectes aguts de lalupusnefritisteràpia de flare i inducció activadaronyófuncióa principis de l'estudi.14 Igual que el moment de confirmar la disminució del FGe, aquesta anàlisi es va realitzar utilitzant tant les dades del tractament com les de l'estudi, però similar a leslupusnefritisanàlisi de flares, només va incloure pacients que van romandre en tractament a la setmana 24.

Cistanchebeneficisronyó

Anàlisi estadística

Els criteris d'eficàcia es van analitzar mitjançant la població modificada per intenció de tractar que incloïa 223 pacients a cada grup de tractament. Dos pacients de la població aleatòria total (n ¼ 448) van ser exclosos de la població modificada per intenció de tractar a causa de problemes de compliment al lloc de recerca.

En general, els models estadístics controlats per a la raça (ascendència africana negra versus ascendència africana no negra), règim d'inducció (CYC vs. MMF), uPCR inicial i eGFR inicial. En la derivació de PERR i CRR, el tractament (belimumabo placebo) la interrupció, la retirada de l'estudi o el fracàs del tractament es van imputar com a "sense resposta". En la derivació del temps aronyó- Esdeveniment o mort relacionats, les dades es van censurar després de la interrupció del tractament, la retirada de l'estudi o el fracàs del tractament no relacionat amb unronyóesdeveniment.

El PERR i el CRR es van analitzar mitjançant models de regressió logística (les anàlisis dels subgrups de proteinúria de referència es van fer post hoc). El temps fins a l'esdeveniment o la mort relacionats amb els renals es va analitzar mitjançant un model de regressió de riscos proporcionals de Cox (les anàlisis de subgrups van ser post hoc, excepte l'anàlisi segons el règim d'inducció, que es va especificar prèviament al protocol d'estudi).

El punt final post hoc del temps al primerlupusnefritisEs va analitzar la flamarada de la setmana 24 mitjançant un model de riscos proporcionals de Cox ajustat per règim d'inducció, raça, uPCR de la setmana 24 i eGFR de la setmana 24.

La taxa anual de disminució de l'eGFR a partir de la setmana 24 (anàlisi post hoc) es va estimar a partir d'un model mixt lineal format per un grup de tractament (belimumabvs. placebo), visita d'anàlisi (setmana d'estudi) i la seva interacció, així com intercepció aleatòria i pendent a nivell de pacient. L'estructura de covariància per a la intercepció aleatòria i el pendent era desestructurada i heterogènia per als grups de tractament.

Els punts finals post hoc del temps fins al 30 per cent i el 40 per cent de disminució de l'eGFR des de la línia de base es van analitzar amb models de riscos proporcionals de Cox ajustats per règim d'inducció, raça, uPCR inicial i eGFR inicial. Es va analitzar una disminució sostinguda del 30% i del 40% de l'eGFR (anàlisi post hoc) mitjançant models de regressió logística amb les covariables següents: grup de tractament, règim d'inducció, raça, uPCR inicial i eGFR inicial.

Les anàlisis diferents de PERR, CRR i el temps fins a la mort o l'esdeveniment relacionat amb els renals, tal com s'especifica anteriorment, van ser post hoc i els resultats només s'han de considerar de caràcter descriptiu. A més, l'estudi no tenia la capacitat d'investigar subgrups i, per tant, qualsevol anàlisi per subgrup s'hauria de considerar descriptiva.

EXTRACTE DE CISTANCHE: TRACTAMENT DE MALALTIES RENOLÓS

RESULTATS

Estudi de població

Les característiques de referència del BLISS-lupusnefritisLa població d'intenció de tractar modificada es va informar anteriorment 9 i es resumeix a la taula 1. Més de la meitat dels pacients (258 [57,8 per cent ]) tenien classe III o IV.lupusnefritis, 116 (26.0 per cent ) tenien classe III V o classe IV þ Vlupusnefritis, i 3,22 g/g en pacients amb classe V puralupus nefritis. Un total de 183 (41.0 per cent) pacients tenien una uPCR de 3 g/g a l'inici. El FGe mitjà va ser de 100,5 40,2 ml/min per 1,73 m2. classe III + V o classe IV + Vlupusnefritis, i 72 (16,1 per cent) tenien classe V puralupusnefritis. La majoria dels pacients (82,5 per cent, n ¼ 368) van iniciar la teràpia d'inducció dins de les 4 setmanes posteriors a l'aleatorització, amb més de la meitat (57,6 per cent, n ¼ 257) la van iniciar dins de les 2 setmanes del dia 1. Més pacients van rebre teràpia d'inducció amb MMF que amb CYC (328 [73,5 per cent] vs. 118 [26,5 per cent], respectivament). La uPCR inicial mitjana va ser de 3,38 g/g en pacients amb classe III o IVlupus nefritis, 3,42 g/g en pacients amb classe III + V o classe IV + Vlupus nefritis, i 3,22 g/g en pacients amb classe V puralupusnefritis. Un total de 183 (41.0 per cent) pacients tenien una uPCR de 3 g/g a la línia de base. El FGe mitjà va ser de 100,5 40,2 ml/min per 1,73 m 2. Dels 446 pacients de la població modificada per intenció de tractar, 278 (62,3 per cent) van completar el tractament d'investigació fins a l'última dosi programada. a la setmana 100 (146 [65,5 per cent] i 132 [59,2 per cent] pacients aleatoritzats abelimumabi placebo, respectivament) (figura suplementària S1). Incloent els pacients que van suspendre el tractament prematurament, 355 pacients (79,6 per cent) van completar l'estudi (186 [83,4 per cent] i 169 [75,8 per cent] en elbelimumabi grups placebo, respectivament; Figura suplementària S1).

Efecte debelimumabactivatronyóresposta de la classe histològica de la nefritis lúpica

S'han publicat els resultats de PERR i CRR a la setmana 104 en la població global d'estudi i en subgrups per règims de ST.9 Perquè BLISS-lupusnefritispacients inscrits amb formes proliferatives i membranoses delupusnefritis, inclosa la classe pura Vlupusnefritis, es va realitzar una anàlisi de subgrups per avaluar si la resposta a la teràpia difereix per histològicalupus nefritisclasse. Aquestes dades suggereixen que l'augment global de PERR i CRR després de l'addició debelimumabes va deure principalment a pacients amb un component histològic proliferatiu (figura 1). No es va observar cap diferència de tractament per PERR o CRR en pacients amb classe V puralupusnefritis. Com que es tractava d'un subgrup petit, és difícil treure conclusions definitives sobre l'eficàcia.

Efecte debelimumaba temps perronyó-esdeveniment relacionat o mort ilupusnefritisbengales

En general, el risc de tenir unronyó-esdeveniment relacionat o mort durant BLISS-lupusnefritises va reduir significativamentbelimumabtractament.9Ronyó-Els esdeveniments relacionats van ser principalment augments de la proteinúria, disminucions deronyófunció, o tots dos oronyó-falla terapèutica relacionada.9 Quan s'analitza per règim ST ilupusnefritisclasse, els resultats eren direccionalment coherents amb els resultats generals de la població, cosa que suggereix efectes positius debelimumaba cada subgrup (figura 2).

FELICITAT-lupusnefritishad a treatment duration of >2 anys, presentant l'oportunitat d'avaluar els efectes debelimumaba lalupusnefritisflamarada. Durant els darrers 18 mesos de l'estudi, 28 de 194 (14,4 per cent ) i 51 de 196 (26,0 per cent ) pacients van tenir almenys 1lupusnefritisflares mentre rebeu belimumab o placebo, respectivament.Belimumabreduït el risc d'unlupusnefritisaugment del 55 per cent en relació amb el placebo (índex de risc [interval de confiança del 95 per cent] 0,45 [0,28–0,72]; P ¼ 0},0008 ) (Figura 3). S'exclou el fracàs del tractament a causa deronyóingesta relacionada amb la malaltia de medicaments prohibits de lalupusnefritisdefinició de brots (24 pacients menys tenen brots),belimumabreduït el risc d'alupusnefritisaugment en qualsevol moment en relació amb el placebo en un 59 per cent (índex de risc [interval de confiança del 95 per cent] 0,41 [0,23–0,73]; P ¼ {{8} }.0023). D'acord amb el conjunt de la població, una reducció del risc de alupusnefritisflama ambbelimumabva ser evident en els dos grups ST i en totslupusnefritisclasses (figura 4). Tendències similars afavorintbelimumabes van observar en pacients que van aconseguir PERR o uPCR 0.5 g/g a la setmana 24 (taula complementària S1).

Efecte debelimumabactivatronyófuncióEl pendent de l'eGFR es va avaluar entre la setmana 24 i la setmana 104 (taula 2). La taxa anual de caiguda de l'eGFR semblava ser menor albelimumab-grup tractat que en el grup placebo tant en les anàlisis durant el tractament com en l'estudi (taula 2).

Tant en les anàlisis durant el tractament com en l'estudi,belimumabva reduir el risc de tenir una disminució del 30% i del 40% de l'eGFR durant 104 setmanes en relació amb el placebo (taula 3). La disminució sostinguda del 30 per cent i el 40 per cent de l'eGFR (com es va confirmar per les 2 últimes mesures observades d'eGFR) es va informar amb menys freqüència ambbelimumabtractament respecte al placebo (taula 4). Aquests llindars d'eGFR es consideren predictors de futurronyóinsuficiència o fracàs.15

Efecte de la proteinúria basal sobre l'eficàcia debelimumab

Com que el nivell de proteinúria a l'exclamació pot afectar la rapidesa i la integritat de laronyóresposta enlupusnefritisEs van realitzar anàlisis entre 16 i 18 en subgrups de pacients amb uPCR inicial < 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" i="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183).="" els="" efectes="">belimumabafavorir el PERR i el CRR van ser impulsats per la resposta en pacients amb uPCR inicial <3 g/g="" (figura="" 5).="" no="" es="" van="" observar="" diferències="">belimumabi placebo en PERR i CRR en pacients amb proteinúria basal més alta (3 g/g). Els resultats de l'època aronyó-L'anàlisi d'esdeveniments o morts relacionats entre els subgrups de proteïnúria inicial va ser coherent amb els resultats de la població general, cosa que suggereix efectes positius debelimumabtractament sobre la reducció del risc deronyó-esdeveniments relacionats o mort en pacients amb nivells basals de proteinúria tant baixos com alts (figura 6).Ronyó-Els esdeveniments relacionats es van produir principalment per l'augment de la proteinúria, disminucióronyófunció, oronyófracàs del tractament relacionat amb la malaltia (taula complementària S2).

Per entendre millor els efectes debelimumabactivatronyófuncióen pacients amb diferents nivells de proteïnúria, vam reanalitzar les pendents d'eGFR i el temps fins a una disminució del 30 o 40 per cent de l'eGFR per nivell inicial de proteinúria. Aquestes dades suggereixen que el risc d'aconseguir una disminució del 30 per cent o del 40 per cent de l'eGFR en qualsevol moment durant l'estudi es va reduir en pacients tractats ambbelimumabper a nivells de proteinúria basals alts i baixos, amb una major magnitud de reducció del risc observada en pacients amb proteinúria inicial baixa (taula complementària S3). Per al pendent d'eGFR de la setmana 24 a la setmana 104, aquestes dades suggereixen quebelimumabva reduir la taxa de disminució anual de l'eGFR per als dos grups de nivell de proteïnúria inicial a l'anàlisi durant el tractament (taula complementària S4). A l'anàlisi de l'estudi, no s'ha observat cap beneficibelimumaben pacients amb proteinúria basal (uPCR de 3 g/g; taula suplementària S4). la diferència en l'exposició abelimumabentre pacients amb proteinúria alta i baixa a l'inici (dades no mostrades). Tot i que pot semblar plausible que una exposició més baixa en l'etapa inicial del tractament pugui afectar negativament l'eficàcia, les anàlisis de resposta a l'exposició no van proporcionar cap evidència que l'augment precoçbelimumabl'exposició canviaria els resultats d'eficàcia en pacients amb proteinúria de rang nefròtic (dades no mostrades).

CISTANCHE I EXTRACT DE CISTANCHE NOTREIXEN ELS RONLONS I PREVENEN LA LESSION RENOLÓS

DISCUSSIÓ

Un objectiu clau de la gestió delupusnefritisés la preservació deronyófunciói es pot aconseguir controlant l'activitat de la malaltia i prevenintlupusnefritisbengales.2,19 BLISS-lupusnefritisdemostrat que afegintbelimumaba ST ha millorat significativamentronyórespostes (PERR i CRR) en comparació amb ST només, però no va augmentar els esdeveniments adversos.9 Vam realitzar una anàlisi post hoc de BLISS-lupusnefritisi va trobar que el risc d'alupusnefritisla flamarada amb el temps va disminuir en pacients amb ST plusbelimumabversus ST només. A més, es van observar efectes positius sobre substituts validats de la progressió de l'ESKDbelimumab- pacients tractats. Tot i que l'eGFR va disminuir en pacients tractats amb belimumab més ST i ST sols, els tractats ambbelimumabtendeix a perdre eGFR més lentament. La magnitud de la diferència observada en la disminució de l'eGFR seria suficient per retardar la progressió a l'ESKD.14 A més, el risc de tenir una disminució del 30 per cent o el 40 per cent de l'eGFR era més gran en pacients tractats només amb ST que en pacients que també havien rebutbelimumab; a més, més pacients tractats només amb ST van mantenir aquesta disminució del 30% al 40% de l'eGFR en comparació ambbelimumab- pacients tractats fins al final de la participació en l'estudi. La disminució sostinguda del 30 per cent o del 40 per cent de l'eGFR durant 2 o 3 anys de seguiment es correlaciona fortament amb el desenvolupament d'ESKD i s'accepta com un punt final substitut per a assaigs clínics en crònics.ronyómalaltia.15 Aquestes dades demostren que afegintbelimumaba ST no només facilita el control de l'activitat de la malaltia sinó que també prevélupus nefritisbengales i poden ajudar a conservar-losronyófunció.

Conservació deronyófuncióperbelimumabEl tractament s'explica, en part, pels seus efectes saludables sobreronyóempitjorament i la taxa de alupusnefritisflamarada.lupusnefritisEls brots o l'activitat de la malaltia contínua, encara que siguin de baix grau, augmenten el risc de patir cròniquesronyómalaltia en pacients amblupusnefritisque pot progressar a ESKD.1,3,20,21 Com es mostra aquí,belimumabimpeditronyóempitjorament i manifestaciólupusnefritisbengales a travéslupusnefritisteràpies de fons,lupusnefritisclasses histològiques i nivells basals de proteinúria.

Les dades preliminars ho suggereixenbelimumabpoden tenir efectes antifibròtics directes que poden contribuir a la conservació deronyófunció. Un petit estudi en pacients amb esclerosi sistèmica va examinar l'expressió de la transcripció en biòpsies de pell de pacients que tenien millora clínica ambbelimumab.22 Belimumabvies regulades a la baixa relacionades amb la matriubelimumabpot atenuar la fibrosi.22 A més, en un model muri de fibrosi pulmonar induïda per bleomicina, la lesió pulmonar es va atenuar bloquejant o eliminant BLyS, l'objectiu debelimumab.23 En aquest model, la fibrosi pulmonar era dependent de la interleucina-17A, i l'expressió de la interleucina-17A es va millorar amb BLyS exògena.23 Aquestes dades són coherents amb el paper de BLyS en la fibrosi que es produeix durant en - lesió del teixit inflamatori. inhibició de BLyS perbelimumabpodria, per tant, bloquejar directament el desenvolupament de la fibrosi. Tot i que especulatiu, això pot traduir-se potencialment en prevenir o alentir la crònicaronyódany en pacients amblupusnefritistractat ambbelimumab.

El PERR i el CRR a la setmana 104 no van demostrar una diferència entre ST només versus ST plusbelimumaben pacients amb proteinúria basal de 3 g/g. Encara que elronyóliquidació debelimumabaugmenta en pacients amb proteinúria elevada,24 les anàlisis d'exposició-resposta a BLISS-lupusnefritisno va proporcionar cap prova que augmenti l'autoritzacióbelimumabal principi del tractament va ser responsable de la manca d'efecte del tractament sobre PERR i CRR. En canvi, aquestes anàlisis de subgrups post hoc del temps perronyóEls esdeveniments relacionats amb la mort o la disminució de l'eGFR ho van suggerirbelimumabpot reduir el risc deronyóprogressió de la malaltia independentment del nivell inicial de proteinúria.

Aquesta discordància entre PERR/CRR i els efectes beneficiosos aparents debelimumaba lalupusnefritisLa taxa de flare i l'eGFR en pacients amb diferents nivells inicials de proteinúria demostra algunes de les dificultats d'utilitzar punts finals basats en gran mesura en un llindar absolut de proteinúria en assaigs clínics perlupusnefritis.25 Un nivell de proteinúria de<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">lupusnefritisles proves van demostrar una bona durada a llarg terminironyóresultats si els pacients aconseguien un nivell de proteinúria de {{0}},7 a 0,8 g/dia després d'1 any de tractament.26–28 Fins i tot aquest tall de proteinúria més relaxat pot ser massa estricte. Tot i que assolir un nivell de proteinúria de #0,7 a 0,8 g/dia en 1 any va tenir un alt valor predictiu positiu per a la preservació deronyófunció, aquest llindar tenia un valor predictiu negatiu baix. Molts pacients que no es van adonar d'una disminució de la proteinúria fins a aquest nivell després d'1 any de tractament encara tenien una bona durada a llarg termini.ronyóresultats.26,27 Hi pot haver diverses raons per a això. Un tema potencialment important que no es considera generalment als assaigs clínics és la resolució de la immunitatronyóla lesió no sempre es reflecteix en la resolució de la proteinúria, i viceversa.29,30 Abordar aquest problema requeriria unaronyópunt final de la biòpsia o un biomarcador no invasiu validat d'histologia renal per avaluar si l'activitat histològica s'ha resolt. No obstant això, el manteniment deronyófunciósupera el nivell de proteinúria en importància en els resultats de les malalties glomerulars informats pels pacients.3

En un petit subgrup de pacients amb classe V puralupusnefritis, belimumabno va millorar les taxes de PERR o CRR en relació amb ST, tot i que el nivell de proteinúria basal en pacients amb classe V pura.lupusnefritisno era diferent de la dels amb proliferaciólupusnefritisamb o sense un component de classe V. La patogènesi de la classe Vlupusnefritisprobablement sigui diferent de la de la classe III o IV. La majoria dels assaigs fins ara han inclòs una població mixta de pacients amb proliferació o membranosalupusnefritis32,33 a causa de la necessitat pràctica d'una inscripció adequada d'assaigs, però també perquè s'han utilitzat immunosupressors inespecífics (MMF, AZA i CYC) per tractar tots elslupusnefritisclasses.34,35 Com a agents terapèutics més dirigits perlupusnefritisSi s'avaluen, pot ser raonable enriquir la inscripció d'assaigs amb pacients que tinguin més probabilitats de beneficiar-se dels nous agents. Això proporcionarà més informació sobre els mecanismes patògens delupusnefritisfenotips. És important destacar, i malgrat les consideracions que acabem de comentar, els efectes positius debelimumabtractament per reduir el risc deronyó-esdeveniments relacionats amb la mort i prevenció delupusnefritisbrots en pacients amb classe V puralupusnefritises van observar, d'acord amb els resultats d'altreslupusnefritisclasses.

Cal tenir en compte diverses limitacions d'aquestes anàlisis. FELICITAT-lupusnefritisno es va dissenyar per detectar diferències de tractament en els subgrups ni per als resultats que avaluen la disminucióronyófunció. Les mides de mostra més petites sovint no tenien prou poder per a la resolució definitiva de les preguntes plantejades. La majoria de les anàlisis es van realitzar post hoc i van ser de caràcter exploratori.lupusnefritises van realitzar anàlisis de pendent i eGFR per al subconjunt de pacients que van romandre

tractament a la setmana 24, que podria ser una font potencial de biaix, ja que les interrupcions durant els primers 6 mesos de tractament poden haver estat no aleatòries.

CISTANCHE ARRELS ENTERES

Conclusió

En conclusió, aquestes dades suggereixen que l'addició debelimumaba ST pot ser eficaç per preservar a llarg terminironyófuncióen pacients amblupus nefritis. Això probablement passa per diverses vies, amb prevenció deronyóempitjorament ilupusnefritisbengales d'indubtable importància. FELICITAT-lupusnefritisi aquesta anàlisi post hoc també posa de relleu la discordància entre la proteinúria i els punts finals substituts establerts perronyófallades, com ara una disminució del 30% al 40% de l'eGFR i el pendent d'eGFR.lupusnefritisés una crònicaronyómalaltia; per tant, conservació deronyófuncióen contraposició a aconseguir un nivell específic de proteinúria és l'objectiu principal de la teràpia. FELICITAT-lupusnefritisva demostrar que una disminució del 30% i del 40% de l'eGFR i un punt final de pendent d'eGFR pot ser factible durant un 2-anylupusnefritisassaig i podria ser considerat com un model per a l'avaluació de l'eficàcia en el futurlupusnefritisestudis.

REFERÈNCIES

La font és de Brad H. Rovin Division of Nephrology, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio, EUA, etc.