Una sinopsi sobre l'envelliment: teories, mecanismes i perspectives de futur, part 3

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

3. La interacció química

L'envelliment s'ha batejat com una guerra entre els processos químics i bioquímics (Clarke, 2003), encara que una descripció més precisa podria ser la d'un mecanisme d'engranatges complex i força interconnectat. Tanmateix, des d'aquesta perspectiva, l'envelliment és fonamentalment el resultat final de processos químics no desitjats, que produeixen productes secundaris espontanis del metabolisme normal, incloses espècies mutades, menys actives i potencialment tòxiques de lípids, proteïnes, ARN, ADN i petites espècies. molècules (Clarke, 2003). Per tant, els organismes aguanten fins al punt que poden minimitzar l'acumulació d'aquestes biomolècules modificades (Yin i Chen, 2005). Aquests processos de minimització es basen en reaccions mediades per enzims, que són la columna vertebral de les vies metabòliques implicades en la generació d'energia, la biosíntesi i la transducció del senyal (Vogel et al., 2004). Per tant, una optimització d'aquests processos podria, en teoria, fer la vida indefinida. El que sembla funcionar en contra de la bioquímica és la pròpia química. Tot i que els enzims poden actuar com a catalitzadors per accelerar aquestes reaccions, es fa difícil alentir-les i, en conseqüència, les reaccions secundaries continuen, donant lloc a l'acumulació de productes secundaris indesitjables (Clarke, 2003). Aquests productes no es limiten a molècules petites i inclouen biomolècules complexes, com ara proteïnes i àcids nucleics. Com que gairebé totes les biomolècules són termodinàmicament inestables (Ross i Subramanian, 1981), són susceptibles de patir una conversió no enzimàtica.Beneficis de salsa cistancheAquestes conversions poden afectar els processos bioquímics ordenats, que es troben al cor de les teories de l'envelliment basades en danys. Aquestes molècules modificades de vegades es poden reparar, tot i que aquests mecanismes rarament són 100 per cent efectius (Yin i Chen, 2005). La figura 7 il·lustra com es descriuen les vies de degradació espontània, reparació i substitució de proteïnes envellides (Clarke, 2003; Grimaud et al, 2001; Ruan et al., 2002; Schiene i Fischer, 2000). Com a exemple es descriuen les vies de degradació química espontània dels residus d'aspartil i asparaginil a les proteïnes, així com del mecanisme de reparació mediat per la metiltransferasa.

Feu clic aquí per saber-ne més

Si bé la comprensió dels mecanismes d'envelliment s'ha complicat que mai, sembla evident que fenòmens com l'estrès oxidatiu i els danys associats no són paral·lels a les alteracions observades durant l'envelliment ni correlacionats amb la màxima vida útil, a causa de l'existència d'aquestes reparacions i danys. mecanismes de defensa (Sohal et al., 2002). Són les alteracions restants després de la reparació les que poden definir l'extensió dels canvis relacionats amb l'edat, és a dir, les interaccions d'aquests amb altres biomolècules.dosificació de cistanche tubulosa redditAixò dóna lloc a processos força complexos i interconnectats, tal com es destaca a la Fig.9, que descriu les interaccions previstes i conegudes d'algunes de les molècules l'expressió de les quals canvia de manera més espectacular durant l'envelliment (vegeu la taula 1) i les espècies reactives d'oxigen més comunes.

4. Models de senescència: què canvia?

L'envelliment és intrínsecament complex i es caracteritza per nombrosos canvis que tenen lloc a diferents nivells de la jerarquia biològica. No hi ha proves clares sobre quins canvis moleculars, cel·lulars o fisiològics són els motors més importants del procés d'envelliment i/o com s'influeixen mútuament. Cada mecanisme tendeix a estar, almenys en part, recolzat per dades que indiquen que pot tenir un paper en el procés global. No obstant això, la magnitud d'un mecanisme aïllat sol ser modesta (Kirkwood, 2011). En conseqüència, aquests enfocaments tan limitats poden dificultar una apreciació completa de com interactuen els diferents components moleculars, cel·lulars i fisiològics entre ells. Un esforç important per evitar aquesta limitació ha estat el desenvolupament de l'Atles de l'envelliment digital (http://ageing-map.org), que té com a objectiu integrar la multiplicitat de canvis relacionats amb l'edat reportats en un recurs unificat i de lliure accés (Craig et al. al., 2015). En definitiva, l'objectiu d'un enfocament integrador serà la recopilació dels coneixements adquirits en una única representació de com es produeix el procés d'envelliment, idealment capaç de caracteritzar el fenotip a nivell sistèmic/organisme (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์Aquests enfocaments es basaran inevitablement en la identificació de gens fonamentals, vies bioquímiques i interaccions implicades en el procés d'envelliment, així com en l'estudi de malalties genètiques hereditàries que donen lloc a un envelliment prematur i experiments fisiològics dirigits a correlacionar la ingesta calòrica i la "velocitat" de l'envelliment. La biologia cel·lular i molecular tindrà un paper clau a l'hora de donar a conèixer les bases dels canvis que experimenten els organismes durant la senescència i la multitud de dades disponibles, especialment d'estudis d'alt rendiment (de Magalhaes et al..2009), es gestionaran mitjançant la biologia de sistemes. enfocaments, on el modelatge computacional i matemàtic podria contribuir decisivament a la comprensió del vell problema de l'envelliment (Hou et al., 2012). A les seccions següents, explorarem alguns dels canvis moleculars, fisiològics i patològics més notoris associats a l'envelliment, encara que n'hi ha molts més i aquesta descripció no podria deixar de ser odiosa.

Cistanche pot anti-envelliment

(1) Canvis moleculars

Aproximadament el 25-32 per cent de la variació global de la vida adulta es pot atribuir a la variació genètica, cosa que la converteix en una característica especialment important per a la supervivència a una edat avançada (Hjelmborg et al, 2006). Com a tal, hi ha hagut un esforç notable en l'elucidació dels mecanismes moleculars de la senescència, buscant "signatures" que es puguin associar definitivament amb el procés d'envelliment i molts estudis centrats en els gens han identificat gens l'expressió dels quals està alterada en cèl·lules senescents ( Zhang, 2007). La taula 1 destaca algunes de les troballes més expressives en els canvis relacionats amb l'edat a nivell molecular. Tanmateix, el que aquests estudis no demostren de manera inequívoca és si aquestes alteracions en l'expressió gènica són úniques i causants de la senescència o si són una mera conseqüència inespecífica del cessament de la proliferació cel·lular. A més d'aquesta complexitat, els estudis realitzats en models animals poden contribuir de manera molt limitada a la nostra comprensió de l'envelliment en humans, ja que les vies de senescència varien significativament entre cèl·lules de diferents espècies. Per exemple, els fibroblasts de ratolí expressen telomerasa i presenten telòmers molt llargs, a diferència dels fibroblasts humans (Greenberg et al, 1998; Kipling i Cooke, 1990). En cultiu, els fibroblasts de ratolí experimenten senescència, que és independent de l'escurçament dels telòmers (Banito i Lowe Scott, 2013; Sherr i DePinho, 2000). Dins de la mateixa espècie, les cèl·lules poden variar significativament en les seves vies de senescència (Zhang, 2007). Per exemple, els fibroblasts humans experimenten senescència després d'un nombre finit de divisions i s'ha demostrat que l'expressió de la telomerasa evita aquesta detenció (Yamashita et al., 2012). Tanmateix, les cèl·lules epitelials mamàries humanes arriben a un estat d'aturada del creixement no relacionat amb l'escurçament dels telòmers, però mediat per la proteïna suprimidora de tumors pl6 (Stampfer et al, 2013b). La importància de pl6 en l'aturada del creixement es va demostrar amb la immortalització d'aquestes cèl·lules mitjançant ARN de forquilla curta (shRNA) dirigit a pl6 (Stampfer et al., 2013a). Per tant, aquestes dades suggereixen fortament que hi ha múltiples vies cap a la senescència (Zhang, 2007). En aquesta era post-genoma, els enfocaments on-omics permeten la caracterització detallada i completa dels canvis moleculars durant l'envelliment (da Costa et al2016). serà possible vincular aquests canvis a processos cel·lulars i fisiològics (Craig et al, 2015). Tanmateix, cal assenyalar que diferents plataformes i/o metodologies mitjançant les quals s'avaluen aquests canvis moleculars sovint donen resultats dispars, i fins i tot nomenclatures diferents poden tenir un impacte en les conclusions finals (da Costa et al., 2016). En conseqüència, és de la màxima importància crear mètodes estandarditzats per a l'adquisició i anàlisi de dades i, malgrat molts intents (Kohl et al., 2014; Sun et al., 2014; Weis, 2005; Zheng et al, 2015), aquests fins ara no s'han implementat de manera universal. Els avenços tecnològics recents observats en la investigació permeten la mesura simultània de milions d'entitats bioquímiques (Zierer et al., 2015). Els estudis d'associació reduccionista han demostrat un alt grau de correlació entre les dades òmiques amb l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat, cada cop és més evident que les anàlisis integrades de xarxes i òmiques dirigides al procés d'envelliment a nivell de sistemes podrien proporcionar informació abans inabastable, és a dir, vies. implicats i interaccions amb factors i variables clau interns i externs (Valdes et al..2013; Van Assche et al.2015; Zierer et al., 2015).

Un altre aspecte clau de la investigació sobre l'òmica és que els paquets de programari i les bases de dades s'actualitzen contínuament i, per tant, els estudis no haurien d'acabar en una llista estable de proteïnes i gens, sinó que s'haurien de revisar periòdicament (Zhou et al., 2016). Els estudis inicials no només podrien beneficiar-se de la nova informació anotada, sinó que les dades brutes originals podrien incloure resultats valuosos i no informats anteriorment, com es desprèn dels estudis que revelen noves troballes de dades publicades anteriorment (Mann i Edsinger, 2014; Matic et al., 2012). . No obstant això, no existeixen directrius estàndard per a una reanàlisi tan exhaustiva, tot i que s'han desenvolupat alguns esforços cap a aquest objectiu (Zhou et al, 2016) i la implementació reeixida d'aquestes estratègies podria tenir descobriments clau per a la comprensió del mecanisme o mecanismes d'envelliment. .

(2) Canvis fisiològics

Els canvis fisiològics es produeixen amb l'envelliment en tots els sistemes d'òrgans. El gasto cardíac disminueix i la pressió arterial augmenta, sovint conduint a arteriosclerosi. Els canvis degeneratius es produeixen en múltiples articulacions i, combinats amb la pèrdua de massa muscular, el moviment es veu alterat en la gent gran (Boss i Seegmiller, 1981). En conseqüència, nombrosos estudis s'han centrat en els canvis fisiològics que es produeixen amb l'edat i, tot i que enumerar-ho tot seria un esforç hercúli, algunes de les obres més destacades s'enumeren breument a la taula 2.

No obstant això, cal considerar aquestes troballes amb un gra de sal. Per exemple, tot i que s'ha descrit que hi ha una correlació positiva entre l'atròfia de la capa hipodèrmica amb l'edat (Arking, 2006), cal subratllar que es tracta d'un canvi regional i sol afectar la cara i el dors de les mans, però no la cintura i/o les cuixes, que poden estar relacionades amb l'exposició. Un altre exemple és la creença una mica estesa que hi ha una pèrdua global de neurones amb l'edat. De fet, la diferència en el nombre total de neurones en la franja d'edat de 20-90 anys és inferior al 10% (Pakkenberg et al, 2003; Pannese, 2011), tot i que es produeixen algunes alteracions morfològiques, com ara una disminució significativa. en pèrdua de sinapsis (Mostany et al., 2013), desmielinització d'axons (Adamo, 2014) o pèrdua d'espines dendrítiques (Dickstein et al., 2013).

(3) Canvis patològics

Què hi ha en un nom? Contràriament al que es podria esperar, aquesta pregunta està més estretament relacionada amb els canvis patològics relacionats amb l'edat del que s'esperava. De fet, els canvis patològics no sempre s'identifiquen fàcilment i fàcilment i el que els distingeix dels canvis "normals" relacionats amb l'edat és, per tant, una mica esquivant. Per exemple, amb l'envelliment es produeixen canvis lleus en les funcions neurològiques, tot i que aquests no interfereixen substancialment amb les activitats quotidianes tret que intervingui la malaltia (Morris i McManus, 1991). Tanmateix, hi ha canvis macroscòpics en l'envelliment del cervell que s'observen gairebé universalment, com ara l'engrossiment de l'aracnoide, l'augment del volum ventricular i també s'han informat graus variables d'atròfia cortical i de la substància blanca (Donahue, 2012).

A més, algunes de les dades informades s'han de valorar críticament.quant cistanche prendrePer exemple, Banks et al. (2009) van informar d'una correlació positiva de la incidència de fractures de maluc amb l'edat entre les dones postmenopàusiques, tot i que això, segons la nostra opinió, no és sorprenent, tenint en compte que el moviment, la coordinació i el deteriorament visual augmenten significativament amb l'edat, inevitablement. provocant més caigudes i col·lisions, que, al seu torn, condueixen a fractures de maluc (a més d'altres fractures).

En conseqüència, la majoria dels canvis patològics relacionats amb l'edat no són el resultat de mesures individuals, sinó d'observació contínua i informes d'incidència en sèrie. A la taula 3, s'enumeren algunes d'aquestes incidències de canvis patològics relacionats amb l'edat.

(4) Canvis psicològics

Parlar de la psicologia de l'envelliment condueix inevitablement, encara que sigui molt lleugerament, a consideracions sociològiques (Tischler, 2013). Tot i que es poden realitzar anàlisis concretes, com ara mesures de dèficits cognitius i alteracions en els patrons de son, els canvis psicològics relacionats amb l'edat estan íntimament entrellaçats amb la dinàmica de l'estrès i els mecanismes d'afrontament durant l'envelliment. En altres paraules, com diu eloqüentment una connexió personal, "la gent gran ha d'aprendre a envellir". Les societats occidentals tendeixen a mostrar sentiments contradictoris cap a la gent gran. Tot i que s'aprecia generalment, hi ha una cultura pop orientada a la joventut, busquem preservar el nostre jo més jove, recorrent a una gran varietat de cremes promocionades per retardar l'edat i, quan ens imaginem persones grans, sovint pensem en persones que són físicament. i/o mentalment més lents i els programes de televisió fan poc per contradir aquests estereotips (Lee et al., 2007).què és un cistancheNo obstant això, hi ha alteracions definides que podem avaluar, com les observades en la neuroanatomia funcional que indueix alteracions en la producció de la parla oberta (Soros et al., 2011)? A la taula 4, s'enumeren algunes d'aquestes variacions quantificables.

5. Teràpies per a l'envelliment: curar l'envelliment o morir intentant-ho?

L'envelliment és una malaltia? L'envelliment és un procés caracteritzat per nombroses patologies, la suma de les quals condueix inevitablement a la mort i la seva biologia per pèrdua de l'homeòstasi i l'acumulació de danys moleculars (Vijg i de Grey, 2014). Tanmateix, si la malaltia es defineix com un trastorn o anormalitat de l'estructura o la funció (Scully, 2004), l'envelliment no és una malaltia, ja que tothom la pateix, encara que l'envelliment i la malaltia sovint es superposen. Per tant, la pregunta es desplaça cap a si hem de curar l'envelliment? Les opinions divergeixen (p. ex., (Aledo i Blanco, 2015; Anton et al, 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig i de Grey, 2014)), i les pors descrites habitualment inclouen la preocupació per la superpoblació i la desigualtat, el col·lapse econòmic per l'assistència sanitària i la idea que l'envelliment és natural i no s'ha de manipular (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Els defensors de la investigació sobre l'extensió de la vida afirmen que curar l'envelliment no és científicament poc plausible i que aviat podrem arribar a la "velocitat d'escapament de la longevitat" (de Grey, 2004), una etapa del progrés mèdic que provocarà retardar la degeneració i la mort relacionades amb l'envelliment. fins al punt que hi ha temps per dur a terme investigacions que cerquin teràpies més efectives més endavant (Vijg i de Grey, 2014) i qüestionar les alarmes suscitades per altres observant les prediccions fallides de Malthus sobre els desastres per superpoblació (Sethe i de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Independentment d'on es trobi pel que fa a la recerca d'una vida cada cop més llarga, no hi ha desacord sobre la necessitat de lluitar contra les malalties i comorbiditats relacionades amb l'edat (Longo et al, 2015). No obstant això, en última instància, trobar una "cura" per a l'envelliment és sens dubte una qüestió de creença personal. Tal com es detalla en els paràgrafs següents, els avenços tecnològics que tenen com a objectiu explícit la cura de l'envelliment, de la mateixa manera que curaríem una malaltia, són essencialment inexistents, tot i que s'estan fent grans esforços per allargar una vida saludable, hi estem d'acord. o no. No obstant això, la investigació està molt en els seus inicis i el camí cap a la longevitat encara és llarg. A més, tenint en compte la naturalesa multifactorial del procés d'envelliment, no és probable que hi hagi una bala de plata per a l'envelliment.

Aquest article està extret del manuscrit Aging Res Rev. Author; disponible a PMC el 7 de juny de 2018.