Les intervencions contra l'envelliment afecten la variabilitat de la vida útil en el sexe, la tensió, la dieta i la moda dependent de drogues

Contacte:jerry.he@wecistanche.com

Andrzej Bartke1, Tracy R. Evans2 i CJM Musters3

1Departament de Medicina Interna, Geriatria Research, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, IL 62794, EUA

2Illinois State Museum Research and Collections Center, Springfield, Illinois 62703, EUA

3Institut de Ciències Ambientals, Universitat de Leiden, Leiden 2333 CC, Països Baixos

Correspondence to: Andrzej Bartke; email: abartke@siumed.edu

Paraules clau: longevitat, variància, hormona del creixement, rapamicina, acarbosa, 17 alfa estradiol, restricció calòrica, ratolins

Rebut: 5 de febrer de 2019 Acceptat: 12 de juny de 2019 Publicat: 24 de juny de 2019

Copyright: Bartke et al. Aquest és un article d'accés obert distribuït sota els termes de la llicència de reconeixement de Creative Commons (CC BY 3.0), que permet l'ús, la distribució i la reproducció sense restriccions en qualsevol mitjà, sempre que s'acreditin l'autor i la font originals. .

Cistanche té un efecte anti-envelliment

RESUM

Recentment s'ha informat que els factors socioeconòmics relacionats amb les diferències en l'esperança de vida humana s'associen amb diferències en la variació de l'edat a la mort. Per determinar sianti edatles intervencions també alteren la variància de la longevitat, hem analitzat dades de ratolins sotmesos a tractament amb fàrmacs que afecten l'envelliment o a la restricció calòrica i de ratolins mutants de llarga vida. Es va trobar que la relació dels canvis en la longevitat i la variació de la longevitat depenia del sexe i del tractament i, aparentment, també de la tensió. Augment de la longevitat dels ratolins mascles tractats amb eficaçanti edatEls fàrmacs van anar acompanyats d'una reducció de la variació de l'edat a la mort i d'una aparent reducció de la mortalitat primerenca. L'extensió de la vida induïda per mutacions relacionades amb l'hormona del creixement i la restricció calòrica va tendir a augmentar la variació de la longevitat només en les dones. Arribem a la conclusió que l'impacte deanti edatLes intervencions sobre la variació de l'edat a la mort i la distribució de la vida individual en ratolins de laboratori depenen del tractament i són sexualment dimòrfiques.

INTRODUCCIÓ

En els estudis sobre l'envelliment, els canvis en la durada de la vida s'analitzen normalment comparant la longevitat mitjana (mitjana) o mitjana. Sovint, també es considera alguna estimació de la longevitat màxima. Tot i que els valors de les desviacions estàndard o els errors estàndard de la mitjana s'informa de manera rutinària, la distribució de l'edat individual a la mort rarament s'analitza o es discuteix. Això contrasta amb l'interès recent per analitzar la distribució de biomarcadors de l'envelliment mitjançant la mesura estadística de la distància [1] per estimar el nivell de desregulació fisiològica i relacionar-lo amb la resiliència i la robustesa durant l'envelliment [2].

En una publicació recent basada en una anàlisi de dades demogràfiques, Van Raalte i els seus col·legues van informar que l'estatus socioeconòmic influeix no només en la longevitat mitjana sinó també en la variabilitat de la vida humana [3]. Utilitzant un exemple de dones finlandeses, aquests investigadors van demostrar que la reducció de la longevitat mitjana de les persones menys educades i menys benestants s'associa amb una major variabilitat de la vida útil. La relació inversa de l'esperança de vida i la variació de la vida útil també es va observar en altres poblacions humanes [3]. La implicació pràctica d'aquestes troballes és que tant per als individus com per als sistemes sanitaris és més difícil predir l'edat a la mort de les persones menys privilegiades que no pas per als estrats més privilegiats o per a tota la població.

A causa de la importància potencial d'aquesta relació per a l'anàlisi de dades de mortalitat i biomarcadors fisiològics en estudis sobre l'envelliment, així com per a diverses consideracions de salut pública, vam pensar que seria

Taula 1. Estimacions dels coeficients de regressió de la línia ajustada de longevitat en funció de la variància, la sessió i la curtosi.

A cada grup de prova, la longevitat es mesura com a edat mitjana a la mort, la variància com a desviació absoluta mitjana (MAD) de l'edat a la mort, l'assomnia com a asimetria de l'edat a la mort i la curtosi com a curtosi de l'edat a la mort. L'estimació, l'error estàndard (SE) i el valor t provenen de models lineals mixtos amb el lloc de recerca com a variable d'efecte aleatori. El ² i el valor p provenen d'una prova de relació de versemblança (LRT) on el model amb la variable independent es compara amb el model sense aquesta variable.

seria d'interès determinar si les intervencions conegudes per ampliar la longevitat mitjana (o la mitjana i la màxima) dels animals d'experimentació tenen algun efecte sobre la variabilitat de la vida útil. Vam plantejar la hipòtesi que l'extensió de la longevitat per mitjans genètics, dietètics o farmacològics condueix a una reducció de la variabilitat de la vida útil. Tanmateix, la inspecció de les dades del Programa de proves d'intervencions de l'envelliment (ITP) [4] i dels nostres estudis sobre les interaccions dels gens de la longevitat murins amb la restricció calòrica (CR) [5-7] va indicar que els canvis recíprocs de la longevitat i la seva variabilitat no s'observa constantment. Això va suggerir que probablement caldria rebutjar la nostra hipòtesi i plantejar una nova pregunta, a saber, quins factors influeixen en la variabilitat de la vida útil. Aquí informem els resultats d'un estudi destinat a analitzar els efectes del sexe, la tensió, les intervencions que prolonguen la vida i les seves interaccions sobre la variació de la vida útil.

RESULTATS

Quan la longevitat dels ratolins del conjunt de dades ITP es va correlacionar amb la variància de la longevitat, es va observar una forta disminució de la variància amb l'augment de la longevitat. La asimetria també va disminuir, mentre que la curtosi, és a dir, la no planitud, va augmentar (taula 1). Tanmateix, quan s'incloïa el gènere en aquestes relacions, vam trobar que afectava molt els resultats (Fig. 1; Taula 2).

La troballa més sorprenent va ser que la variància de la longevitat és fortament dimòrfica sexualment (Fig. 1) (Taula 2: ²=20,47; df=1; p <0.{{16} }}01).="" en="" les="" dones="" la="" variància="" no="" va="" disminuir="" amb="" l'augment="" de="" la="" longevitat="" (taula="" 2:="" ²="0,95;" df="1;" p="0},329)," mentre="" que="" en="" els="" homes="" sí="" (²="" {{{="" 13}},47;="" df="1;" p=""><0,001). la="" asimetria="" va="" disminuir="" (²="33,74;" df="1;" p=""><0,001), per="" igual="" tant="" en="" dones="" com="" en="" homes="" (²="0,35;" df="1;" p="" {="" {26}}.556).="" la="" kurtosi="" va="" augmentar="" lleugerament="" (²="4,51;" df="1;" p="0,034)," però="" va="">

Figura 1. Relació entre longevitat i variància (a), asimetria (b) i curtosi (c). Femelles: cercles vermells; mascles: cercles blaus; cercles plens: tractats; i cercles sense omplir; sense tractar.

Taula 2. Estimacions de contrastos de models de longevitat davant variància, asimetria i curtosi, incloent el gènere i la interacció entre gènere i variables independents.

L'estimació, l'error estàndard i el valor t provenen de models lineals mixts amb el lloc de recerca com a variable d'efecte aleatori. El ² i el valor p provenen d'una prova de relació de versemblança (LRT) on el model amb la variable independent es compara amb el model sense aquesta variable.

significativament menor en homes que en dones (² {{0}},16; df=1; p <0,001).

Una representació gràfica de la variació de la longevitat dels ratolins de control enfront dels ratolins tractats amb eficaçanti edatEls compostos van demostrar que, a part de l'efecte dels compostos sobre la longevitat mitjana, semblaven principalment disminuir la mort primerenca en els homes (Fig. 2).

El conjunt de dades dels estudis de gens de longevitat/CR no va mostrar cap correlació global entre la longevitat mitjana per grup de prova i la variància de la longevitat, mesurada com a MAD per grup de prova (²=0,25; df=1; p=0.617). Quan es va tenir en compte el gènere i es van dividir els estudis segons l'efecte de la dieta, el genotip o la dieta més el genotip, es va trobar que quan els ratolins tenien genotips que ampliaven la longevitat i es van tractar amb

Figura 2. Gràfics de densitat de l'edat a la mort de ratolins control (a) i ratolins tractats amb eficaçanti edatproductes farmacèutics (b). Prova de Cox per a la diferència entre les femelles (línia vermella continua) i els mascles (línia blava discontínua) en la supervivència amb el lloc de recerca com a variable d'efecte aleatori: ratolins control: z=11.02, p < {{="" 7}},001;="" ratolins="" tractats:="" z="6,95," p=""><>

Taula 3. Estimacions de contrastos de models de longevitat amb variància que inclou el gènere i la interacció entre gènere i variables independents; CR, mutacions que prolonguen la vida, o ambdues coses.

L'estimació, l'error estàndard i el valor t provenen de models lineals mixts amb la tensió com a variable d'efecte aleatori. El ² i el valor p provenen d'una prova de relació de versemblança (LRT) on el model amb la variable independent es compara amb el model sense aquesta variable.

CR, la variància de les dones va augmentar prop de la significació estadística (²=3,25; df=1; p=0,071), mentre que en els homes no semblava així (Figura 3; Taula 3). ).

La representació gràfica de la variància en la longevitat dels ratolins control versus els ratolins mutants de llarga vida tractats amb CR va mostrar que, a part de l'efecte que prolonga la vida del tractament sobre la longevitat mitjana, la diferència de gènere en la longevitat es va deure principalment a la mort d'alguns mascles. relativament primerenca (fig. 4).

DISCUSSIÓ

Els resultats del present estudi indiquen que les intervencions que prolonguen la longevitat en ratolins de laboratori també poden alterar la distribució i la variació de l'edat a la mort. La presència, la magnitud i, aparentment, també la direcció d'aquests canvis depenen del sexe dels animals i de la naturalesa de les intervencions. En el gran conjunt de dades dels estudis ITP, l'augment de la longevitat es va associar amb una reducció de la variància en els homes (p.<0.001) but="" not="" in="" females.="" moreover,="" the="" distribution="" of="" the="" data="" suggested="" a="" possible="" trend="" for="" variance="" in="" female="" data="" changing="" in="" the="" opposite="" direction="" (fig="" 1).="" in="" long-lived="" mice="" with="" gh-related="" mutations,="" subjected="" to="" cr,="" the="" variance="" was="" not="" related="" to="" longevity="" in="" males="" but="" seemed="" to="" increase="" with="" longevity="" in="" females="" (p="">

El dimorfisme sexual en les respostes a les intervencions d'extensió de la longevitat no és inesperat i els nostres resultats mostren que la relació de la distribució de les dades individuals d'edat a la mort amb la vida mitjana de la població també depèn del sexe. Així, els resultats actuals afegeixen al creixent conjunt d'evidències que diversos aspectes de l'envelliment, inclosa la longevitat, així com les respostes a diversosanti edatintervencions, no es poden predir a partir de dades obtingudes en individus de diferent sexe [8].

La relació recíproca de la longevitat humana i la seva variabilitat que Van Raalte, et al. [3] trobats en diversos conjunts de dades eren de segments de la mateixa població separats en funció dels ingressos, el nivell d'estudis i/o el tipus d'ocupació. Es creu que la base biològica de l'impacte ben documentat dels factors socioeconòmics en l'envelliment humà inclou diferències en la dieta, els comportaments relacionats amb la salut i l'accés i la qualitat de l'atenció sanitària, tot i que la importància d'aquests últims factors en Finlàndia i altres països amb excel·lents sistemes de salut són presumiblement petits o absents.

Com que els animals de cadascuna de les quatre cohorts examinades eren genèticament heterogenis i tres de les quatre cohorts eren relativament petites, aquest estudi no permet cap conclusió ferma sobre les possibles diferències entre les soques. Es necessitarien estudis que incloguin grans poblacions genèticament diferents, diferents soques endogàmiques i, preferiblement, també els seus encreuaments per abordar aquest problema.

Figura 3. Efectes de CR, mutacions que prolonguen la vida o ambdues sobre la relació amb la longevitat i la variància en ratolins femelles i mascles. Femelles: cercles vermells; mascles: cercles blaus; cercles plens: tractats; i cercles sense omplir; sense tractar.

El que es pot concloure de la nostra anàlisi és que en estudis deanti edatintervencions en animals de laboratori, els canvis en la variabilitat de la vida útil no es poden predir a partir dels canvis en la longevitat. És interessant especular que això pot estar relacionat amb diferències en els mecanismes responsables de l'extensió de la vida útil de les diferents intervencions.

En els conjunts de dades que hem analitzat, hi havia exemples de diferències en la proporció de morts primerenques en dones i homes, així com en de llarga vida (mutant, restringit en calories o tractats amb fàrmacs) versus control (tipus salvatge, alimentat ad libitum, o no tractats) i els pendents de les corbes de supervivència també difereixen en alguns casos. La asimetria i la curtosi eren com s'esperava. Les diferències en la distribució de les vides individuals poden haver contribuït a les diferències observades en la variació. Per exemple, una disminució en l'ocurrència de morts primerenques probablement va contribuir a la longevitat dels homes tractats amb fàrmacs en els estudis ITP [9]. Aquest i altres exemples del paper de les morts primerenques en la determinació de la longevitat de tota la cohort s'assemblen a les troballes demogràfiques sobre els efectes dels factors socioeconòmics en les poblacions humanes [3].

L'anàlisi de la distribució dels valors individuals d'edat a la mort suggereix un impacte diferencial dels examinatsanti edatintervencions en diferents segments de la història de la vida. Això, al seu torn, probablement està relacionat amb diferents mecanismes de les seves accions. Una correlació significativa de la longevitat estesa amb una reducció de la variància de la mort individual en diverses poblacions humanes [3] i en ratolins mascles de la cohort ITP (Fig 1), pot haver estat deguda, en part, a l'"efecte sostre" a mesura que la longevitat s'acosta a la valor de la vida útil màxima de l'espècie. El més probable és que reflecteixi una proporció més gran de morts primerenques de

Figura 4. Gràfics de densitat de l'edat de mort de ratolins control (a) i ratolins tractats amb unanti edatdieta així com tenir genotips anti-envelliment (b). Prova de Cox per a la diferència entre les femelles (vermell sòlid) i els mascles (blau puntejat) en la supervivència amb la soca com a variable d'efecte aleatori: ratolins control: z=0.57, p=0.57; ratolins tractats: z=3,97, p <>

Taula 4. Increment percentual de la vida útil mitjana a causa dels agents farmacològics administrats en el Programa de proves d'intervencions.

Nota a peu de pàgina: per a alguns dels fàrmacs esmentats anteriorment, es van realitzar estudis addicionals utilitzant diferents dosis o iniciant el tractament a una edat diferent, cosa que va provocar una extensió percentual una mica diferent de la vida mitjana.

diverses etiologies en grups amb una vida mitjana més curta. Curiosament, les trajectòries de diversos processos fisiològics relacionats mecànicament amb l'envelliment són més variables en persones de curta vida que en persones excepcionalment llargues [10].

Independentment dels mecanismes implicats, les nostres dades suggereixen que l'anàlisi dels canvis en la variabilitat de la vida útil en resposta a diverses intervencions pot proporcionar informació addicional sobre la naturalesa dels efectes observats.

MATERIALS I MÈTODES

Hem utilitzat dades sobre la durada de la vida de ratolins individuals (edat a la mort mesurada en dies) de l'ITP [4] i d'estudis realitzats a la Southern Illinois University (SIU) [5-7]. A l'ITP, ratolins femelles i mascles genèticament heterogenis (UM-HET3) derivats d'encreuaments de quatre soques endogànies van ser tractats amb diversos compostos començant a l'edat adulta i continuant fins que van morir o van ser eutanasiats quan es va considerar que estaven moribunds. Aquests estudis es van realitzar paral·lelament a tres institucions col·laboradores. Tant l'extensió significativa de la longevitat com l'absència d'efectes es van informar a la literatura revisada per parells [9, 11- 15]. Una llista dels compostos, les seves accions i el percentatge d'augment de la longevitat mitjana dels animals tractats s'enumeren a la taula 4 juntament amb referències a publicacions que informen dades de longevitat.

Els efectes farmacològicsanti edatLes intervencions en els estudis ITP es van analitzar mitjançant les dades de ratolins tractats amb una extensió de vida documentada i controls coincidents. Aquests grups inclouen animals tractats amb acarbosa [9], aspirina [11], 17- -estradiol [9], glicina dietètica [15], àcid nordihidroguaiarètic [9, 11], ProtandimTM (barreja d'extractes vegetals) [14] , o rapamicina [16]. Es va examinar la variància de la longevitat en relació amb el tractament i el sexe, tenint en compte les diferències en els laboratoris de proves [4].

Es va crear un segon conjunt de dades amb dades de longevitat individuals de ratolins de tres experiments separats sobre la interacció de la restricció calòrica (CR) amb una de les tres mutacions que prolonguen la vida [5-7]. Aquests experiments van utilitzar ratolins amb la supressió de la senyalització de l'hormona del creixement (GH) mitjançant una mutació que interferia amb la diferenciació de tres tipus de cèl·lules pituïtàries anteriors que condueixen a hipopituitarisme, inclosa la deficiència de GH [17, 18], la supressió del gen de l'hormona alliberadora de GH (GHRH) que condueix a l'aïllament. Deficiència de GH [19], o supressió del gen del receptor de GH (GHR) que condueix a la resistència a la GH [20]. Aproximadament la meitat dels animals de cada genotip/grup de sexe van ser alimentats ad libitum (AL), mentre que la resta van ser sotmesos a restricció calòrica (CR) a partir de la primera edat adulta alimentant-los amb un 60 -70 per cent de la quantitat d'aliment consumit durant la setmana anterior per edat, sexe i ratolins AL coincidents amb el genotip. Les mutacions emprades es van mantenir en un fons genètic heterogeni que era diferent per a cada mutació i diferent de la composició genètica dels ratolins ITP. Cadascuna de les tres mutacions utilitzades en aquests estudis augmenta la longevitat tant de les dones com dels homes, mentre que els efectes de la CR sobre la longevitat depenien de la mutació i del sexe [5-7]. El percentatge d'augment de la longevitat mitjana de cada grup de genotip/sexe/dieta es mostra a la taula 5.

Es va examinar la variància de la longevitat en relació amb diferents grups (genotip, dieta i combinacions de sexe). Intervencions que van ser ineficaces (com ara CR en GHR

Taula 5. Efectes interactius de la restricció calòrica i la supressió genètica de la senyalització de l'hormona del creixement sobre la longevitat mitjana de cada grup de genotip/sexe/dieta.

Hi ha 24 grups: tres soques (Ames, GHR, GHRH); dos sexes; dues dietes (CR i AL); i dos genotips (Normal i nan o knock-out). Normal (N) indica germans normals de ratolins mutants.

-/- ratolins) es van incloure per tenir en compte la possibilitat que CR pogués alterar la variància sense alterar la mediana.

Hem realitzat totes les anàlisis estadístiques mitjançant el programari R 3.4.4 [21]. Per estudiar la relació entre la longevitat i la variància en la longevitat, vam calcular l'edat mitjana a la mort de les dones i els homes de tots els grups de prova disponibles. Vam triar la mitjana en lloc de la mitjana perquè no podíem suposar que la variància en la longevitat es distribuís normalment. Per a la variància de la longevitat, vam calcular el MAD, és a dir, la desviació absoluta mitjana, un ajustament mètric robust per a distribucions no normals [22]. Mitjana, MAD, asimetria i curtosi es van calcular amb la funció descrita () del paquet psych [23]. Per provar les relacions entre longevitat i variància, asimetria i curtosi, es va aplicar la funció lmer() del paquet lme4 [24] per a models lineals d'efectes mixts, combinada amb la funció drop1() per a la prova de relació de probabilitat (LRT). Per provar la diferència de supervivència entre dones i homes, es va utilitzar la prova de Cox per a efectes mixts, és a dir, la funció foxme() del paquet foxme [25]. Com a variable d'efecte aleatori, el lloc de recerca es va incloure en totes les anàlisis de les dades ITP i la soca en totes les anàlisis de les dades SIU (mutacions/CR). Els gràfics es van construir utilitzant diagrames de dispersió () i diagrames de densitat (), tots dos del paquet car [26]. Hem preferit els diagrames de densitat sobre els diagrames de supervivència de Kaplan-Meier, perquè mostren més clarament on es van produir les diferències entre femelles i mascles.

AGRAÏMENTS

Estem agraïts al Dr. Richard Miller pels comentaris i suggeriments més útils i al Dr. Scott Pletcher pels seus comentaris sobre la interpretació de les nostres troballes. Aquest treball va comptar amb el suport de la NIA mitjançant el programa ITP i les subvencions AG031736, AG019899 i AG038850, i per l'Associació Americana de Diabetis, subvenció 1- 19-IBS-

126.

CONFLICTES D'INTERÈS

Els autors no declaren interessos financers competitius.